臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座專家講座

臨床藥理學(xué)張廣欽njzhanggq@163.com臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第1頁第1章概論及臨床試驗(yàn)

概論臨床藥理學(xué)（clinicalpharmacology）：是研究藥品在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥品間相互作用過程一門交叉學(xué)科。發(fā)展歷史：臨床藥理學(xué)發(fā)展主要原因：1新藥品種和數(shù)量不停增加，急需加強(qiáng)對(duì)新藥評(píng)價(jià)和管理

2藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重性

3合理用藥需要

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第2頁主要目標(biāo)：1藥品臨床評(píng)價(jià)2合理用藥研究范圍：1新藥臨床評(píng)價(jià)

2治療藥品監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonitoring,TDM）目標(biāo):(1)確定新藥治療方案

(2)預(yù)防性治療中血藥濃度監(jiān)測(cè),維持穩(wěn)定血藥濃度

(3)預(yù)防治療指數(shù)小藥品發(fā)生毒副作用(4)藥品中毒病人判斷

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第3頁3臨床藥代動(dòng)力學(xué)4遺傳原因、老年及嬰兒等原因5藥品代謝

6藥品反應(yīng)及毒副作用7藥品對(duì)疾病治療作用及其機(jī)制

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第4頁臨床試驗(yàn)一、藥品臨床評(píng)價(jià)1.病人選擇2.臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)1.無效假設(shè)第Ⅰ類錯(cuò)誤：假陽性誤差α第Ⅱ類錯(cuò)誤：假陰性誤差β2.對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)平行對(duì)照－組間對(duì)照交叉對(duì)照－組內(nèi)和組間交叉對(duì)照3.隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第5頁4.雙盲及撫慰劑標(biāo)準(zhǔn)（1）撫慰劑作用：防止假陽性檢測(cè)臨床試驗(yàn)方法靈敏度（2）撫慰劑治療作用和副作用適應(yīng)癥：1.新藥試驗(yàn)中作陰性對(duì)照。2．輕度精神憂郁治療。3．不需要藥品治療病人。4．慢性疾病。禁用癥：昏迷病人；危重病人；兒科病人；細(xì)菌感染病人等

三、臨床試驗(yàn)樣本估算（1）固定樣本（2）序貫設(shè)計(jì)四、臨床試驗(yàn)分期共分4期臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第6頁I期臨床試驗(yàn)

目標(biāo)：研究人對(duì)新藥耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程，為II期臨床提供安全有效給藥方案。在健康志愿者身上試驗(yàn)。1．

人體耐受性試驗(yàn)2．

藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)在健康志愿者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度測(cè)定。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第7頁II期臨床試驗(yàn)

目標(biāo)：確定藥品療效適應(yīng)癥和副作用，對(duì)該藥安全有效性作出初步評(píng)價(jià)。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第8頁1.II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合‘四R’標(biāo)準(zhǔn)：代表性(representiveness):

試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。重復(fù)性(replication):

研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢驗(yàn)。隨機(jī)性(randomization):

分組應(yīng)符合隨機(jī)分配標(biāo)準(zhǔn)。合理性(rationality):

試驗(yàn)設(shè)計(jì)要合理。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第9頁2.藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

普通采取四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，累計(jì)計(jì)算有效率。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第10頁3.不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

A型：由藥效引發(fā)，或與其它藥品相互作用引發(fā)得。與藥品藥理作用相關(guān)。特點(diǎn)：可預(yù)測(cè)，與劑量相關(guān)。發(fā)生率高，死亡率低。

B型：與藥理作用無關(guān)一個(gè)特異性反應(yīng)。特點(diǎn)：難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第11頁4.試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)和數(shù)理統(tǒng)計(jì)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第12頁III期臨床試驗(yàn)

II期延續(xù)，擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，完成300病例臨床試驗(yàn)。目標(biāo)：在較大范圍內(nèi)評(píng)價(jià)新藥有效性和安全性。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第13頁IV期臨床試驗(yàn)

即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)測(cè)。目標(biāo)：深入考查新藥安全有效性。包含一下內(nèi)容：1．

擴(kuò)大臨床試驗(yàn)2．

特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)3．

補(bǔ)充臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第14頁對(duì)新藥認(rèn)識(shí)階段性

普通經(jīng)過4個(gè)階段：懷疑－推崇－低谷－合理應(yīng)用。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第15頁血漿藥品濃度與藥效

第2章血漿藥品濃度及監(jiān)測(cè)臨床意義

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第16頁一、血藥濃度與藥效相關(guān)性

藥品劑量與藥效之間關(guān)系在個(gè)體之間差異較大。一些原因影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個(gè)體差異個(gè)體內(nèi)差異劑型及給藥路徑疾病情況疾病情況藥品相互作用藥品相互作用臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第17頁1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動(dòng)地相關(guān)性很好。地高辛血藥濃度與病人心室率之間成顯著地依從性。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第18頁2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結(jié)核時(shí)，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變發(fā)生率不取決于劑量，而依賴于體內(nèi)血藥濃度連續(xù)時(shí)間。所以，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度連續(xù)時(shí)間，與肝毒性有相關(guān)性。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第19頁3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與毒性

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第20頁二、血藥濃度與藥效無相關(guān)性

擊中就發(fā)動(dòng)藥品有些藥品藥效一旦產(chǎn)生后，藥效連續(xù)與受體周圍藥品濃度無關(guān)。甚至血漿和組織中藥品早已消除，而藥效仍連續(xù)一段時(shí)間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥等臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第21頁血藥濃度監(jiān)測(cè)

