《阿爾茨海默病的神經(jīng)生物學(xué)》

一、阿爾茨海默病(AD)一般介紹；二、AD主要癥狀及臨床分期；三、AD的流行病學(xué)調(diào)查；四、AD的病理學(xué)特征；五、AD與淀粉樣b蛋白；六、AD病因研究進(jìn)展；七、AD的治療；八、AD的診斷和預(yù)防主要內(nèi)容目前一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)一、阿爾茨海默病一般介紹目前二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)阿爾茨海默病(Alzheimer’sDisease，AD)即老年性癡呆（SenileDementia)是：什么是阿爾茨海默??？發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦）的慢性、原發(fā)性、不可逆性、退行性疾??；

以認(rèn)知功能障礙、精神行為異常和生活能力下降為主要特征。目前三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)AD的發(fā)現(xiàn)1906年，德國(guó)神經(jīng)科學(xué)家AloisAlzheimer(1864-1915)首次報(bào)道了一個(gè)病例：女性，51歲，健忘→智力下降→嚴(yán)重癡呆；抑郁、妄想、幻覺(jué)；生活不能自理；歷時(shí)4年半而死亡。Dr.Alois_Alzheimer*2006年為100周年；“世界早老性癡呆日”--9月21日病理解剖發(fā)現(xiàn)：腦組織普遍萎縮；“異常的結(jié)構(gòu)形成”－淀粉樣斑塊“密集的束”－神經(jīng)原纖維纏結(jié)“特殊的物質(zhì)”－淀粉樣b蛋白1910年，Craepilin命名該疾病為：Alzheimer’sDisease目前四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)“IhaverecentlybeentoldthatIamoneofthemillionsofAmericanswhowillbeafflictedwithAlzheimer’sdisease…”“Inowbeginthejourneythatwillleadmeintothesunsetofmylife.”

-RonaldReagan[1911-2004],inhisletterto“MyFellowAmericans,”November5,1994RonaldReagan目前五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)引起癡呆（dementia）的疾病1.阿爾茨海默?。ˋD，老年性癡呆、早老性癡呆）；2.皮克?。╬ick’sdisease）（人格改變?cè)?，額葉、顳葉萎縮，少有定向障礙）；3.震顫麻痹（帕金森病，PD)；4.遺傳性舞蹈病（亨廷頓病，HD）；5.Lewy小體癡呆（LBD,PD運(yùn)動(dòng)特征，黑質(zhì)LB，反復(fù)意外跌倒）；6.血管性癡呆（MID或VD）；7.中毒(酒精、重金屬）、感染（神經(jīng)梅毒）、外傷等癡呆：是獲得性、持續(xù)性的智能損害綜合癥，具有至少三項(xiàng)精神活動(dòng)受損：語(yǔ)言、記憶、視空間能力、情感、人格和其他認(rèn)知功能（如計(jì)算力、抽象判斷力）；

國(guó)外資料:AD,50-75%；VD,10-20%目前六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)各類(lèi)癡呆患病率的構(gòu)成比(美國(guó)某調(diào)查資料)

目前七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)各類(lèi)癡呆患病率的構(gòu)成比(英國(guó)某調(diào)查資料)

目前八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)老年人癡呆共109例：各類(lèi)癡呆患病率的構(gòu)成比(國(guó)內(nèi)某調(diào)查資料)

目前九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)AD和VD的鑒別-HIS

鑒定須在癡呆診斷確認(rèn)后進(jìn)行；1975年，Hanchinski制定Hanchinski缺血指數(shù)量表（HanchinskiIschemicScore，HIS）；HIS僅用于老年性癡呆和血管性癡呆的鑒別診斷；滿分為18分；

得分≥7分：血管性癡呆

得分＜4分：老年性癡呆

得分4-7：混合型結(jié)果分析：目前十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)HIS內(nèi)容項(xiàng)目是否01、急性起病02、階梯式惡化03、波動(dòng)性病程04、夜間意識(shí)模糊05、人格相對(duì)保持完整06、情緒低落07、軀體訴述08、情感失禁09、有高血壓或高血壓史10、中風(fēng)史11、動(dòng)脈硬化12、局灶神經(jīng)系癥狀（腦影像3個(gè)以上病灶）13、局灶性神經(jīng)系體征21211111121220000000000000目前十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)二、AD主要癥狀及臨床分期目前十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)（一）AD的三個(gè)主要癥狀群(ABC)日常生活（ADL）行為（Behavior）認(rèn)知（Cognition）目前十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)1、日常生活能力（ActivityofDailyLiving,ADL）下降基本生活能力

穿衣，進(jìn)食，上廁所，梳洗，行走，洗澡應(yīng)用工具能力

打電話，購(gòu)物，備餐，做家務(wù)，洗衣，吃藥，乘車(chē)，自理經(jīng)濟(jì)*日常生活能力量表（美國(guó)Lawton和Brody制定于1969年）(1)軀體生活自理量表(2)工具性日常生活活動(dòng)量表目前十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)日常生活能力量表

（ActivityofDailyLivingScale）總分量低于16分，為完全正常。大于16分，不同程度功能下降。單項(xiàng)1分為正常，2～4分為功能下降。2項(xiàng)或2項(xiàng)以上≥3，或總分≥22，為功能有明顯障礙。

軀體生活（6項(xiàng)）：穿衣1234吃飯1234上廁所1234梳洗1234行走1234洗澡1234工具生活（8項(xiàng)）：打電話1234購(gòu)物1234做飯菜1234做家務(wù)1234洗衣1234吃藥1234乘車(chē)1234自理經(jīng)濟(jì)1234標(biāo)準(zhǔn)：1分自己完全可做；2分有些困難；3分需要幫助；4分根本無(wú)法做目前十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)2、精神及行為(Behavior)異常個(gè)性改變：開(kāi)朗→浮夸；謹(jǐn)慎→退縮；節(jié)儉→吝嗇情感淡漠、興趣減少、主動(dòng)性差幻覺(jué)、妄想、多疑行為異常激越/攻擊、游蕩/尾隨、日夜倒錯(cuò)、不主動(dòng)進(jìn)食、隨地大小便

