藥理學(xué)抗帕金森病藥

藥理學(xué)抗帕金森病藥第1頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日錐體外系的解剖定義:錐體外系是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的一個(gè)組成部分,廣義的說(shuō)錐體系以外的所有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)束。錐體外系的主要組成部分是基底神經(jīng)節(jié)。與基底節(jié)功能有關(guān)的遞質(zhì)：興奮性：Glu、Ach

抑制性：GABA、DA、5-HT第2頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日錐體外系的解剖

尾狀核殼核

新紋狀體蒼白球外側(cè)部基底神經(jīng)節(jié)豆?fàn)詈撕谫|(zhì)丘腦底核網(wǎng)狀部致密部?jī)?nèi)側(cè)部GPi-SNr復(fù)合物(GPi）（SNr）第3頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第4頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

又稱震顫麻痹（paralysisagitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上。1817年，首次報(bào)道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)第5頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日PD分類原發(fā)性：慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性變繼發(fā)性（PD綜合征）動(dòng)脈硬化腦炎后遺癥化學(xué)藥物中毒：Mn2+,CO,抗精神病藥物中毒第6頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日發(fā)病機(jī)制錐體外系黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元喪失，DA合成減少，紋狀體內(nèi)Ach相對(duì)增加，表現(xiàn)為興奮性ACh能神經(jīng)過(guò)亢現(xiàn)象。

DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineDopamineAcetylcholineAcetylcholine第7頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第8頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日中樞多巴胺受體D1D5受體五個(gè)受體亞型D1受體族:激活腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)D1（D1A）、D5(D1B)D2受體族：與該酶無(wú)關(guān)D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C)PD病理主要涉及D2受體，即D２受體激動(dòng)劑有效。但D１受體對(duì)D2受體有允許作用，即D2受體功能的表達(dá)須有D1受體的激動(dòng)。第9頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）位于DA能神經(jīng)元突觸前膜功能：DA能神經(jīng)元發(fā)放的沖動(dòng)后，再攝取突觸間隙的DA，以中止神經(jīng)細(xì)胞間的信息傳遞。PD病人早期DAT水平明顯降低意義：１、有助于PD的早期確診２、有助于PD病因的闡明和預(yù)防第10頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日主要癥狀

靜止性震顫：典型的震顫為手指呈“搓丸樣”。肌肉強(qiáng)直：肌張力增高，呈齒輪樣或鉛管樣強(qiáng)直。面具臉。運(yùn)動(dòng)遲緩：寫(xiě)字過(guò)小癥共濟(jì)失調(diào)：慌張步態(tài)嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起。第11頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日PD治療進(jìn)展史1877年Charcot首先用顛茄1961年Birkmayer靜注L-DP1962年Gerstenbrand口服L-DP1967年BirkmayerL-DP+外周脫羧酶抑制劑1974年Calne溴隱亭1975年BrikmayerMAO-B抑制劑1981年Lieberman多巴胺受體激動(dòng)劑

第12頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日治療藥物作用機(jī)制1.提高腦內(nèi)DA功能的藥物：（1）DA替代藥物（2）促進(jìn)突觸體中的DA釋放（3）DA受體激動(dòng)劑

(4)抑制腦內(nèi)DA主要代謝酶單胺氧化酶（MAO）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）。2.抗膽堿能藥物：抑制紋狀體內(nèi)Ach系統(tǒng)的興奮功能，使DA與Ach趨于相對(duì)平衡。對(duì)緩解震顫效果較好第13頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1.多巴胺替代療法的藥物：（1）美多巴（Madopar）是左旋多巴與芐絲肼呈4：1比例混合的制型。（2）心寧美/息寧片（Sinemet）是左旋多巴與卡比多巴（10：1或4：1）的混合劑。（3）水溶型美多巴(彌散型)帕金森病治療藥分類第14頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