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第22頁一、靶效應(yīng)、靶濃度

靶效應(yīng)――臨床藥品治療終點(diǎn)藥品作用與靶器官后產(chǎn)生效應(yīng)。此效應(yīng)可為治療目標(biāo)或終點(diǎn)，也能夠是一個(gè)代用或中間治療指標(biāo)。靶濃度――藥品治療中間性終點(diǎn)靶濃度：與用藥目標(biāo)（治療終點(diǎn)）有規(guī)律性及半定量關(guān)系血藥濃度，在無適當(dāng)治療終點(diǎn)或靶效應(yīng)時(shí)可作為藥效指標(biāo)。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第23頁二、靶濃度測(cè)定

適合用于以下情況：1.找不到一個(gè)靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)；2.個(gè)體之間藥動(dòng)學(xué)變異大，而個(gè)體內(nèi)變異小；3.藥品治療指數(shù)很小；4.新藥臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第24頁三、血藥濃度監(jiān)測(cè)不足

1．

血藥濃度監(jiān)測(cè)不足原因：⑴血藥濃度監(jiān)測(cè)是原形物，未包含活性代謝產(chǎn)物；⑵血液中藥品數(shù)量改變，與受體－藥品復(fù)合物數(shù)量改變及藥品在受體附近和組織中濃度不一致；⑶所測(cè)血漿藥品是總濃度，而發(fā)揮藥效是游離藥物；⑷受體密度，其周圍pH值及電解質(zhì)濃度，可顯著影響藥效；⑸同一劑量服用后，藥效卻不一樣。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第25頁1．

游離血藥濃度測(cè)定測(cè)定血漿游離藥品，可用以下方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第26頁藥品與蛋白結(jié)合取決于：⑴藥品與蛋白質(zhì)親和力⑵藥品濃度⑶蛋白質(zhì)濃度⑷結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第27頁1．

唾液中藥品濃度測(cè)定與血漿血藥濃度監(jiān)測(cè)相比，其特點(diǎn)：⑴取樣方便⑵血漿藥品濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥品濃度

⑶血漿蛋白結(jié)合高藥品，唾液濃度較低。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第28頁四、血藥濃度測(cè)定適應(yīng)范圍

1．

為新藥建立合理治療方案2．

預(yù)防性治療藥品血藥濃度監(jiān)測(cè)3．

治療指數(shù)小藥品血藥濃度監(jiān)測(cè)4．

治療藥品中毒癥狀與疾病本身所引發(fā)癥狀極易混同5．

藥品口服吸收不規(guī)則6．

疑有耐藥性發(fā)生臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第29頁治療藥品監(jiān)測(cè)（TDM）

一、TDM目標(biāo)和意義給藥方案?jìng)€(gè)體化二、在什么情況下，那些藥品需要TDM1.

血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系親密藥品2.

藥品代謝個(gè)體差異大，或呈非線性去除藥品3.

在一些病理狀態(tài)下4.

合并用藥時(shí)，藥品之間相互作用5.

需要長久服用藥品6.

中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)分藥品臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第30頁三、TDM方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第31頁四、TDM注意事項(xiàng)1．

測(cè)試技術(shù)和方法必須含有高靈敏性2．

血藥濃度測(cè)定，必須正確認(rèn)識(shí)其臨床意義和價(jià)值3．

必須掌握好采藥時(shí)間4．

當(dāng)前測(cè)定多是藥品總濃度，測(cè)定游離藥品濃度意義更大5．

有些藥品代謝產(chǎn)物含有活性6．

藥品旋光性7．

樣本必須及時(shí)測(cè)定。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第32頁第3章

臨床藥品動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

藥品動(dòng)力學(xué)（又稱藥品代謝動(dòng)力學(xué)，pharmacokinetics,PK）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥品及其代謝產(chǎn)物體內(nèi)過程，即機(jī)體對(duì)藥品吸收、分布、代謝和排泄過程與時(shí)間之間關(guān)系。臨床藥品動(dòng)力學(xué)（clinicalpharmacokinetics,）將藥品代謝動(dòng)力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對(duì)藥品吸收和處置動(dòng)力學(xué)過程。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第33頁一、藥品體內(nèi)過程

1.藥品吸收

(absorptionofdrug)藥品吸收方式：簡單被動(dòng)擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲等

影響藥品吸收原因：藥品轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥品理化性質(zhì)給藥路徑劑型吸收部位血流情況藥品濃度臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第34頁

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收影響消化道吸收主要原因：藥品理化性質(zhì)劑型食物胃腸道功效狀態(tài)首過效應(yīng)藥品相互作用

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第35頁1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第36頁2.藥品分布

(distribution)a組織血流量b蛋白結(jié)合率：c體內(nèi)特殊屏障:血腦屏障胎盤屏障臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第37頁3.藥品生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)主要在肝臟，藥品經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果：轉(zhuǎn)化成無活性代謝物無活性藥品轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚源x物將活性藥品轉(zhuǎn)化為其它活性物產(chǎn)生有毒物質(zhì)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第38頁4.藥品排泄

(excretion)腎排泄：藥品腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第39頁二、藥品動(dòng)力學(xué)基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第40頁1.2二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V2臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第41頁2.動(dòng)力學(xué)過程（速率過程,rateprocess)2.1一級(jí)速率(first-orderrate)藥品在單位時(shí)間內(nèi)以恒定百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥品濃度，K為一級(jí)消除速率常數(shù)