目前十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)3、認(rèn)知(Cognition)障礙記憶障礙（近期記憶、遠(yuǎn)期記憶）語(yǔ)言障礙非語(yǔ)言性認(rèn)識(shí)功能障礙定向；時(shí)間、地點(diǎn)、人物識(shí)別；視空間能力注意力、計(jì)算能力、判斷和解決問(wèn)題能力下降目前十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)學(xué)習(xí)和記憶腦的高級(jí)功能語(yǔ)言功能非語(yǔ)言性認(rèn)識(shí)功能*條件反射目前十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)感覺(jué)性記憶

即時(shí)感覺(jué)性信息在腦的感覺(jué)代表區(qū)貯存的階段。信息在此階段保留的時(shí)間很短，一般不超過(guò)1秒。記憶分類(lèi)（按形成過(guò)程）第一級(jí)記憶

即時(shí)應(yīng)用性信息可進(jìn)入此過(guò)程，信息在此階段的保留時(shí)間仍很短，約幾秒鐘。第二級(jí)記憶

反復(fù)應(yīng)用的信息可進(jìn)入此過(guò)程，信息在此可以保存數(shù)分至數(shù)年。屬于長(zhǎng)時(shí)性記憶。第三級(jí)記憶

終年累月運(yùn)用的信息可轉(zhuǎn)入此階段，是終身難忘的記憶。目前十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)儲(chǔ)存新的信息或回憶原有信息產(chǎn)生困難。順行性遺忘癥：不能保留新近獲得的信息。多見(jiàn)于慢性酒精中毒、AD。

機(jī)制；信息不能從短時(shí)性記憶轉(zhuǎn)入長(zhǎng)時(shí)性記憶逆行性遺忘癥：不能回憶發(fā)病前一段時(shí)間的經(jīng)歷。多見(jiàn)于腦震蕩、電擊和麻醉等

機(jī)制：第二級(jí)記憶中的信息不能讀出或第二級(jí)記憶本身發(fā)生紊亂

。記憶障礙目前二十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)語(yǔ)言性認(rèn)知功能左側(cè)大腦半球-優(yōu)勢(shì)半球有一定的遺傳因素；主要是后天生活實(shí)踐，人類(lèi)慣用右手目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)不會(huì)說(shuō)話，但與發(fā)音有關(guān)的肌肉并不麻痹

不會(huì)書(shū)寫(xiě)，但手部肌肉其他運(yùn)動(dòng)正常正常聽(tīng)不懂別人談話，但聽(tīng)覺(jué)功能正常看不懂文字含義，但視覺(jué)功能正常

運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)癥失寫(xiě)癥感覺(jué)性失語(yǔ)癥失讀癥中央前回底部前方Broca三角區(qū)(S)額中回后部接近手代表區(qū)顳上回后部(H)角回(S)功能障礙名稱(chēng)受損部位出現(xiàn)癥狀目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)包括：空間辨認(rèn)﹑觸覺(jué)識(shí)別﹑聽(tīng)覺(jué)認(rèn)識(shí)（音樂(lè)欣賞）、視覺(jué)認(rèn)識(shí)（物品、相貌、顏色、圖形）等損傷障礙-失認(rèn)癥：

不能識(shí)別物品（視或觸）、熟悉的聲音、別人甚至自己的面貌、地點(diǎn)；穿衣失用癥；不分左右、不能繪制圖表

右側(cè)大腦半球-非語(yǔ)詞性認(rèn)知功能大腦皮層非語(yǔ)言性認(rèn)知功能目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)認(rèn)知障礙評(píng)定量表簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（Folstein,1975年）

(MiniMentalStateExamination,MMSE)長(zhǎng)谷川癡呆量表（1974年）

(Hasegawa’sDementiaScale,HDS)韋氏記憶量表

(WechslerMemoryScale,WMS)目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)其它認(rèn)知功能檢測(cè)量表CLOCKDRAWING（畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)）

ANIMALNAMING(1minute)MATTISDEMENTIARATINGSCALE（Mattis癡呆評(píng)定量表（DRS）ALZHEIMER’SDISEASE ASSESSEMENTSCALE(ADAS)（Alzheimer病評(píng)估量表，ADAS）BRIEFALZHEIMERSCREEN(BAS)目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)MMSE，即Mini-MentalStateExamination，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查

Folstein1975年編制，是國(guó)內(nèi)外最普及、最常用的老年癡呆篩查量表敏感性強(qiáng)、易操作、耗時(shí)少，主要用于篩查癡呆診斷的敏感性大多在80%～90%認(rèn)知障礙的評(píng)定-MMSE目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)MMSE項(xiàng)目及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目：01：時(shí)間定向5分02：地點(diǎn)定向5分03：瞬時(shí)記憶3分04：計(jì)算能力6分05：短時(shí)記憶3分06：物品命名3分07：語(yǔ)言復(fù)述1分08：閱讀理解1分09：語(yǔ)言理解1分10：言語(yǔ)表達(dá)1分11：圖形描畫(huà)1分總分：30分正常值：文盲（未受教育）>17分；小學(xué)（教育年限≤6年）

>20分；中學(xué)（教育年限＞6年）

>24分癡呆：輕度癡呆：13-23分中度癡呆：5-12分重度癡呆：<5分評(píng)價(jià)：目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)MMSE中文版

今年的年份？

現(xiàn)在是什么季節(jié)？

現(xiàn)在是幾月份？

今天是幾號(hào)？

今天是星期幾？2.現(xiàn)在我們?cè)谀膫€(gè)城市？

哪個(gè)區(qū)（縣）？什么街（鄉(xiāng)）？什么醫(yī)院？

這里是第幾層樓？正確錯(cuò)誤10101010101010101010目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)MMSE中文版3.我告訴您三樣?xùn)|西，我講完之后請(qǐng)您重復(fù)說(shuō)一遍這三樣?xùn)|西是什么？并記住它們。皮球國(guó)旗樹(shù)木4.100－7＝?