2.多巴胺受體激動(dòng)劑：（1）多巴胺D2受體激動(dòng)劑：溴隱亭（2）多巴胺D1、D2雙受體激動(dòng)劑：硫丙麥角林（Pergolide培高利特）、阿樸嗎啡。（3）多巴胺D2.D3受體激動(dòng)劑：羅匹尼羅、吡貝地爾（Piribedil泰舒達(dá)）。（4）多巴胺D2、D3、D4受體激動(dòng)劑：普拉克索（Pramipexole）和他利克索（Talipexol）（5）脯亮甘酰胺（PLG）調(diào)節(jié)突觸后DA受體。3.促進(jìn)多巴胺釋放劑：金剛烷胺第15頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日4.抑制多巴胺分解代謝藥物：（1）單胺氧化酶（MAO）抑制劑：左旋丙炔苯丙胺（L-deprenyl,Selegiline司來(lái)吉蘭），拉扎貝胺(Lazabemide),美氟吉蘭(metegiline)。（2）兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：托卡朋（Tolcapone，Tasmar答是美）和恩他卡朋(Entacapone)。5.抗膽堿能藥物：苯海索（安坦）、苯甲托品、丙環(huán)定（開(kāi)馬君）、比哌立登（安克痙）第16頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

左旋多巴（levodopa，L-dopa)增加腦內(nèi)多巴胺濃度的藥物藥理作用

L-dopa屬DA的前體藥，本身無(wú)藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。第17頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日作用機(jī)制

第18頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

體內(nèi)過(guò)程

口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。進(jìn)入中樞量不到1%，99%在外周經(jīng)脫羧換化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。第19頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日臨床應(yīng)用1．帕金森病治療

治療各種類型的帕金森病人。作用特點(diǎn)：產(chǎn)生療效較慢；改善肌僵直、運(yùn)動(dòng)障礙效果較好；對(duì)輕度病人效果較好；對(duì)抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無(wú)效；病人長(zhǎng)期用藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。第20頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2．肝昏迷輔助治療

肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質(zhì)），抑制正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA，恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。第21頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日不良反應(yīng)早期：胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲低下等

心血管反應(yīng)：直立性低血壓、心律不齊長(zhǎng)期：運(yùn)動(dòng)障礙：運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥

癥狀波動(dòng)：“開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象”

精神癥狀:

精神錯(cuò)亂第22頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日運(yùn)動(dòng)障礙及其處理(1)劑量高峰多動(dòng)癥，表現(xiàn)為劑峰期軀干和肢體的舞蹈樣動(dòng)作。常出現(xiàn)在用藥2～3h后，可能與用藥過(guò)量或受體超敏有關(guān)。減量或停藥可改善或消失，加用DA受體激動(dòng)劑治療。(2)清晨運(yùn)動(dòng)不能，以腿、足痙攣多見(jiàn)。與左旋多巴濃度有關(guān)。睡前加用L-dopa控釋片或DA受體激動(dòng)劑。第23頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

(3)雙相多動(dòng)：表現(xiàn)為較突出的肌張力障礙成分加上肢體抽動(dòng)、投擲樣動(dòng)作混合在一起。主要見(jiàn)于起病年齡較輕的病人，較劑峰多動(dòng)少見(jiàn)，但比劑峰多動(dòng)嚴(yán)重，處理起來(lái)極為棘手。處理原則是減少癥狀波動(dòng)，但控釋片可能并無(wú)幫助，應(yīng)避免使用?？稍黾用看蜭-DP劑量，單用DA受體激動(dòng)劑，皮下注射阿樸嗎啡(試驗(yàn)性治療)等。第24頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日一種癥狀波動(dòng)現(xiàn)象，“開(kāi)”的時(shí)相PD癥狀減弱，伴多動(dòng)；“關(guān)”的時(shí)相癥狀加重。一旦產(chǎn)生則左旋多巴應(yīng)減量或停用7至10天，使DA受體復(fù)敏后再?gòu)男┝块_(kāi)始服用；亦可改用DA受體激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑等。