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第42頁2.2零級(jí)速率（zero-orderrate)藥品得消除速率在任何時(shí)間都是恒定，與體內(nèi)藥品濃度無關(guān)。公式：dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級(jí)消除速率常數(shù)

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第43頁2.3飽和動(dòng)力學(xué)過程(Michaelis-Mentenkinetics：dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Km>>c時(shí)，即在低濃度時(shí)，M-M式可簡化為：dc/dt=-Vmc/Km這時(shí)藥品濃度下降速率與藥品濃度呈正比，相近于一級(jí)動(dòng)力學(xué)。當(dāng)當(dāng)c>>Km時(shí)，即在高濃度時(shí)，M-M式可簡化為：dc/dt=-Vm表示藥品濃度下降速率已處于最大速率，為零級(jí)過程。)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第44頁一房室模型1.單次靜脈注射c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第45頁二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第46頁三、藥品動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及意義

1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd計(jì)算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第47頁意義：在于利用Vd可對(duì)藥品在體內(nèi)分布情況作出推斷，反應(yīng)藥品分布廣泛程度或藥品與組織成份結(jié)合程度。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第48頁體重70kg人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外水分達(dá)37L。Vd分布情況3~5L藥品主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L分布在細(xì)胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L分布細(xì)胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L分布‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第49頁2.去除率（Clearance,CL）指單位時(shí)間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥品被完全去除。表示式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV總?cè)コ蔆Ls=CLr+CLh+CLother

CLr腎去除率；CLh肝去除率。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第50頁3.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥品消除速率。K值含有可加性。Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降二分之一所需時(shí)間。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一級(jí)消除：t1/2=0.693/K零級(jí)消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第51頁4.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分?jǐn)?shù)(F)Ka是反應(yīng)藥品吸收快慢地一個(gè)指標(biāo)。F反應(yīng)藥品吸收程度，即吸收入體藥品占所給藥品百分比。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第52頁四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥品被機(jī)體吸收程度和速度。絕對(duì)生物利用度以iv給藥作對(duì)照相對(duì)生物利用度以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對(duì)照2．

生物等效性評(píng)價(jià)不一樣廠家，或同一廠家不一樣批次同一藥品能否產(chǎn)生相同生物效應(yīng)指標(biāo)?？山?jīng)過生物利用來評(píng)價(jià)生物等效性。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第53頁其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算

一房室模型

1.iv連續(xù)給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負(fù)荷劑量：L=cssV=

K0KVK0KK0KV臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第54頁2.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第55頁多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第56頁平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負(fù)荷劑量L=X01–e-Kτ累積因子R=cssc1=11–e-Kτ臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第57頁2.口服屢次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時(shí)css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VKτ臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第58頁第4章藥品處置及轉(zhuǎn)化(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內(nèi)藥品二相代謝(twophasesmetabolism)

藥品生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期：第一相第二相

藥品氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解結(jié)合代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第59頁普通情況下生物轉(zhuǎn)化使藥品降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物仍含有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥品，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性產(chǎn)物CTX―――――－醛磷酰胺臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第60頁1.藥品代謝第一相（氧化反應(yīng)）phaseImetabolism

1.1微粒體中藥品代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p-450氧化作用。在肝細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功效氧化酶。包含p-448臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第61頁藥品經(jīng)P450酶系作用，轉(zhuǎn)化為毒性代謝物，造成肝損傷藥品a.自由基、氧基、親電子基p450自由基、氧基脂質(zhì)過氧化膜破壞釋放酶類溶媒體酶釋放親電子基共價(jià)結(jié)合肝受損和死亡臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第62頁b.芳香族羥化經(jīng)過形成1－2環(huán)氧化合物中間體，它與組織蛋白形成共價(jià)鍵化合物，此共價(jià)鍵化合物含有以下作用：⑴起到抗原作用，使機(jī)體產(chǎn)生反抗藥品抗體，這使得機(jī)體對(duì)藥品產(chǎn)生高度敏感反應(yīng)。⑵與肝細(xì)胞組分相結(jié)合，造成干細(xì)胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA核苷酸，形成之突變性。C.與肝細(xì)胞大分子結(jié)合

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第63頁還原反應(yīng)：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第64頁1.2非微粒體藥品代謝(Non-CYPbiotransformation)在胞漿或線粒體中氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應(yīng)和酯解作用

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第65頁2.藥品代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2.2甘氨酸、谷氨酸與藥品結(jié)合反應(yīng)甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對(duì)氨基水楊酸2.3乙?；磻?yīng)

2.4甲基化反應(yīng)去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應(yīng)雙氫雌酮、雌酮

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第66頁二、肝臟對(duì)藥品去除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對(duì)藥品萃取率（E）:E=

流入肝臟血液中藥品濃度（門脈，Ca）;流出藥品濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在去除率；Fu是血中游離藥品百分比。

Ca－CvCaFu.CLintQL+Fu.CLint臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第67頁1.高萃取率藥品（肝血流量限制性藥品）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥品萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡化為：CLH=QL臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第68頁萃取藥品主要是：非結(jié)合型紅細(xì)胞中藥品結(jié)合型藥品這類藥品，肝去除藥品能力取決于經(jīng)如肝臟藥品總量。