連續(xù)數(shù)次

100－7＝?

93－7＝?86－7＝?79－7＝?72－7＝?65－7＝?000000000目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)MMSE中文版5.現(xiàn)在請(qǐng)您告訴我，剛才我要你記住的三樣?xùn)|西是什么？皮球國(guó)旗樹(shù)木6.（檢查者拿出手表）請(qǐng)問(wèn)這是什么？（檢查者拿出鉛筆）請(qǐng)問(wèn)這是什么？7.請(qǐng)您跟我說(shuō)“四十四只石獅子”8.（檢查者給受試者一張卡片，上面寫(xiě)有“閉上您的眼睛”）請(qǐng)照著所寫(xiě)的去做0000000目前三十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)MMSE中文版9.我給您一張紙，請(qǐng)您按我說(shuō)的去做?，F(xiàn)在開(kāi)始,用右手拿著這張紙用雙手把紙對(duì)折起來(lái)放在你的左腿上10.請(qǐng)您給我寫(xiě)（說(shuō)）一個(gè)完整的句子（句子必須有主語(yǔ)、動(dòng)詞）11.（出示圖案）請(qǐng)您照著這個(gè)樣子把它畫(huà)下來(lái)00000目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)AAMI(年齡相關(guān)的記憶損害)

/MCI(輕度認(rèn)知功能損害);ALZHEIMER’SDISEASEAshfordetal.,1995癡呆：輕度癡呆：13-23分中度癡呆：5-12分重度癡呆：<5分正常衰老:MMSE減少約0.25分/年病理衰老:約4分/年

DEMENTIA目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)ANIMALNAMING（1min)目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)JWAshford,MDPhD,2001ANIMALNAMING（30sec)目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)BriefAlzheimerScreen(BAS)Repeatthesethreewords:“apple,table,penny”.Soyouwillrememberthesewords,repeatthemagain.Whatistoday’sdate?D=1ifwithin2days. Spelltheword“WORLD”backwardsS=1pointforeachwordincorrectorder“Nameasmanyanimalsasyoucanin30seconds,GO!”A=numberofanimals“Whatwerethe3wordsIaskedyoutorepeat?”(noprompts)R=1pointforeachwordrecalled BAS=3xR+2/3xA+5xD+2xS

目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)JWAshford,MDPhD,2001Mendiondoetal.,2004目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)（二）AD的臨床分期早、中、晚三期

緩慢進(jìn)展，逐漸加重目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)8yearsaverage.Range–2-20years目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)1.早期(健忘期）近期記憶障礙，個(gè)人經(jīng)歷的記憶缺陷注意力不集中．興趣及積極性減退學(xué)習(xí)知識(shí)、掌握新技能的能力下降個(gè)性改變（多為原性格加強(qiáng)：開(kāi)朗→浮夸；謹(jǐn)慎→退縮；節(jié)儉→吝嗇）、情感淡漠（漠不關(guān)心，抑郁）可有多疑、固執(zhí)與斤斤計(jì)較

不能完成復(fù)雜工作*癥狀很輕微，進(jìn)展很緩慢，常被忽略和認(rèn)為是老年人的自然過(guò)程。目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)2.中期（混亂期）近事遺忘（順行）嚴(yán)重，遠(yuǎn)事（逆行）遺忘也常受影響；認(rèn)知功能明顯障礙，智能減退：語(yǔ)言（聽(tīng)說(shuō)讀寫(xiě)）和非語(yǔ)言（空間辨認(rèn)）認(rèn)識(shí)功能↓；定向力、計(jì)算力、理解判斷力障礙人格變化相當(dāng)顯著、情緒不穩(wěn)定、注意力渙散、行為異常，可有幻覺(jué)、妄想等生活自理能力降低．需要?jiǎng)e人的幫助目前四十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)3.晚期（癡呆期）記憶功能?chē)?yán)重下降：忘記配偶的名字、忘記最近的經(jīng)歷及大部分過(guò)去的經(jīng)歷不能語(yǔ)言交流（聽(tīng)說(shuō)讀寫(xiě)），不能識(shí)別自我（鏡中或照片）、家庭成員及周?chē)h(huán)境，不知道年份和季節(jié)計(jì)算力障礙：做10以內(nèi)的加減法有困難日常生活需要照顧，外出需要幫助日夜節(jié)律紊亂廣泛皮層性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征（內(nèi)臟和軀體運(yùn)動(dòng)）常常死于并發(fā)癥，如感染、營(yíng)養(yǎng)不良、內(nèi)臟疾病或衰竭

目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)三、AD的流行病學(xué)調(diào)查

AD的發(fā)病率

AD的危險(xiǎn)因素目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)人類(lèi)預(yù)期壽命迅速提高

全世界：29歲→

66歲（1950-2002年）

美國(guó)：平均77.6歲，男74.8，女80.1（2005）

中國(guó)大陸：35歲→71.4歲（1949-2000年）

日本：平均82歲，男78,女85（

2003）

目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)2005年世衛(wèi)193個(gè)成員國(guó)平均壽命圣馬力諾男性最長(zhǎng)命，平均可活到80歲；澳洲、冰島、日本、瑞典及瑞士男性的平均壽命亦達(dá)79歲；加拿大、摩納哥及新加坡等地男性壽命為78歲；英、法、德男性亦有77歲；美國(guó)及古巴等男士壽命則為75歲；中國(guó)男性平均壽命為71歲。日本最長(zhǎng)命，平均壽命為86歲；摩納哥婦女緊隨其后，她們平均活至85歲；西班牙、澳洲、法國(guó)、意大利及瑞士等地的女性平均活至84歲；英國(guó)及美國(guó)婦女一般壽命分別為81歲及80歲；中國(guó)女性則為74歲。

