手性藥物的拆分技術(shù)

手性藥物的拆分技術(shù)第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六對映異構(gòu)體和消旋體晶體RSRRRRRRRRR

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聚集體(conglomerate)消旋體第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六光學(xué)異構(gòu)體和消旋體晶體間區(qū)別對偏振光的折射不同填充方式不同(固體)光學(xué)異構(gòu)體填充方式：P21Mp108oCd=1.417外消旋體填充方式：Pna21Mp89oCd=1.390第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性化合物的合成策略手性化合物ChiralCompds消旋體Racemates手性源Chiralpool前手性底物ProchiralSubstrates結(jié)晶拆分Crystallization動力學(xué)拆分KineticResolution色譜拆分Chromatography合成Synthesis

不對稱合成AsymmetricSyn.化學(xué)催化Chemocatalysis生物催化Biocatalysis第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六各制備方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)化學(xué)催化不對稱合成生物催化不對稱合成手性源合成結(jié)晶拆分色譜拆分(HPLC)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模MLHH-MH中試規(guī)模H-MMHMM小規(guī)模生產(chǎn)H-MH-MHH-MM大規(guī)模生產(chǎn)HMM-LH-MHH：使用頻率高;M：中等頻率，有一些問題;L較少使用，問題較多第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六拆分技術(shù)定義及其分類拆分(resolution)技術(shù)：將外消旋體中的二個(gè)對映異構(gòu)體分開，得到光學(xué)活性產(chǎn)物的一種方法特點(diǎn)：操作簡便、實(shí)用性強(qiáng)、重現(xiàn)性好核心：創(chuàng)造不對稱環(huán)境方法學(xué)分類：結(jié)晶拆分法(物理拆分法、化學(xué)拆分法)動力學(xué)拆分法(生物催化的動力學(xué)拆分)復(fù)合拆分和包合拆分法色譜拆分法第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六一手性藥物的結(jié)晶拆分法(最常用)直接結(jié)晶法：利用外消旋體具有形成聚集體(conglomerate)的性質(zhì)，兩個(gè)異構(gòu)體分別各自聚結(jié)、自發(fā)地以純結(jié)晶形式析出分類：自發(fā)結(jié)晶拆分法優(yōu)先結(jié)晶拆分法逆向結(jié)晶拆分法外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分法在光學(xué)活性溶劑中的結(jié)晶拆分法間接結(jié)晶法：將外消旋體與光學(xué)純的化合物形成非對映異構(gòu)體，利用非對映異構(gòu)體的溶解度差別，使其中一個(gè)異構(gòu)體結(jié)晶析出第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六1自發(fā)結(jié)晶拆分法(spontaneousresolution)

巴士德(Pasture)結(jié)晶酒石酸左旋體半面結(jié)晶向左，右旋體半面結(jié)晶向右自發(fā)結(jié)晶拆分:指外消旋體在結(jié)晶的過程中，自發(fā)的形成聚集體,利用所生成的結(jié)晶體之間互為鏡像的關(guān)系而將其拆分

應(yīng)用條件：聚集體特性(5~10%)，有晶體形狀應(yīng)用較少

對非聚集物(如液體)的化合物進(jìn)行衍生化轉(zhuǎn)變成具有聚集物的特性第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六對映異構(gòu)體和消旋體晶體RSRRRRRRRRR

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聚集體(conglomerate)消旋體第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六2優(yōu)先結(jié)晶法(preferentialcrystallization)

定義：在飽和或過飽和的外消旋體溶液中加入其中一個(gè)對映異構(gòu)體的晶種，造成兩個(gè)對映異構(gòu)體具有不同的結(jié)晶速率，進(jìn)行拆分條件：能形成具有穩(wěn)定結(jié)晶形式聚集體的外消旋體應(yīng)用：