藥品：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第69頁對(duì)高萃取率藥品影響：血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結(jié)合率降低，t1/2延長。當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率非結(jié)合型藥品Vd因?yàn)閠1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第70頁2.低萃取率藥品（肝酶限制性藥品）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對(duì)藥品萃取率相當(dāng)?shù)?，E<<0.3QL>>CLint上面公式簡化為：CLH=fu.CLint血漿中被萃取藥品僅限于非結(jié)合型。華法領(lǐng)、保泰松、苯妥英等藥品代謝取決于肝酶附近藥品濃度，即游離藥品濃度。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第71頁依據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥品影響，低萃取率藥品可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感藥品這類藥品血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié)合率后，可顯著影響藥品消除。CLH=fu.CLint適合這類藥品。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感藥品藥品與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率改變，并不顯著影響藥品消除。茶堿、氯霉素

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第72頁肝血流量與藥品實(shí)際去除率之間理論關(guān)系

0.51實(shí)際肝去除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥品

II:QL>CLint

低萃取率藥品

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第73頁三、首過效應(yīng)

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應(yīng)藥品－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán)首過效應(yīng)取決于肝對(duì)藥品去除率。取決于QL/CLint比值。當(dāng)QL>CLint，在曲線II部分末端，肝實(shí)際去除率CLH=CLint當(dāng)QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量顯著改變實(shí)際去除率。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第74頁2.腸粘膜首過效應(yīng)藥品吸收在進(jìn)入門脈之前，已被部分消除。異丙腎上腺素、多巴胺、氯丙嗪3.

肺首過效應(yīng)支氣管粘膜內(nèi)有高濃度兒茶酚胺－O-甲基轉(zhuǎn)移酶，吸入異丙腎上腺素時(shí)，藥品在進(jìn)入肺之前，被甲基化。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第75頁四、環(huán)形過程(cycleprocess)1.唾液分泌藥品普魯卡因胺，茶堿2.胃液分泌奎寧，哌替啶3.肝腸循環(huán)

藥品（po）iv,im

腸吸收肝體循環(huán)

部分排出從膽汁中

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第76頁首過效應(yīng)藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,藥品幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無首過效應(yīng)；K20>>K21,藥品幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0；K21≈K20,藥品生物利用度在100％與0之間。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第77頁五、藥酶誘導(dǎo)

(Enzymeinduction)藥酶誘導(dǎo)劑類誘導(dǎo)p-450細(xì)胞色素酶系巴比妥類p-450b(p450IIA)多環(huán)類p-448(p450I)甾體類p-450p臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第78頁藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)意義：

1．加速藥品代謝，降低藥效巴比妥類苯巴比妥、華發(fā)令、雙香豆素等2．使一些藥品轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物a：芳香烴羥化酶誘導(dǎo)（AHH）一些物質(zhì)在AHH作用下，轉(zhuǎn)為含有致癌性。b:形成不穩(wěn)定環(huán)氧化物，增加毒性苯巴比妥――增強(qiáng)氟烷、撲熱息痛肝毒性3．疾病治療黃旦病人新生兒高膽紅素血癥氯霉素引發(fā)灰嬰綜合癥

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第79頁六、藥酶抑制

(Enzymeinhibition)對(duì)酶抑制可分為：1.競(jìng)爭(zhēng)性抑制：如雙香豆素與苯妥英，可競(jìng)爭(zhēng)，使血藥濃度升高。2.非競(jìng)爭(zhēng)抑制：如氯霉素對(duì)微粒體酶非競(jìng)爭(zhēng)抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提升本身藥品濃度。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第80頁第5章遺傳藥理學(xué)

(Pharmacogentics)

一、藥品反應(yīng)和代謝差異與遺傳

1．

種屬和種族差異種屬差異：

種族差異：

2.

遺傳原因與環(huán)境原因同一民族個(gè)體之間藥品反應(yīng)有顯著差異。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第81頁二、遺傳變異基本控制

從遺傳角度看，遺傳變異基本控制可分為單基因遺傳和多基因遺傳.1.

單基因遺傳由一對(duì)等位基因(allele)變異而產(chǎn)生遺傳改變。大多數(shù)藥品反應(yīng)差異都受單基因調(diào)控。單基因遺傳按孟德爾德分離規(guī)律和自由組合規(guī)律傳遞，可分成純合子和雜合子等不一樣基因型。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第82頁顯性遺傳(dominantinheritance)：顯性基因（A）控制遺傳性狀在純合子(AA)和雜合子(Aa)中都能表現(xiàn)出來。隱性遺傳(recessiveinheritance)：隱性基因（a）控制遺傳性狀只在純合子(aa)中才能表現(xiàn)出來，而在雜合子不能表現(xiàn)。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第83頁不完全顯性遺傳(incompletedominantinheritance)：雜合子德表現(xiàn)處于(AA)和(aa)之間。AaAa

AAaAAaaa顯性遺傳患者患者患者正常隱性遺傳正常正常正?；颊卟煌耆@性遺傳正常輕患輕患重患

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第84頁單基因遺傳特點(diǎn)：家族性強(qiáng)在人群中分布特點(diǎn)呈不連續(xù)多峰曲線。如異煙肼

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第85頁單基因遺傳又可分為常染色體和性染色體遺傳⑴常染色體（autosomalheridity)a:顯性遺傳患者基因常為雜型，病變有較大可變性，有些基因子代可顯現(xiàn)，也可隔代重現(xiàn)。惡性高熱、耐香豆素遺傳缺點(diǎn)。b:隱性遺傳純合子發(fā)病，雜合子不發(fā)病。異奎胍羥化反應(yīng)變異、乙?；鄳B(tài)性、美多酚氧化代謝缺點(diǎn)

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第86頁⑵性染色體遺傳（性聯(lián)遺傳,X-聯(lián),X-linkedheridity）a:顯性遺傳女性取得顯性基因機(jī)率高于男性一倍，發(fā)病率較高。如耐VD3遺傳缺點(diǎn)。b:隱性遺傳因?yàn)槟行灾挥幸粭lX染色體（Y染色體短小，沒有對(duì)應(yīng)等位基因），所以男性發(fā)病率高于女性，而女性常為有病基因攜帶者。如色盲臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第87頁2.