非洲塞拉利昂的男士及非洲斯威士蘭的女性，均37歲男性女性目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)社會(huì)老齡化程度加重國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)：1）60歲以上＞10%；2）65歲以上＞7%

發(fā)達(dá)國(guó)家：＞20%（2002年,意大利25%，德國(guó)、希臘、日本24%，瑞典23%）

中國(guó)大陸：10.7％(2000年，北京市14％，上海盧灣區(qū)20.67%

)預(yù)測(cè)：2015年→15％，2030年→24％，2050年→30％

*十.一國(guó)際老年人節(jié)

目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)老人數(shù)量從總?cè)丝诘?％增加到14％，法國(guó)花了114年；瑞典花了82年；英國(guó)和德國(guó)花了約50年。而日本則從1970年到1994年僅花了24年的時(shí)間。日本人口在世界上老齡化速度最快目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)人口老齡化的影響-潛在支持比下降“潛在支持比”：每1個(gè)65歲人口相應(yīng)的15-64歲人口數(shù)，表明勞動(dòng)年齡人口潛在的撫養(yǎng)負(fù)擔(dān)；潛在支持比對(duì)社會(huì)保障制度具有重要意義；世界人口的潛在支持比：從12（1950年）下降到9（2002年）。2050年將下降到4；發(fā)達(dá)地區(qū)很低（5），2050年將下降到2。目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)AD的發(fā)病率

國(guó)內(nèi)：老年癡呆癥患者總數(shù)達(dá)500萬(wàn)人之多，每年平均還有30萬(wàn)老年人加入這個(gè)行列。65歲以上的人群中癡呆檢出率5％，其中，AD占癡呆的50％－60％；

全球：有癡呆癥患者2430萬(wàn)人，每7秒鐘便新增一個(gè)癡呆癥病例，每隔20年癡呆癥患者人數(shù)就翻一番。國(guó)外：AD占老年人10%！Ashealthimprovesandpeoplelivelonger,theprevalenceofADwillcontinuetoincrease!!!ADisthefourthleadingcauseofdeathintheagedpopulation!!!目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)1、年齡(Age)

隨年齡增加而增加:65歲以上老年人中，每5歲患病率增加1倍?。。═heprevalencedoublesforevery5yearagegroupbeyond65!!）AD發(fā)病危險(xiǎn)因素

(RiskFactorsforAD)目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)PrevalenceofAD95+53%9032%8519%809%AGEAGE %65 170 275 580 985 1890 3295+ 53Source:GAO,January1998目前五十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)2、性別(Gender)女性＞男性（）*與VD不同*老年人口中女性多

目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)3、家族史(Familyhistory)近10%的AD患者有遺傳史

有家族史的發(fā)病率=4×無(wú)家族史發(fā)病率

4、教育(Education)文盲＞小學(xué)＞中學(xué)

5、收入(Income)低收入者遠(yuǎn)大于高收入者

目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)6、抽煙史

(Smokinghistory)

負(fù)相關(guān)：尼古丁改善rat記憶、認(rèn)知，AD患者注意力；正相關(guān)：AD危險(xiǎn)隨吸煙程度而增加、和從不吸煙者比增加Neurology.1993;43(2):293-300.EurJNeurol.2004Apr;11(4):277-82

7、婚姻狀況

(Marriage)

喪偶者＞已婚且配偶健在者

8、腦外傷

(Headtrauma)

特別在男性，如拳擊家癡呆

目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)9、載脂蛋白E4等位基因(ApoE4)陰性者9%(危險(xiǎn)因子）

攜帶1個(gè)E4者18%；攜帶2個(gè)E4者67%！

目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)10、先天愚型

(Downsyndrome

)

*常發(fā)展為AD（30-40歲時(shí)）

11、血漿同型半胱氨酸(Homocysteine)升高12、血漿葉酸、VitB12水平降低13、環(huán)境毒物如鋁、汞目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)四、AD的病理學(xué)特征老年斑

(SenilePlaques,SPs)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NeurofibrillaryTangles,NFTs)神經(jīng)元喪失

(LossofNeurons)目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)數(shù)量：正常老年人可有，AD時(shí)密度高。部位：皮層（顳葉和額葉）及海馬神經(jīng)細(xì)胞之間、腦血管壁、腦室內(nèi)或鄰近類(lèi)型：1）彌散性；（早期損害；量大，廣泛；電鏡下免疫組化可發(fā)現(xiàn)）

2）神經(jīng)炎性（10-120mm)（一）老年斑（SenilePlaque，SP）Neuriticplaquesconsistofacentralcoreofamyloidproteinsurroundedbyastrocytes,microglia,anddystrophicneurites成分：1）淀粉樣b-蛋白（amyloidb-protein，AbP）

2）載脂蛋白E（ApoE）目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)TissuesectionfromentorhinalcortexofanADpatient,immunostainedwithanADantibody(monoclonalantibodylOD5).Notethatinadditiontolargeclassicamyloidplaques(e.g.,largearrows),therearealsoverysmallAbdeposits(e.g.,smallarrows)thatareprevalentthroughoutthissectionofgraymatter.目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Ab

isdepositedincerebrovasculatureinADbrain.A:lowmagnificationviewshowingnumerousAbdepositsinbrainparenchymaandinadjacentbloodvessels(e.g.,arrow).B:highmagnificationmicrographofasmallarteryshowingintenseAbdepositionthroughoutvessel(arrow).Alsonoteredbloodcells(*)invessel.Casmallcerebralvessel(arrow)withintenseAbdeposition.目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Silverstainedsectionofbrainshowinganeuriticplaque(arrow)andaneuronwithcytoplasmicneurofibrillarytangles(arrowhead)