開(kāi)關(guān)現(xiàn)象及處理第25頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1.穩(wěn)定L-DP血漿濃度：a.可將每日左旋多巴的劑量分成多次小劑量服用。b可選用美巴多緩釋劑和息寧控釋劑，可減低血漿左旋多巴峰值濃度，并延長(zhǎng)在治療窗內(nèi)的血漿左旋多巴濃度時(shí)間，減少用藥次數(shù)，消除運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)。第26頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2.改善L-DP吸收:減少蛋白攝入(每日<1g/kg體重)、促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)、L-DP灌腸(試驗(yàn)性治療)。3.增加腦內(nèi)DA濃度:MAO-B抑制劑,COMT抑制劑。4.加用DA受體激動(dòng)劑:溴隱亭或培高利特,間歇皮下注射或持續(xù)皮下灌注阿樸嗎啡(試驗(yàn)性治療)。第27頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日①糾正誘發(fā)因素。②減少PD治療藥物：減少/停用抗膽堿藥物或金剛烷；減少/停用DA受體激動(dòng)劑；將L-dopa減至最低有效劑量。③給予抗精神病藥物：氯氮平等。精神癥狀的處理第28頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日相互作用

VB6能增強(qiáng)腦外多巴脫羧酶的作用而增加

本品不良反應(yīng)。

吩噻嗪類抗精神病藥可阻斷中樞多巴胺受體引起帕金森綜合癥，對(duì)此本品無(wú)效。

多潘立酮（外周DA受體阻斷藥）不能通過(guò)BBB，可減少本品的外周不良反應(yīng)。第29頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日卡比多巴carbidopa

芐絲肼benserazide作用機(jī)制

多巴脫羧酶（ADCC)抑制藥

不能通過(guò)血腦屏障僅在外周發(fā)揮抑制多巴脫

羧酶作用與左旋多巴合用可使左旋多巴更多進(jìn)入中樞

生成多巴胺發(fā)揮作用抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而減少了它

的外周不良反應(yīng)左旋多巴增效藥第30頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日用法:

carbidopa與levodopa之比1:10合劑：sinemet（心寧美）

單獨(dú)應(yīng)用L-dopaL-dopa與carbidopa合用第31頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

L－多巴多巴胺二羥苯乙酸三甲氧酪胺高香草酸MAOCOMTMAOCOMTADCC

抑制DA分解代謝的藥物第32頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

為特異性單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）單胺氧化酶可分為A（外周腸道）和B（中樞）兩型。近年研究發(fā)現(xiàn)：MAO—B在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）,引起神經(jīng)元變性壞死；長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA含量增高，在MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基，也是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。司來(lái)吉蘭（Selegiline）MAO-B第33頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

因此，早期應(yīng)用MAO—BI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來(lái)吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過(guò)多氧化應(yīng)激過(guò)程中·OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。第34頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日COMT抑制劑1.可阻止DA的降解而加強(qiáng)多巴的療效。2.主要有三種硝替卡朋，托卡朋（答是美）和安托卡朋。3.適用于長(zhǎng)期應(yīng)用復(fù)方多巴制劑后療效減退、開(kāi)－關(guān)現(xiàn)象明顯的PD病人。用藥后“開(kāi)”期明顯延長(zhǎng)。4.副作用:運(yùn)動(dòng)障礙，惡心、肌痙攣、失眠、轉(zhuǎn)氨酶升高等。第35頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn)：1、可以繞過(guò)變性的神經(jīng)元而直接激動(dòng)DA受體。2、不依賴內(nèi)源性DA及其合成酶的存在，可延長(zhǎng)左旋多巴效果。3、半衰期長(zhǎng)，有利于克服癥狀的波動(dòng)。4、對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。多巴胺受體激動(dòng)劑第36頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日DA受體激動(dòng)劑的缺點(diǎn)：1、單獨(dú)應(yīng)用療效不如左旋多巴。2、也有一定的副作用如：消化道癥狀、直立性低血壓、精神癥狀、紅斑肢痛、血管收縮作用、肺及腹膜后纖維化及心包炎等。3、連續(xù)大量應(yīng)用可產(chǎn)生很多受體脫敏而導(dǎo)致受體下調(diào)現(xiàn)象。3－5年后也會(huì)出現(xiàn)療效減退。4、費(fèi)用較高。第37頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日多巴胺受體激動(dòng)劑適應(yīng)證:①左旋多巴禁忌者。②早期單用于未經(jīng)左旋多巴治療的PD，以延遲左旋多巴的使用。③晚期PD患者長(zhǎng)期使用左旋多巴出現(xiàn)療效減退，并發(fā)異常不自主運(yùn)動(dòng)時(shí)的輔助治療，可減輕并發(fā)癥的程度和減少每日左旋多巴用量。第38頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭bromocriptine為D2類受體強(qiáng)激動(dòng)藥，對(duì)D1類受體具有部分拮抗作用；對(duì)外周DA受體，阿片受體也有較弱的激動(dòng)作用。與L-dopa合用治療PD療效較好不良反應(yīng)與L-dopa相似第39頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日羅匹尼羅(ropinirole)