多基因遺傳由位于一個(gè)或多個(gè)染色體上二或二對(duì)以上非等位基因共同決定遺傳特征。多基因遺傳特點(diǎn)：⑴每對(duì)基因作用都較小，多個(gè)基因作用迭加后展現(xiàn)顯著后果；⑵基因之間無顯性和隱性之分；⑶數(shù)對(duì)基因排列組合較單基因遠(yuǎn)為復(fù)雜，易受環(huán)境原因影響，故表現(xiàn)千差萬別。⑷人群分布呈正態(tài)分布雖有家族性，并不按孟德爾規(guī)律傳遞.臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第88頁三、藥品代謝遺傳多樣性（對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響）

1．

羥化反應(yīng)遺傳變異1.1異奎胍4位羥化反應(yīng)正常代謝者，尿中異奎胍與其代謝物比值<8，而遺傳性缺點(diǎn)慢反應(yīng)者，比值>21。此缺點(diǎn)者，歐洲人為9％，中國和日本人為1％。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第89頁1.2

S－美芬妥因（MP）羥化代謝遺傳多態(tài)性美芬妥因與異奎胍即使都含有羥化反應(yīng)，是由各自p-450同工酶催化基因調(diào)控，但卻是完全獨(dú)立兩個(gè)體系。MP遺傳缺點(diǎn)慢代謝者，在中國人中比西方人高得多，所以更具要臨床意義。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第90頁1．

乙?；磻?yīng)得遺傳變異快乙酰化者慢乙?；?．

琥珀膽堿水解作用得變異3．

乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶多態(tài)性臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第91頁四、藥品反應(yīng)遺傳多樣性

1．

紅細(xì)胞中葡萄糖－6－磷酸脫氫酶遺傳缺點(diǎn)

GGSHNADP谷胱甘肽還原酶

G-6-PGSSH

G6PD

6-PGNADPHHb.Fe3+磷酸戊糖通路高鐵血紅蛋白還原酶

Hb.Fe2+

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第92頁GSH:保護(hù)各種細(xì)胞蛋白質(zhì)及酶系中-SH氧化，從而穩(wěn)定細(xì)胞膜預(yù)防溶血。

Hb.Fe3+:紅細(xì)胞穩(wěn)定性降低，脆性增加，出現(xiàn)急性溶血反應(yīng)

此缺點(diǎn)為X-聯(lián)不完全顯性遺傳。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第93頁2．

惡性體溫過高癥3．

急性間斷性卟啉沉積癥4．

耐香豆素遺傳缺點(diǎn)5.耐維生素D遺傳缺點(diǎn)

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第94頁第9章受體藥理學(xué)1.受體學(xué)說1.1占領(lǐng)學(xué)說1.2速率學(xué)說1.3誘導(dǎo)契合1.4異位變構(gòu)2.藥效與受體2.1藥效與受體密度2.2受體敏感性調(diào)整向上調(diào)整（增敏或超敏）向下調(diào)整（耐受性）臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第95頁5受體密度與敏感性：f=DR/Rt=D/(D+KD)D=fKD/(1-f)設(shè)f＝0.5,D=KD正常動(dòng)物中受體占領(lǐng)率為90％，f=0.9/1=0.9.D=0.9KD/(1-0.9)=9KD

在增敏動(dòng)物中，Rt增加40％，所產(chǎn)生生物反應(yīng)相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64.D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDRt增加40％，藥效增加400％；產(chǎn)生相同藥效藥量僅需正常藥量1/5.臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第96頁二、激動(dòng)劑1.KDD+RDRK1K2K1[D][R]=K2[DR]RT=[R]+[DR]R=[RT]–[DR]KD=[D][R][DR]=[D]([RT]–[DR])[DR]=–[D][D][RT][DR][DR][RT]=[D][D]+KDEEmax=[DR][RT]=[D][D]+KDK2K1=KD=[D][R][DR]臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第97頁當(dāng)E=12Emax則KD＝[D]2.pD2pD2=-lg([Dmax/2])pD2=-lgKD=[D]max/2親和力常數(shù)K=K1K2=1KD3.激動(dòng)劑量－效曲線[C]50100反應(yīng)％[KD]lg[C]50100藥效臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第98頁三、拮抗劑1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑強(qiáng)度pA2設(shè)D為激動(dòng)劑配基，A為拮抗劑配基[R]+[D][DR]KD[R]+[A][AR]KAKD=[R][D][DR]KA=[R][A][AR]RT=[R]+[DR]+[AR][DR][RT]=KA[D]KDKA+KD[A]+KA[D]=EEmax當(dāng)[A]＝0時(shí)[DR][RT]＝[D]KD+[D]臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第99頁在無拮抗劑存在下，產(chǎn)生相同反應(yīng)激動(dòng)劑濃度為[D]0在拮抗劑存在下，產(chǎn)生相同反應(yīng)激動(dòng)劑濃度為[D]A[D]0[D]0+KD=KA[D]AKDKA+KD[A]+KA[D]A兩側(cè)取倒數(shù)1＋KD[D]0=1+[A]KD[D]AKA+KD[D]AKD[D]0=KD[D]A([A]KA+1)[D]A[D]0=－1[A]KA以DR表示[D]A[D]0劑量比，以[B]表示拮抗劑濃度，KB=KA1DR=1+BKBpA2=－lgKA=lg1KA臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第100頁2拮抗劑pAx拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性質(zhì)判斷：[D]A[D]0=－1[A]KA以x表示[D]A[D]0x－1=[A]xKAlg(x-1)=lg[A]x－lgKA-lgKA=pA2lg[A]x=－pAxlg(x-1)=pA2－pAx以x=10代入pA2－pA10=lg9=0.95凡競(jìng)爭(zhēng)性抑制pA2－pA10之差在0.95左右。競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使曲線右移，Emax不變，KD增加。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第101頁3非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑特點(diǎn)：（1）與受體結(jié)協(xié)力強(qiáng)（2）解離速力為0（3）增加激動(dòng)劑濃度不能置換拮抗劑EEmax=[D](1-Ri)[D]+KD非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,使Emax下降，KD不變。4部分激動(dòng)劑EEmax=α[DR][RT]0<α<1臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第102頁50100藥效lg[C]Emaxlg[C]Emax競(jìng)爭(zhēng)性抑制非競(jìng)爭(zhēng)性抑制ABClgC部分激動(dòng)劑藥效A:激動(dòng)劑B,C:不一樣濃度部分拮抗劑臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第103頁第6章疾病對(duì)藥品動(dòng)力學(xué)影響