Amyloidplaques(largerbodies)andneurofibrillarytangles(smallerdots)inthebrainofanAlzheimer’spatient.目前六十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)實(shí)質(zhì)：變性的細(xì)胞骨架蛋白聚集體，與癡呆程度相關(guān)。部位及形態(tài)：神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，神經(jīng)原纖維(神經(jīng)絲和微管）增粗、扭曲，呈焰狀，形成纏結(jié)，占據(jù)核周漿；

（二）神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NeurofibrillaryTangle，NFT）Neurofibrillarytanglescontainpairedhelicalfilamentsofabnormallyphosphorylatedtauproteinthatoccupythecellbodyandextendintothedendrites

目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)non-NFT(A)andNFT-bearing(B)CA1neurons目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Neurofibrillarytangle(H&Estain)Green:Antibodystainingofbeta-Amyloidpeptide

Red:Antibodystainingofphosphorylatedtau

Blue:Antibodystainingofneurofilamentproteinindendritesfromprojectionneurons目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Electronmicrographsofpairedhelicalfilaments.Thefilamentsconsistmainlyoftau-proteinandcanbereassembledfromrecombinanttauproteininvitro.(a)PHFfromAlzheimerbraintissue,(b)PHFassembledfromhtau23,thesmallestisoformofhumantauproteins電鏡下的NFTs-雙螺旋細(xì)絲（pairdhelicalfilaments,PHFs)目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)PHF的蛋白成分：過(guò)度磷酸化的t蛋白（主要亞單位）；可含5～9個(gè)磷酸基（正常2～3個(gè)）微管蛋白B；中間細(xì)絲蛋白等t蛋白的功能？過(guò)度磷酸化的結(jié)果？目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)t蛋白功能（微管相關(guān)蛋白）：與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白組裝成微管；與微管結(jié)合，維持微管穩(wěn)定性t蛋白的功能和過(guò)度磷酸化的結(jié)果t蛋白過(guò)度磷酸化：與微管蛋白的結(jié)合力大大下降，自身聚集成PHF／NFT結(jié)構(gòu)

目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)AD時(shí)軸突運(yùn)輸-微管-t蛋白之間的聯(lián)系目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Tau假說(shuō)

（TauHypothesis）

NFTs

磷酸酯酶PP-2A、/PP-2B活性↓蛋白激酶活性↑t蛋白過(guò)度磷酸化[Ca2+]i↑Ab↑目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)DiseaseprogressioninmousemodelsofADEnlargeddistalaxonsandnerveterminalsAccumulationofAb

depositsMaturesenileplaqueswithneurites,reactiveastrocytesandmicrogliainregionsofamyloidaggregates目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)（三）神經(jīng)元喪失（lossofneuron)表現(xiàn)類(lèi)型：SPs附近神經(jīng)元胞體數(shù)量減少（密度↓75%）、突起退化有NFTs特定腦區(qū)：海馬、內(nèi)嗅皮層、杏仁核、基底神經(jīng)核等。特定神經(jīng)元類(lèi)型：基底核膽堿能神經(jīng)元、海馬錐體細(xì)胞目前七十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)DegeneratingneuronNormalneuron目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)

HealthyNeuronADNeuron

[]目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)腦回變窄腦溝變寬、加深腦室擴(kuò)大皮層、海馬（-47%）明顯萎縮（四）腦萎縮（shrinkofthebrain)目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)NormalAD目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)HealthyBrainADBrain[]目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)老年斑的主要成分淀粉樣b-蛋白（amyloidb-protein，AbP）AD和淀粉樣b蛋白關(guān)系？目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)五、AD和淀粉樣b蛋白（一）AbP的產(chǎn)生和氨基酸序列確定（二）AbP的神經(jīng)毒性作用（三）AbP神經(jīng)毒性作用機(jī)制目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)用cDNA技術(shù)進(jìn)行氨基酸序列測(cè)定1、蛋白純化；2、N末端部分氨基酸序列測(cè)定（如Edman法）；3、寡核苷酸探針設(shè)計(jì)（依遺傳密碼）；4、cDNA文庫(kù)建立（mRNA→（反轉(zhuǎn)錄酶）cDNA)；5、雜交（兩條同源單鏈核酸發(fā)生堿基配對(duì)，A-T，G-C）；6、陽(yáng)性cDNA分離、擴(kuò)增和測(cè)序；7、氨基酸序列推測(cè)(在線序列翻譯）DNAmRNA蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄翻譯（一）AbP的產(chǎn)生和氨基酸序列確定目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)目前八十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)APP細(xì)胞來(lái)源：中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞APP基因定位：21號(hào)染色體長(zhǎng)臂中段（21q21.2）APP基因表達(dá)：一組695～770個(gè)氨基酸的蛋白前體，APP基因通過(guò)不同剪輯可轉(zhuǎn)錄6種不同的mRNA，并產(chǎn)生相應(yīng)的產(chǎn)物。能產(chǎn)生Aβ產(chǎn)物的mRNA只有3種亞型（APP695，APP751，APP770）。APP的細(xì)胞來(lái)源、基因定位和基因表達(dá)目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Aβ產(chǎn)生：由β和γ分泌酶對(duì)APP進(jìn)行酶解產(chǎn)生Aβ組成及特性：由40～42個(gè)氨基酸殘基組成（96％是1-42

），分子量約為4kd均為跨膜糖蛋白，并且在三維結(jié)構(gòu)中呈β折疊，故稱(chēng)“β淀粉樣蛋白”

Aβ位于APP的疏水部分，具有很強(qiáng)的聚集性，易形成極難溶解的沉淀Aβ的產(chǎn)生和組成目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)在b和γ分泌酶作用下APP裂解產(chǎn)生了AbP目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)[]PathwaytoharmPathwaytohealthyageing目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)（二）AbP的神經(jīng)毒性作用AbP和培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞共同孵育

