第20章癌基因、抑癌基因與生長因子

第20章癌基因、抑癌基因與生長因子第1頁/共49頁細胞正常生長與增殖正調(diào)節(jié)信號負調(diào)節(jié)信號腫瘤發(fā)生：細胞的增殖與分化失常導(dǎo)致惡性生長。調(diào)節(jié)失控細胞惡性生長第2頁/共49頁癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調(diào)控負調(diào)控產(chǎn)物第3頁/共49頁第一節(jié)癌基因第4頁/共49頁

癌基因（oncogene

）

細胞內(nèi)控制細胞生長和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異?；虮磉_異常，可以引起細胞癌變。第5頁/共49頁靜止或低表達時對維持細胞正常功能具有重要作用。被致癌因素活化后，表達異常從而導(dǎo)致細胞癌變?；蚪M靜止或低表達時對維持細胞正常功能具有重要作用。被致癌因素活化后，表達異常從而導(dǎo)致細胞癌變?；蚪M第6頁/共49頁病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)

存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復(fù)制也沒有作用，但可以使細胞持續(xù)增殖。一、病毒癌基因第7頁/共49頁

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenvsrcLTR

長末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶*病毒基因組結(jié)構(gòu)第8頁/共49頁癌基因正常病毒基因癌細胞

正常細胞

病毒基因組第9頁/共49頁第10頁/共49頁第11頁/共49頁二、細胞癌基因細胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)

存在于生物正常細胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因

(proto-oncogenes,pro-onc)。第12頁/共49頁分布：廣泛分布于生物界（單細胞生物、無脊椎生物、脊椎動物、人類），結(jié)構(gòu)上有很大同源性，進化上高度保守。表達產(chǎn)物：正常情況下對細胞正常生長繁殖、發(fā)育和分化起精密調(diào)控作用。若基因表達失控，則導(dǎo)致細胞生長增殖和分化異常，使細胞惡變。第13頁/共49頁特點：

1)

廣泛分布于生物界。2)進化過程中，基因序列高度保守。

3）其表達產(chǎn)物在正常細胞中對維持正常功能、調(diào)控細胞生長分化起重要作用。4）在某些因素作用下，發(fā)生數(shù)量或結(jié)構(gòu)上的變化，形成癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。第14頁/共49頁細胞癌基因的分類及其產(chǎn)物:

src家族-----酪氨酸蛋白激酶

ras家族-----P21

myc家族------核內(nèi)結(jié)合蛋白

sis家族------P28(類人血小板源生長因子)

myb家族------核蛋白第15頁/共49頁分類：1.src癌基因家族:

多種。src

癌基因是最早發(fā)現(xiàn)的細胞癌基因。其蛋白質(zhì)產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性以及同細胞膜結(jié)合性質(zhì),大部分氨基酸序列具有同源性。

第16頁/共49頁2ras癌基因家族:

包括H-ras,K-ras及N-ras。其表達產(chǎn)物多屬于信息傳遞蛋白質(zhì)(參與cAMP水平調(diào)節(jié)）。雖然它們核苷酸序列的同源性不高,但編碼蛋白質(zhì)的分子量均為21kD,即P21,都能與GTP結(jié)合而使GTP水解。第17頁/共49頁3.myc癌基因家族:

包括c-myc,l-myc,m-myc,fos,myb等。表達蛋白質(zhì)產(chǎn)物定位在細胞核內(nèi),屬于DNA結(jié)合蛋白類,或是轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的反式作用因子,對其它多種基因的轉(zhuǎn)錄有直接的調(diào)節(jié)作用。4sis癌基因家族:

包括sis等基因。編碼P28，與PDGF結(jié)構(gòu)相似。第18頁/共49頁

5.myb癌基因家族:

包括myb和myb-ets復(fù)合物等基因,所表達的蛋白質(zhì)產(chǎn)物也定位在細胞核內(nèi),是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。第19頁/共49頁第20頁/共49頁方式：

獲得啟動子與增強子基因易位原癌基因擴增點突變結(jié)果：出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物三癌基因活化的機制第21頁/共49頁（一）獲得啟動子與增強子病毒LTR（強的啟動子和增強子）原癌基因過表達原癌基因第22頁/共49頁（二）基因易位8號染色體c-myc14號染色體免疫球蛋白重鏈基因調(diào)節(jié)區(qū)（含強啟動子）c-myc第23頁/共49頁（三）原癌基因擴增原癌基因mRNA表達蛋白質(zhì)第24頁/共49頁（四）點突變GGCGTCGGCGTC甘氨酸纈氨酸ras基因族正常細胞膀胱癌腫瘤細胞第25頁/共49頁表達產(chǎn)物的異常1）出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物2）出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物3）出現(xiàn)異常表達產(chǎn)物第26頁/共49頁四原癌基因的產(chǎn)物與功能（一）細胞外的生長因子生長因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物等。（二）跨膜的生長因子受體接受細胞外信號并將其傳入胞內(nèi)。

促進細胞生長與分裂，參與細胞生長、增殖、分化途經(jīng)等各環(huán)節(jié)的調(diào)控。第27頁/共49頁（三）細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)體

將接受到的信號由胞內(nèi)傳至核內(nèi)。（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

能與靶基因調(diào)控元件直接結(jié)合調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性。第28頁/共49頁原癌基因的產(chǎn)物：

細胞外生長因子：sis---P28

跨膜的生長因子受體：c-src、c-abl、c-mos、c-raf

細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)體：

c-src、c-abl、c-ras、

c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk

核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子：myc、fos第29頁/共49頁第30頁/共49頁第二節(jié)抑癌基因第31頁/共49頁抑癌基因：抑制細胞過度生長從而抑制腫瘤形成。

抑癌基因癌基因調(diào)控生長調(diào)控抑制生長相互制約一、抑癌基因的基本概念第32頁/共49頁細胞雜交試驗：正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞第33頁/共49頁腫瘤細胞正常細胞雜交細胞無腫瘤表型第34頁/共49頁二、常見的抑癌基因第35頁/共49頁P三、抑癌基因的作用機制（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因(Rb基因)G0G1期Rb蛋白E-2FS期Rb蛋白E-2FDNAmRNADNA第36頁/共49頁Rb基因Rb蛋白轉(zhuǎn)錄因子E-2FE-2F的非活性狀態(tài)激活轉(zhuǎn)錄，促進細胞增殖第37頁/共49頁(二)P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗第38頁/共49頁維持細胞正常生長，抑制惡性增殖。P53基因P53蛋白（特殊的轉(zhuǎn)錄因子）突變的P53基因具備癌基因功能突變P53蛋白第39頁/共49頁第三節(jié)生長因子第40頁/共49頁

生長因子（growthfactor

）

通過質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細胞生長與增殖的多肽類物質(zhì)。一、概述第41頁/共49頁作用模式

：

內(nèi)分泌(endocrine)

旁分泌(paracrine)

自分泌(autocrine)第42頁/共49頁第43頁/共49頁二、生長因子作用機制產(chǎn)生相應(yīng)第二信使胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結(jié)合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結(jié)合生長因子–受體復(fù)合物，活化相關(guān)基因第44頁/共49頁第45頁/共49頁第46頁/共49頁三、癌基因、抑癌基因、生長因子與疾病的關(guān)系細胞凋亡(apoptosis)

在某些生理或病理條下，細胞接受到某種信號所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過程。誘導(dǎo)因素：野生型P53基因抑制因素：突變型P53基因神經(jīng)生長因子(NGF)第47頁/