腎臟病臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第104頁一、腎臟疾病對(duì)藥品體內(nèi)過程影響1．藥品吸收普通無直接影響

2.藥品在體內(nèi)分布

a:pH值改變b:低蛋白血癥白蛋白降低，結(jié)合藥品降低，游離藥品增加。c:改變蛋白結(jié)合率d:Vd普通無顯著改變

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第105頁3.藥品代謝腎臟為僅次于肝臟代謝器官，腎功效低下時(shí)一些藥品代謝發(fā)生障礙。如：胰島素水解，異煙肼乙?；?。4．藥品排泄腎病對(duì)藥動(dòng)學(xué)最大影響。腎小球?yàn)V過率；腎小管功效改變：主動(dòng)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第106頁二、腎衰時(shí)藥品排泄改變

1．

藥品經(jīng)腎排泄兩個(gè)基本原因a：藥品本身性質(zhì)脂溶性。b:腎排泄功效－內(nèi)源性肌酐去除率肌酐去除率（CreatineClearance,CLcr）:腎臟在單位時(shí)間內(nèi)把一定體積血漿中肌酐完全去除血漿體積數(shù)。

內(nèi)源性肌酐去除率是反應(yīng)藥品排泄腎功效指標(biāo)。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第107頁2.內(nèi)源性肌酐去除率得推算

以下公式可近似計(jì)算CLcr:⑴粗略計(jì)算男性病人：Clcr＝100/Ccr-12女性病人：Clcr＝80/Ccr-12Ccr位肌酐濃度⑵考慮體重和年紀(jì)男性病人：CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr女性病人：CLcr=0.8CLcr(男)W:體重；Y：年紀(jì)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第108頁3．

腎功效低下時(shí)，劑量調(diào)整因子得計(jì)算⑴查表法(2)計(jì)算法劑量調(diào)整因子＝F:原形藥品排泄百分率Kf：相對(duì)腎功效預(yù)計(jì)測(cè)得內(nèi)源性肌酐去除率÷120ml/min1F(Kf-1)+1臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第109頁c=FX^0V^dK^t^正常腎功效者c=FX0VdKt腎衰病人c=cFX0VdKtF^X^0V^dK^t^=假如F,Vd在腎衰時(shí)不變，則F=F^,Vd=V^dX0KtX^0K^t^=臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第110頁如t=t^X^=K^K.X0或X0^=t1/2t^1/2X0劑量調(diào)整因子A=t^1/2t1/2或KK^腎衰病人劑量X^0＝1AX0臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第111頁4．

劑量調(diào)整因子應(yīng)用

4.1腎功效低下時(shí)調(diào)整劑量步驟⑴先確定腎功效正常者劑量⑵查出該藥原形藥品或活性代謝物由腎排泄得百分比⑶預(yù)計(jì)病人相對(duì)腎功效⑷求得腎功效低下時(shí)劑量調(diào)整因子(A)⑸如劑量不變，可改變給藥間隔。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第112頁4.2使用劑量調(diào)整因子前提（在什么條件下才有價(jià)值）⑴在治療血藥濃度范圍內(nèi)，呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征⑵代謝物無活性，無毒性⑶尿毒癥病人中，藥品吸收、分布和代謝無差異⑷尿毒癥病人中，藥品敏感度無差異⑸藥品經(jīng)腎排泄與CLcr呈直接百分比關(guān)系臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第113頁4.3腎衰時(shí)劑量調(diào)整前提（什么條件下進(jìn)行劑量調(diào)整）⑴原形藥品經(jīng)腎排泄≥50％⑵CLcr≤50％正常值⑶藥品治療指數(shù)小，劑量反應(yīng)曲線較陡者臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第114頁1．

腎功效低下時(shí)，藥品消除類型藥品總消除速率常數(shù)K有兩部分：K=Kr+KnrKr:腎消除；Knr:腎外消除Kr=αCLcrK=αCLcr+Knr藥品在體內(nèi)消除分3種類型：A類：Knr=0,α≠0藥品消除幾乎全部經(jīng)腎消除，腎外消除為0。B類：Knr＞0,α=0藥品經(jīng)腎外消除，無腎消除。C類：Knr＞0,α≠0藥品消除有經(jīng)腎和非腎兩部分。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第115頁ACBKnrCLcrml/minK藥品消除3種類型