神經(jīng)細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)基因鼠過(guò)表達(dá)AbP老年斑形成記憶喪失腦室或腦內(nèi)注射AbP目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Themorphologicalchangesin2DIVneuronsexposedtoAb31–35for4hwereobservedbyTEMandSEM.(A)Untreatedneuronshowingspheroidnucleuswithunstainedanddispersedchromatin(arrowhead)andabundantcytoplasmwithintactorganelles.(B)NuclearchangesafterexposuretoAb31–35;thepatchesofcondensedchromatinlieagainstthenuclearmembrane(arrowhead)andorganellesareintact.(C)Thenuclearmembraneofcondensednucleusbecomesstuckinthenucleus,whichmakesthenucleusdumbbell-like(arrowhead);thecellbodybecomessmallerwithacondensedandirregularshape.(D)Nucleusbecomesfragmented(arrowhead)andtheplasmamembraneshowsblebbing(arrowhead).(E)Neuronshowinglightshrinkageofthecellbodywithroughmembranesurface(arrowhead).(F)Neuronshowingheavyshrinkage.Scalebars.1mM.目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)EffectsofAb31±35,orAb25±35onthetetanus-inducedLTPofPSinthehippocampalCA1region.(A)ExampleoftracesofPS15minbefore(leftside)and30minaftertetanus(rightside)fromthreegroups.(B)TimecoursesofLTPinductionandthesuppressiononthemby0.1mMAb31±35and0.1mMAb25±35.Eachpointisthemean±SEMofPSamplitudeexpressedasapercentageofbaselinevalue15minbeforetetanus.Arrowindicatestetanusapplicationandthesolidbarthedurationofdrugperfusion.目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)（三）AbP神經(jīng)毒性作用機(jī)制1、細(xì)胞內(nèi)鈣超載

*部分鈣通道阻斷劑有保護(hù)作用Absensitizesneuronstoglutamate-inducedof[Ca”‘],.Culturedhippocampalwerepretreatedforseveraleithervehicle(control)thenloadedwithcalciumflu03.Confocallasermicroscopeimagesofflu03acquired5minafterexposureglutamate.Notethatintensityismuchgreaterinwithw,indicatingaresponsetoglutamate.目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Ca2+內(nèi)流途徑電壓門(mén)控鈣通道NMDA受體細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放Ca2+外排途徑鈣泵鈉鈣交換體[Ca2+]i超載損害細(xì)胞的機(jī)制激活A(yù)TP酶，能量消耗↑激活磷脂酶，膜功能↓激活蛋白酶，細(xì)胞損害增強(qiáng)DG引起的PKC↑和CaM結(jié)合后引起Ca-CM-PKC↑干擾線粒體，ATP產(chǎn)生↓激活有關(guān)細(xì)胞死亡相關(guān)基因表達(dá)目前九十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)2、氧化應(yīng)激

*抗氧化劑有效

脂質(zhì)過(guò)氧化，通透性增高影響Na+泵，RP↓，細(xì)胞興奮性↑，滲透壓增高影響鈣泵，細(xì)胞內(nèi)鈣超載影響GS轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能量供應(yīng)障礙目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)3、形成新的跨膜離子通道人工脂質(zhì)膜；下丘腦、海馬細(xì)胞膜陽(yáng)離子通道，鈣通透性大AbP31-35formschannelsacrossmembranepatchexcisedfromthehippocampalneurons目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)4、改變?cè)心ねǖ阑蚴荏w功能特性目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)AbP31-35suppressedBKchannelactivities目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)六、AD病因研究進(jìn)展AD病因的遺傳學(xué)說(shuō)AD病因的非遺傳學(xué)說(shuō)目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)遺傳學(xué)說(shuō)APP基因突變---致病因子PS1基因突變---致病因子PS2基因突變---致病因子ApoE4基因---危險(xiǎn)因子其它(>20個(gè)基因)膽堿能假說(shuō)雌激素水平下降感染學(xué)說(shuō)鋁中毒學(xué)說(shuō)腦功能代謝障礙快動(dòng)眼睡眠不足非遺傳學(xué)說(shuō)幾個(gè)名詞：家族性AD（FAD）；散發(fā)性AD（SAD）早發(fā)性AD（65歲前）；晚發(fā)性AD（65歲后）*常染色體多點(diǎn)突變目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)基因定位：21號(hào)染色體（21q21.2）

（原位雜交）

突變類(lèi)型：11種（見(jiàn)圖）

意義：Ab產(chǎn)生增多或聚集加強(qiáng)

%

FAD：2-3%，60歲前發(fā)病ISEVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKKN

NL

GN

IMVI

C

b

a

K(G)g(GFL)APP的11種突變:APP基因突變（AD致病因子一）AD病因的遺傳學(xué)說(shuō)Swedish突變KM670/671NLV642ILondonV717IA692G突變型(類(lèi)淀粉血管?。￢717PV717GI716VE693Q荷蘭型血管淀粉樣變性V717F目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)基因定位：14號(hào)染色體（14q24.3）

突變類(lèi)型：75處點(diǎn)突變

意義：可能是g分泌酶中組分之一

%FAD

：70-80%早發(fā)型PS2(早老素2)基因突變基因定位：1號(hào)染色體（1q31～34）

突變類(lèi)型：3處點(diǎn)突變

意義：可能是g分泌酶中組分之一

%FAD：20%早發(fā)型PS1(早老素1)基因突變（AD致病因子二）(AD致病因子三)目前九十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)目前九十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)APP基因突變PS1基因突變PS2基因突變AbP↑AbP假說(shuō)APPSPsNFTs目前一百頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)基因定位：19號(hào)染色體（19q13.2）；復(fù)等位基因

表達(dá)細(xì)胞：（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）由星形細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

