(15)-抗結(jié)核病藥物藥物化學(xué)藥學(xué)制劑

抗結(jié)核藥物概述抗結(jié)核藥物是指能抑制集合分支桿菌的一類藥物，臨床上用于治療結(jié)核病。結(jié)核病是繼艾滋病毒之后，在全世界由單一傳染性病原體引起的最大殺手盡管結(jié)核病在經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的有效控制后，又有死灰復(fù)燃的趨勢(shì)。知識(shí)目標(biāo)：掌握代表藥物異煙肼的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、類似物、合成方法及臨床應(yīng)用熟悉藥物的發(fā)現(xiàn)過程了解藥物的構(gòu)效關(guān)系能力目標(biāo)：能寫出異煙肼的結(jié)構(gòu)能認(rèn)識(shí)抗結(jié)核病藥物的代表類型能通過異煙肼的結(jié)構(gòu)分析出可能的化學(xué)性質(zhì)及解決穩(wěn)定性、制劑上的問題的能力一、合成抗結(jié)核藥物

對(duì)氨基水楊酸鈉1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的對(duì)氨基水楊酸發(fā)現(xiàn)發(fā)展對(duì)氨基水楊酸的作用機(jī)制為與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)和繁殖。當(dāng)對(duì)氨基水楊酸與異煙肼共服時(shí)，發(fā)現(xiàn)它能減少異煙肼乙酰化，即對(duì)氨基水楊酸作為乙?；牡孜?，這樣增加異煙肼在血漿中的水平，對(duì)于那些迅速乙?；幕颊?，對(duì)氨基水楊酸的這種作用顯得有實(shí)用價(jià)值?；诖伺c異煙肼制成復(fù)合物，為帕司煙肼一、合成抗結(jié)核藥物合成抗結(jié)核藥主要包括異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇等

氨硫脲

異煙醛縮氨硫脲

異煙肼

異煙肼衍生物異煙肼類藥物異煙腙

葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣一、合成抗結(jié)核藥物結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系：異煙肼的肼基上的質(zhì)子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無抗結(jié)核活性。一、合成抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫異煙胺一、合成抗結(jié)核藥物

異煙肼isoniazid4-吡啶甲酰肼，又名雷米封。遇光漸變質(zhì)。在水中易溶，在醇中微溶，臨床上使用的劑型有片劑和針劑兩種。

理化性質(zhì)異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色；在pH7.5時(shí)，生成兩分子螯合物。異煙肼分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)?。本品與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。理化性質(zhì)微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。本品在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰肼等。異煙肼的合成

作用機(jī)制代謝

1.異煙肼口服后迅速被吸收，食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物可以干擾或延誤吸收。2.異煙肼在包括病灶在內(nèi)的各種組織中均能很好吸收，大部分代謝為失活物質(zhì)。主要代謝物為N-乙酰異煙肼，占服用量的50%~90%，并由尿排出，N-乙酰異煙肼的抗結(jié)核活性僅為異煙肼的1%。在人體內(nèi)這種乙?；饔檬艿揭阴；缚刂?，它的活性是受其基因控制，以遺傳正染色體形式產(chǎn)生，具有高濃度此酶的個(gè)體乙?；杆伲哂械蜐舛却嗣傅膫€(gè)體乙?；俣葎t較慢，這種乙?；俣鹊牟町?，決定了對(duì)乙?；俣容^快的患者需要調(diào)整使用劑量。一、合成抗結(jié)核藥物

運(yùn)用隨機(jī)篩選方法得到的鹽酸乙胺丁醇（ethambutolhydrochloride）。其分子中含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，為左旋體的200~500倍，藥用為右旋體。鹽酸乙胺丁醇具有高度的結(jié)構(gòu)專屬性。鹽酸乙胺丁醇的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍(lán)色絡(luò)合物，此反應(yīng)可用于鑒別。鹽酸乙胺丁醇的抗菌機(jī)制則是可能與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA的合成。在體內(nèi)兩個(gè)羥基氧化代謝為醛，進(jìn)一步氧化為酸，晝夜內(nèi)口服量一半以上以原形由尿排出，僅10%~15%以代謝物形式排出。主要用于治療對(duì)異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與異煙肼、鏈霉素合用。思考題異煙肼結(jié)構(gòu)中，因含有哪個(gè)雜環(huán)結(jié)構(gòu)？A吡啶B嘧啶C酰胺D肼