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第116頁假如以t1/2表示：t1/2=0.693/k=0.693/(Knr+αCLcr)當(dāng)CLcr下降，A及C類藥品t1/2延長。假如以Ccr來表示：Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/CcrK=αK0/cr+Knrt1/2=0.693Ccr/(αK0+KnrCcr)調(diào)整因子主要調(diào)整維持量，也可調(diào)整負(fù)荷劑量：X0^L^=----------1-e-k^T^臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第117頁肝臟病

肝臟功效下降，出現(xiàn)嚴(yán)重代謝障礙。藥品代謝及排泄膽汁分泌糖代謝蛋白質(zhì)合成血液循環(huán)凝血功效臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第118頁一、肝臟疾病影響藥品代謝原因

1．

肝細(xì)胞喪失2．

肝血流改變臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第119頁二、肝病時(shí)對(duì)藥品代謝

肝病對(duì)藥品代謝影響兩種學(xué)說：⑴有病肝細(xì)胞學(xué)說使高、低去除率藥品藥酶活性均降低。對(duì)低萃取率藥品去除率影響顯著；對(duì)高萃取率藥品影響較小。⑵存在完整肝細(xì)胞學(xué)說肝細(xì)胞總量降低，但肝功效正常，血流灌注也正常。高萃取率藥品萃取率下降。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第120頁三、藥品對(duì)肝臟損害

損害肝臟藥品有兩類：1．

劑量依賴性藥品對(duì)肝細(xì)胞毒性2．

變態(tài)反應(yīng)性肝病變臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第121頁心臟病

心衰時(shí)對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響:1．吸收胃腸道粘膜水腫，胃腸血流量降低，藥物吸收降低。2．分布Vd降低，可能與體內(nèi)組織血流量降低有關(guān)。Vd小藥品影響不大。3．消除心輸出量降低，肝腎消除降低。高萃取率藥品影響較顯著。4.排泄腎排泄功效下降。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第122頁第7章孕婦、哺乳期、小兒及老年人用藥

孕婦

pregnancy臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第123頁一、妊娠母體藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

1.吸收因?yàn)樵屑に赜绊?，胃腸活動(dòng)減慢，降低藥品吸收率

2.分布血漿容積50％總體液量Vd使一些藥品濃度心輸出量30％血漿蛋白濃度非結(jié)合型藥品臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第124頁3．

代謝藥品代謝酶活性增加，可能使孕激素增加，引發(fā)肝酶活性增加。肝血流量不變或增加。4．排泄腎血流量，CLcr增加50％。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第125頁二、胎兒藥品體內(nèi)過程

1.胎盤藥品轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝(Placentaltransfermetabolismofdrugs)胎盤屏障對(duì)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)與其它生理膜相同，經(jīng)過被動(dòng)擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第126頁胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥品程度和速度主要取決于：⑴藥品理化性質(zhì)分子量大小、脂溶性、解離度⑵蛋白結(jié)合率⑶胎盤血流量⑷血液中pH值⑸胎盤中藥品代謝⑹胎盤發(fā)育階段妊娠后期，胎盤面積，厚度，藥品易經(jīng)過胎盤。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第127頁1.胎兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)(pharmacokineticsoffetus)⑴吸收除經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)入胎兒外，還有：a:羊水腸道循環(huán)b:首過效應(yīng)⑵分布血腦屏障差，藥品易進(jìn)入神經(jīng)中樞血漿蛋白，游離藥品高脂肪組織少，影響脂溶性藥品分布。⑶代謝肝功效發(fā)育不全，藥品代謝慢，易積蓄。⑷排泄代謝物水溶性大，不易經(jīng)胎盤進(jìn)入母體，在體內(nèi)積蓄。胎兒腎功效發(fā)育不全，排泄功效差，藥品及代謝物積蓄。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第128頁3.藥品致畸作用

⑴藥品對(duì)卵影響

⑵胚胎期藥品致畸普通認(rèn)為妊娠頭三個(gè)月是致畸最敏感期，13－56天（3－8周）。15－25d中樞神經(jīng)發(fā)育氨基糖甙類20－40d心臟發(fā)育鋰鹽24－48d肢體發(fā)育反應(yīng)停60d大部分內(nèi)臟分化已完成90d分化已完成＞90d藥品極少致畸臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第129頁⑶藥品引發(fā)先天性畸形，與以下原因相關(guān)：a:是否屬于致畸藥品b:能否到達(dá)胚胎c:接觸時(shí)間d：胚胎發(fā)育階段⑷藥品致畸作用表現(xiàn)a:器官或軀體畸形b:軀體和智力生長發(fā)育遲緩c:死胎臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第130頁哺乳期

(nursingmothers)藥品先乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)取決于以下原因：1．

脂溶性及非解離性，易進(jìn)入乳汁2．

藥品MW<300,易于進(jìn)入乳汁3．

血漿和人乳pH4.蛋白結(jié)合率

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第131頁兒童用藥

(Drugtherapyinchildrenpatients)兒童藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1．