或小膠質(zhì)細(xì)胞合成

多態(tài)性：E2、E3、E4；不同組合（25%攜帶有E4）

意義：

E4在晚發(fā)型AD出現(xiàn)頻率高（50%以上AD陽(yáng)性?。?/p>

E4-het（雜合子）=3x

E4-homo（純合子）=15x

ApoE4愈多，AD出現(xiàn)可能性愈大！危險(xiǎn)因子！

作用機(jī)制：與Ab結(jié)合，使Ab不溶并沉淀—APOE假說(shuō)載脂蛋白E4（AD危險(xiǎn)因子）（ApolipoproteinE4，ApoE4）目前一百零一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)APO-EgenotypeandADrisk

46MillioninUS>60y/o////4MillionhaveAD

(datafromSaundersetal.,1993;Farreretal.,1997)Ashford&Mortimer,2002,J.Alz.Dis.4:1-9.Raber,Huang,Ashford,2004,NeurobiolAging.25:641-650目前一百零二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)目前一百零三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)基因和AD

(60%-80%ofcausation):

染色體基因缺陷AD類(lèi)型表型21APP突變FAD,早發(fā)促進(jìn)各種Ab片段的產(chǎn)生

14

PS-1突變FAD,早發(fā)促進(jìn)Ab42的產(chǎn)生1PS-2突變FAD,早發(fā)促進(jìn)Ab42的產(chǎn)生

19

ApoE4多現(xiàn)性SAD,晚發(fā)增加Ab斑塊和血管沉積的密度12a2macroglobulin（A2M,巨球蛋白）?

AbP假說(shuō)ApoE

假說(shuō)目前一百零四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)AD病因的非遺傳學(xué)說(shuō)1.膽堿能假說(shuō)—膽堿能系統(tǒng)功能障礙

膽堿能神經(jīng)元變性、數(shù)量↓（如基底核70%死亡）ACh合成↓ACh釋放↓N型ACh結(jié)合位點(diǎn)↓

目前一百零五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)目前一百零六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)膽堿能缺陷與癡呆臨床癥狀腦中ACh的活性降低癥狀出現(xiàn)（日常生活能力下降、行為癥狀、認(rèn)知功能損害）膽堿神經(jīng)元進(jìn)行性喪失目前一百零七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)基于：老年婦女AD增多有報(bào)道：雌激素替代可預(yù)防和推遲AD發(fā)生另有報(bào)道：無(wú)認(rèn)知功能改善

2.雌激素水平下降SPs附近有炎性反應(yīng)（小膠質(zhì)細(xì)胞激活、補(bǔ)體蛋白等）單純皰疹病毒、慢病毒或朊病毒等

3.感染學(xué)說(shuō)4.鋁中毒學(xué)說(shuō)鋁中毒可引起NFTs，NF變性，認(rèn)知功能改變；AD時(shí)鋁含量是正常人10-30倍；飲用高鋁水地區(qū)AD患病率和死亡率高目前一百零八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)5.腦功能代謝障礙

腦產(chǎn)生Ab，是腦內(nèi)蛋白代謝障礙引起6.快動(dòng)眼睡眠不足

新生兒8h/d,老人1h/d，AD更短7.免疫異常

IL-6促進(jìn)斑塊成熟8.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏

注射后可改善學(xué)習(xí)能力目前一百零九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)七、AD的治療目前一百一十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Inthenext24hours,another1,000peopleintheUnitedStateswilllearntheyhaveAlzheimer’sdisease,andanother1,000timesthesamequestionwillbeasked:“Whatcanbedoneaboutit,Doctor?”目前一百一十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)ThereisNOCUREforAlzheimer’sdisease!!!目前一百一十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)TreatmentofAD改善膽堿能神經(jīng)傳遞NMDA受體阻斷劑抗炎抗氧化神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子雌激素鈣通道阻斷劑抗淀粉樣b蛋白抗t蛋白磷酸化Ab疫苗目前一百一十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)乙酰膽堿的

合成和降解ChATACh+CoAAChECholineAcCoACholine+AcetateBuChE1.改善膽堿能神經(jīng)傳遞目前一百一十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)乙酰膽堿與

老年性癡呆

ACh↓AChEBuChE日常生活下降（A）行為癥狀（B）認(rèn)知能力損害（C）膽堿能神經(jīng)元的缺失目前一百一十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)AcetylcholinesteraseInhibitorstacrinedonepezilrivastigminegalantamine目前一百一十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)tacrine[他克林]EmpiricalFormula:C13H14N2?HCl?H2OMolecularMass:252.74g/molDosageForms/Routes:Capsule/oralDosage:10mg,fourtimesperdayInitialFDAApproval:09/09/1993(第一代）Indications:mildtomoderatedementiaoftheAlzheimer'stypeSideEffects:nausea,diarrhea,livertoxicityPossibleMechanismsofAction:

-reversibleacetylcholinesteraseinhibitor. -alsoareversibleinhibitorofbutyrylcholinesterase目前一百一十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)donepezil[多那喜]EmpiricalFormula:C24H30ClNO3MolecularMass:415.953g/molDosageForms/Routes:1.Tablet/oral,2.Solution/oral,3.Tablet(orallydisintegrating)/oralDosage:5to10mg,onetimeperdayInitialFDAApproval:11/25/1996（第二代）Indications:mildtomoderatedementiaoftheAlzheimer'stypeSideEffects:nausea,diarrhea,vomiting（無(wú)肝臟毒性）PossibleMechanismsofAction:

-aselectiveandreversibleacetylcholinesteraseinhibitor.目前一百一十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)rivastigmine[利代司的明]EmpiricalFormula:C18H28N2O8MolecularMass:400.424g/molDosageForms/Routes:1.Capsule/oral,2.Solution/oral

Dosage:1.5mg,twotimesperdayInitialFDAApproval:

04/21/2000Indications:mildtomoderatedementiaofADSideEffects:nausea,upsetstomach,weightloss,dizziness,vomiting,muscleweaknessPossibleMechanismsofAction:

-slowlyreversible(pseudo-irreversible)inhibitorofacetylcholinesteraseandbutyrylcholinesterase.目前一百一十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)galantamine[加蘭它敏]

EmpiricalFormula:C17H22BrNO3MolecularMass:368.266g/molDosageForms/Routes:1.Tablet/oral,2.Solution/oral,3.Capsule(extendedrelease)/oralDosage:4mg,twotimesperdayInitialFDAApproval:02/28/2001（第二代）Indications:mildtomoderatedementiaofADSideEffects:nausea,diarrhea,vomiting,weightloss（無(wú)肝臟毒性）

PossibleMechanismsofAction:

-acompetitiveandreversibleinhibitorofacetylcholinesterase.目前一百二十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)2.NMDA

受體拮抗劑N-methyl-D-aspartate(NMDA)-receptorsarealsoassociatedwithlearningandmemory.NMDA-receptorantagonistsblocktheactivationofglutamatereceptorsandminimizetheadverseeffectsofexcessglutamate.目前一百二十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)memantine[美金剛]EmpiricalFormula:C12H22ClNMolecularMass:215.763g/molDosageForms/Routes:1.Tablet/oral,2.Solution/oralDosage:5mg,onetimeperdayInitialFDAApproval:10/16/2003Indications:

moderatetoseveredementiaofADSideEffects:dizziness,headache,constipationPossibleMechanismsofAction:

-amoderateaffinity,voltage-dependent,noncompetitiveNMDAreceptorantagonist.-avoltage-dependent,reversible,noncompetitiveantagonistatserotonin5-HT3receptors.目前一百二十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)3.非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）-Aspirin（阿斯匹林）

-Ibuprofen（布洛芬）

作用：阻止Ab斑塊形成危險(xiǎn)減少２８％！-vitaminE銀杏葉制劑(gingkobiloba)松果體激素（MT）4.抗氧化劑

（antioxidants）目前一百二十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)5.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophicfactors）NGFBDNF6.雌激素

（estrogen）*保護(hù)婦女 -增加腦血流； -減慢或停止Abeta的產(chǎn)生和作用； -減少Abeta相關(guān)的炎癥； -刺激ACh產(chǎn)生； -抗氧化目前一百二十四頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)7.鈣通道阻斷劑尼莫地平：改善腦循環(huán)、記憶8.抗淀粉樣b蛋白（moderatetosevereAD）抑制Ab形成b和g分泌酶抑制劑-抑制Ab聚集9.抗t蛋白磷酸化（moderatetosevereAD）目前一百二十五頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)10.AD免疫療法APP轉(zhuǎn)基因小鼠注射Abeta疫苗或抗體Abeta1-42Vaccin(AN-1792)

preventplaquesinyoung-agingmicedecreaseplaquesthatalreadyinmice

stopsprogressionofthedisease,evenrestoressomebrainfunctionalsodoublestheriskofstrokeandinducesinflammationinhumans(Science,2002;Nature,2002)

Antibodytreatment:

normalizationofplaqueneuritic

alteratons(J.Neurosci.,2003)

目前一百二十六頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)八、AD的診斷和預(yù)防目前一百二十七頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)Unfortunately,thereisnoonediagnostictestthatcandetectAlzheimer’sDisease.Havetowaittilldeathtobesure.80-90%certaintyof“probable”Alzheimer’sDisease目前一百二十八頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)1.明確的智能減退（有三項(xiàng)以上）：

定向力、判斷力、解決問(wèn)題能力、社會(huì)適應(yīng)能力、家庭生活能力、個(gè)人生活能力各種評(píng)定量表區(qū)別AD、VD2.病程緩慢，大于6個(gè)月，且進(jìn)行性加重3.輔助檢查:(1)CT：早期皮質(zhì)萎縮、腦溝增寬；中晚期腦室擴(kuò)大。海馬裂增寬、顳葉角大于3mmAD的診斷目前一百二十九頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)(2)MRI:

全腦萎縮,海馬回萎縮(截面體積定量)

(3)PET:

大腦葡萄糖代謝降低,顳、頂部和額部相關(guān)區(qū)域低代謝狀態(tài)(4)SPECT:

區(qū)域性低灌注.常見(jiàn)有雙側(cè)顳頂葉皮層低灌注，重癥時(shí)有額葉皮層低灌注

(5)EEG:

a節(jié)律消失，低電位、q和d活動(dòng)（顳葉、額葉明顯）(6)基因檢測(cè)和生化測(cè)定：ApoE4,Tau蛋白

(7)病理學(xué)：顳葉、額葉萎縮、腦室擴(kuò)大，腦溝增大；皮質(zhì)細(xì)胞減少，海馬細(xì)胞顆?？张葑冃?；SP，NFTs*PET:正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描*SPECT:單光子發(fā)射電子計(jì)算機(jī)斷層掃描目前一百三十頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)PETscansofanormalbrainandthatofanAlzheimer'spatientwiththehallmarkmetabolicdeficitintheparietalandtemporalcortices目前一百三十一頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)ThesePETbrainscansofthreepatientsseenattheU-MshowhowAlzheimer'sanddementiaseriouslydecreasebrainactivity.SuspectedADNormalmemory

Mildcognitiveimpairment目前一百三十二頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)TenEarlyWarningSymptomsMemoryLossThatAffectsJobSkillsDifficultyPerformingFamiliarTasksProblemswithLanguageDisorientationofTimeandPlacePoororImpairedJudgmentProblemswithAbstractThinkingMisplacingThingsChangesinMoodorBehaviorChangesinPersonalityLossofInitiativeAlzheimerAssociation目前一百三十三頁(yè)\總數(shù)一百四十四頁(yè)\編于點(diǎn)THETOPTENTREATMENTSFORMAINTAININGMEMORYHEALTHJ.WessonAshford,M.D.,Ph.D.

血壓

Takeyourbloodpressureregularlyandbesurethatthesystolicp