非麥角類選擇性D2類受體激動(dòng)劑,作用較溴隱亭強(qiáng)。普拉克索(pramipexole)

非麥角類選擇性D2類受體激動(dòng)劑,可顯著地改善后期的關(guān)期狀態(tài)。多巴胺受體激動(dòng)劑第40頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日阿樸嗎啡高效、直接作用的DA受體激動(dòng)劑，對(duì)于迅速緩解病人的開(kāi)關(guān)現(xiàn)象和肌張力障礙等有特效。用藥劑量為2～10mg/日。5～10分鐘起效，持續(xù)40分鐘,每日可多次應(yīng)用。多巴胺受體激動(dòng)劑第41頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日最適用于：1、解除嚴(yán)重的關(guān)期，以使患者迅速轉(zhuǎn)為開(kāi)期。2、運(yùn)動(dòng)不能性危象3、手術(shù)前后的治療。副作用：惡心、嘔吐、打哈欠、張大口或直立性低血壓。在用藥前半小時(shí)先用多潘立酮50mg可減輕副作用。長(zhǎng)期應(yīng)用有腎損傷作用。第42頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日金剛烷胺amantadine

作用機(jī)制與促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放,抑制多巴胺再攝取及抗膽堿作用等有關(guān)。具有抗震顫麻痹作用，與其它藥物合用產(chǎn)生協(xié)同作用。應(yīng)用當(dāng)患者不能耐受L-DOPA時(shí)可選用本藥。促多巴胺釋放藥第43頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

苯海索（trihexyphenidyl，安坦）作用機(jī)制中樞性M膽堿受體阻斷藥抑制黑質(zhì)―紋狀體通路膽堿能神經(jīng)功能。對(duì)帕金森病的震顫癥狀有效、但對(duì)動(dòng)作遲緩及僵直

癥狀效果差。副作用

外周類atropine樣（如口干等）不良反應(yīng)抗膽堿藥第44頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日藥物治療原則1.最小劑量，最佳效果：增加至既無(wú)副作用而癥狀改善約80％左右?；蛟讷@得最佳療效后將劑量減少15％～20％為宜。2.早期如只有動(dòng)作徐緩或輕度震顫，又不影響日?；顒?dòng)，則暫延緩治療。早期輕癥病例一般以一種抗帕金森病藥治療為宜，對(duì)于晚期或重癥病例也可以二種及多種藥物并用。但如高齡起病患者則可首選高效抗帕金森病藥物，無(wú)需顧慮長(zhǎng)期口服藥造成的困難。第45頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

3.長(zhǎng)期服藥過(guò)程，雖然劑量不變，也會(huì)產(chǎn)生療效減低或癥狀波動(dòng)現(xiàn)象，故需調(diào)整劑量，藥效波動(dòng)可調(diào)整口服藥的次數(shù)和劑量。藥效減低時(shí)，可加用其它