吸收口服生物利用度小，透皮吸收顯著高于成人。2．

分布新生兒體液多。血漿蛋白結(jié)合率低：白蛋白含量低；

蛋白結(jié)合容量低

3．

代謝⑴藥品代謝率低⑵半衰期呈馬鞍型縮短⑶含有藥酶誘導(dǎo)4．

排泄新生兒腎血流量和腎小球?yàn)V過率均較低，故藥品排泄慢。

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第132頁兒童期對(duì)藥品效應(yīng)敏感性新生兒對(duì)一些藥品敏感性不一樣于成人.如：對(duì)非去極化肌松劑新生兒敏感性高對(duì)阿托品，去甲腎上腺素新生兒敏感性低臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第133頁老年用藥

（Drugtherapyintheelderlypatients)一、老年人藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1．

吸收未見顯著改變。但胃排空、胃腸蠕動(dòng)減弱,腸道血流及主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)降低。2．

分布⑴細(xì)胞內(nèi)液降低⑵老人凈體重降低，使大多藥品Vd降低。3．

代謝⑴肝血流量降低，高萃取率藥品消除降低。⑵肝酶活性降低a:藥品代謝能力低b:藥酶誘導(dǎo)能力減弱。4．

排泄腎消除率顯著降低臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第134頁二、老年人藥效學(xué)改變1．

對(duì)中樞抑制藥敏感性增加2.對(duì)β腎上腺素受體反應(yīng)性降低

3.心血管藥品4.抗生素5.降血糖藥，利尿藥臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第135頁第8章藥品不良反應(yīng)和相互作用

(Adverseeffectsandinteractionofdrugs)

一、藥品不良反應(yīng)

1．

不良反應(yīng)包含：副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)過敏反應(yīng)(hypersusceptibility)繼發(fā)反應(yīng)(secondaryeffect)后遺效應(yīng)(aftereffect)依賴性(dependence0三致臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第136頁2.不良反應(yīng)類型：

A型不良反應(yīng)因?yàn)樗幤匪幚碜饔迷鰪?qiáng)所致,大多不良反應(yīng)屬于這類。特點(diǎn)：a:與藥理作用相關(guān)，可預(yù)測(cè)b：通常與劑量相關(guān)c:發(fā)病率高，死亡率低d:調(diào)整劑量可控制B型不良反應(yīng)與藥品藥理作用無關(guān)一個(gè)異常反應(yīng)，主要與遺傳作用和免疫反應(yīng)相關(guān)。特點(diǎn)：a:與藥理作用無關(guān)，難預(yù)測(cè)b:與劑量無關(guān)c:發(fā)病率低，死亡率高d:表現(xiàn)與普通過敏疾病相同

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第137頁3.

影響藥品不良反應(yīng)原因：⑴病人原因年紀(jì)：新生兒、兒童，老年人易發(fā)生遺傳缺點(diǎn):藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)異常引發(fā)不良反應(yīng)特異性體質(zhì)⑵藥品原因藥品劑量繼發(fā)反應(yīng)藥品相互作用變態(tài)反應(yīng)

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第138頁二、藥品相互作用

藥品相互作用：指聯(lián)適用藥時(shí)所產(chǎn)生療效改變。

藥品相互作用結(jié)果有兩種可能：⑴協(xié)同作用相加或增強(qiáng)⑵拮抗作用生理、藥理（受體）、生化（代謝）、化學(xué)性藥品相互作用可分三類：⑴藥劑學(xué)相互作用體外：藥品配伍⑵藥動(dòng)學(xué)相互作用⑶藥效學(xué)相互作用體內(nèi)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第139頁一)、藥動(dòng)學(xué)相互作用

1．吸收過程中相互作用⑴胃腸pH改變⑵胃腸運(yùn)動(dòng)⑶結(jié)合

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第140頁2．分布過程中相互作用(血漿蛋白結(jié)合相互作用)2.1藥品與血漿蛋白結(jié)合游離藥品＋白蛋白白蛋白－藥品復(fù)合物白蛋白起到緩沖作用。2.2血漿蛋白與藥品結(jié)合容量飽和和過飽和：設(shè)藥品與白蛋白1:1結(jié)合，當(dāng)藥品與白蛋白上結(jié)合位點(diǎn)完全結(jié)合，則血漿蛋白與藥品結(jié)合到達(dá)飽和。此時(shí)藥品濃度為飽和藥品濃度，當(dāng)藥品濃度超出此值，為過飽和。臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第141頁2.3人血清白蛋白與藥品結(jié)合位點(diǎn)2.4影響HSA與藥品結(jié)合原因⑴HAS與藥品親和力⑵白蛋白濃度⑶疾病原因臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第142頁2.5白蛋白上藥品被置換后代償作用⑴Vd影響Vd大藥品，被置換下藥品大部分分布組織中，濃度提升不大。Vd小藥品，被置換下藥品保留在血漿中，藥品濃度提升大。⑵機(jī)體代償功效a:藥品重分布b:藥品消除過程增加c:藥品治療系數(shù)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第143頁3．代謝過程中相互作用(1)藥酶誘導(dǎo)(2)藥酶抑制4.排泄過程中相互作用(1)抑制腎小管分泌(2)改變尿液pH臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第144頁二)、藥效學(xué)相互作用

1.

受體上相互作用2.

影響藥品轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制3.

藥效協(xié)同作用4.體液和電介質(zhì)平衡影響

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第145頁第10章血藥濃度和臨床藥效關(guān)系－藥效動(dòng)力學(xué)

(Relationshipofdrugconcentrationandpharmacodynamics–kineticofpharmacodynamics臨床藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第146頁一、藥效與血藥濃度

1．

相關(guān)性1.1線性相關(guān)普通藥