1934年腎上腺素鹽酸組氨酸的拆分20世紀(jì)50年代氯霉素中間體的拆分20世紀(jì)60~70年代，工業(yè)用丙烯腈拆分制備L-谷氨酸(1.3噸/年)氨基酸的拆分第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六循環(huán)優(yōu)先結(jié)晶法操作：拆分時(shí)，先將外消旋體制成過飽和溶液加入其中任何一種較純的旋光體(如右旋體)作晶種冷卻析出右旋體的晶體后，迅速分離因右旋體的大量析出，使溶液中左旋體的量多于右旋體，再往溶液中加入外消旋體使其成為過飽和溶液重復(fù)如前的操作，則可得大量的左旋體如此可交叉循環(huán)拆分多次應(yīng)用：默克拆分甲基多巴的硫酸氫鹽制備抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六優(yōu)先結(jié)晶法拆分指數(shù)及其影響因素拆分指數(shù)(resolutionindex,RI)RI=［W產(chǎn)物×ep–W晶種］/E過量RI≥1時(shí)，有效RI＝1時(shí)，無效采用優(yōu)先結(jié)晶拆分法拆分規(guī)律外消旋體的鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽等)比形成共價(jià)外消旋體更容易通過優(yōu)先結(jié)晶法拆分。溶解度比(ax=SR/SA，SR和SA分別為外消旋體和一種對映異構(gòu)體的溶解度)<2時(shí)比>2更有利于優(yōu)先結(jié)晶法拆分適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣葘Υ龠M(jìn)晶體的生長有利所使用晶種的顆粒大小和組成必須均一盡可能減少溶液中存在的其它粒子和顆粒，以免成為所不期望的晶核影響結(jié)晶第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六3逆向結(jié)晶法定義:在飽和的外消旋體溶液中加入可溶性某一種構(gòu)型的異構(gòu)體[如：(R)-異構(gòu)體]，添加的(R)-異構(gòu)體就會吸附到外消旋體溶液中的同種構(gòu)型異構(gòu)體結(jié)晶體的表面，從而抑制了這種異構(gòu)體結(jié)晶的繼續(xù)生長，而外消旋體溶液中相反構(gòu)型的(S)-異構(gòu)體結(jié)晶速度就會加快，從而形成結(jié)晶析出。如：在外消旋的酒石酸鈉銨鹽的水溶液中溶入少量的(S)-(-)-蘋果酸鈉銨或(S)-(-)-天冬酰胺時(shí)，可從溶液中結(jié)晶得到(R,R)-(+)-酒石酸鈉銨條件：能形成聚集體的化合物添加物必須和溶液中的化合物在結(jié)構(gòu)和構(gòu)型上有相關(guān)之處。這樣所添加的物質(zhì)才能嵌入生長晶體的晶格中，取代其正常的晶格組份并能阻止該晶體的生長第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六逆向結(jié)晶法拆分實(shí)例

外消旋體手性添加物首先沉淀出的對映體蘇氨酸(threonine)(S)-谷氨酸，(S)-谷酰胺，(S)-天冬酰胺，(R)-半胱氨酸，(S)-苯丙氨酸，(S)-組氨酸，(S)-賴氨酸，(S)-天冬氨酸(R)-蘇氨酸谷氨酸鹽酸鹽(glutamicacidhydrochloride)(S)-賴氨酸，(S)-鳥氨酸，(S)-組氨酸，(S)-絲氨酸，(S)-蘇氨酸，(S)-半胱氨酸，(S)-絡(luò)氨酸，(S)-亮氨酸(R)-谷氨酸天冬酰胺·H2O(asparaginemonohydrate)(S)-谷氨酸，(S)-天門冬氨酸，(S)-絲氨酸，(S)-賴氨酸，(S)-谷酰胺，(S)-鳥氨酸，(S)-組氨酸(R)-天冬酰胺對羥基苯甘氨酸-對甲苯磺酸鹽(p-hydroxyphenyl)glycinep-toluenesulfonate(S)-苯甘氨酸，(S)-絡(luò)氨酸，(S)-對甲氧基苯甘氨酸，(S)-色氨酸，(S)-苯丙氨酸，(S)-賴氨酸，(S)-多巴，(S)-甲基多巴(R)-對羥基苯甘氨酸組氨酸鹽酸鹽(histidinehydrochloride)(S)-色氨酸，(S)-苯丙氨酸(R)-組氨酸苯基羥基丙酸(phenylhydroxypropionicacid)(S)-苯丙乳酸(R)-苯基羥基丙酸第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六4外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分

將拆分和外消旋化的過程同時(shí)進(jìn)行，也有稱之為動態(tài)動力學(xué)拆分

一級不對稱轉(zhuǎn)化:指在外部手性試劑的作用下，溶液中對映異構(gòu)體之間的平衡發(fā)生移動，產(chǎn)生非等量的關(guān)系，形成外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分。這種轉(zhuǎn)化通常發(fā)生在非對映異構(gòu)體之間二級不對稱轉(zhuǎn)化：指在平衡混合物中，其中一個(gè)對映異構(gòu)體自發(fā)緩慢的結(jié)晶或加入純對映異構(gòu)體晶種結(jié)晶時(shí)，由于其結(jié)晶速度比平衡速度慢，則溶液中的平衡不斷被打破，形成外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分。這種情況又被稱為“結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化”，是將外消旋體轉(zhuǎn)變成單一純對映異構(gòu)體

最適合用于羰基a手性碳原子上含有H原子的羰基化合物。在堿性條件下，羰基a手性碳原子上的H通過烯醇化發(fā)生外消旋第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六植物生長調(diào)節(jié)素(paclobutrazol)的前體酮的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶

(R)-3-10 (S)-3-10H第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六非甾體抗炎藥物萘普生(naproxen)的不對稱轉(zhuǎn)化和拆分(+)-萘普生甲酯87%收率萘普生甲酯是一個(gè)聚集體其中一個(gè)對映異構(gòu)體的結(jié)晶將同時(shí)伴隨著另一個(gè)對映異構(gòu)體的消旋化此外，萘普生的乙胺鹽溶液也可以用上述方法拆分，拆分收率達(dá)90%第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六縮膽囊素拮抗劑消旋和拆分消旋后與樟腦磺酸(CAS)成鹽析晶Merck公司“一鍋煮”法6公斤生產(chǎn)規(guī)模第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六氨基酸及其衍生物不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分一般方法：通常將氨基酸制備成N-?；被?，在溶液或熔融的條件下均可發(fā)生外消旋化將氨基酸的氨基和醛類化合物，如丁醛、水楊醛反應(yīng)形成希夫堿也可促進(jìn)其外消旋化第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六5在光學(xué)活性溶劑中的結(jié)晶拆分定義：是指使用光學(xué)活性的溶劑或含有一定量的光學(xué)活性物質(zhì)作為共溶質(zhì)的非手性的溶劑來進(jìn)行對映異構(gòu)體的結(jié)晶分離發(fā)展及現(xiàn)狀：19世紀(jì)末，Van’tHoff等發(fā)現(xiàn)對映異構(gòu)體在光學(xué)活性溶劑中溶解度存在差異迄今為止，用這一原理僅得到一些對映異構(gòu)體過量的結(jié)晶，未能真正實(shí)現(xiàn)拆分的目的對映異構(gòu)體在光學(xué)活性溶劑中溶解度大致可以分為兩大類：普通含手性的有機(jī)化合物。溶解度雖有一些差別，但差別并不很大含手性的有機(jī)金屬絡(luò)合物。在含羥基的光學(xué)活性溶劑中(或含有光學(xué)活性的離子化合物的非手性溶劑中)的溶解度有較大的差異。原因可能是由于手性有機(jī)金屬絡(luò)合物的(+)或(-)離子與光學(xué)活性溶劑有較強(qiáng)的非對映異構(gòu)體絡(luò)合物第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六6間接析晶法兩種非對映異構(gòu)體鹽溶解度存在差異應(yīng)用條件：所形成的非對映異構(gòu)體鹽中至少有一個(gè)能夠結(jié)晶；兩個(gè)非對映異構(gòu)體鹽的溶解度差別必須顯著兩個(gè)非對映異構(gòu)體之間不能發(fā)生相互作用生成復(fù)鹽或加成化合物兩種非對映異構(gòu)體在固態(tài)情況下不能發(fā)生部分混合形成固體溶液應(yīng)用范圍：酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸的外消旋體影響因素：拆分劑的選擇溶劑的選擇非對映異構(gòu)體的形成和拆分原理第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六7“交互拆分”(reciprocalresolution)和“相互拆分”(mutualresolution)相互拆分：兩對對映異構(gòu)體，溶解度存在差異，假設(shè)dA·dB/lA·lB對映體溶解度較小，則可以加入dA·dB(或lA·lB)晶種，使其中一種同構(gòu)型的鹽優(yōu)先析出。此時(shí)在溶液中還存在著一個(gè)溶解度較小的鹽和另一對溶解度較大對映體鹽，采用上述加入晶種的結(jié)晶方法就可以得到四個(gè)光學(xué)活性化合物。不需光學(xué)純的拆分劑，拆分方法更加經(jīng)濟(jì)實(shí)用。前提條件是使用拆分劑的逆向拆分必須是可行的。第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六N-芐氧羰酰丙氨酸和麻黃堿的正常拆分、交互拆分及相互拆分拆分方法類型待拆分物拆分劑非對映異構(gòu)體產(chǎn)物溶解度較小的鹽

溶解度較大的鹽常規(guī)拆分方法（±)-Z-Ala(-)-Eph(-)-Z-Ala·(-)-Eph(+)-Z-Ala·(-)-Eph（±)-Z-Ala(+)-Eph(+)-Z-Ala·(+)-Eph(-)-Z-Ala·(+)-Eph常規(guī)交互拆分方法（±)-Z-Ala(-)-Eph(-)-Z-Ala·(-)-Eph(+)-Z-Ala·(-)-Eph（±)-Eph(+)-Z-Ala(+)-Z-Ala·(+)-Eph(+)-Z-Ala·(-)-Eph相互拆分方法a富含(+)-Z-Ala（±)-Eph(+)-Z-Ala·(+)-Eph(+)-Z-Ala·(-)-Eph相互拆分方法（±)-Z-Ala（±)-Eph(+)-Z-Ala·(+)-Ephb(+)-Z-Ala·(-)-Ephd(-)-Z-Ala·(-)-Ephc(-)-Z-Ala·(+)-Ephda該方法是用于富含(+)-Z-Ala的Ala拆分；b加入(+,+)鹽為晶種；c加入(-,-)鹽為晶種；d

(+)-Z-Ala·(-)-Eph和(-)-Z-Ala·(+)-Eph的非對映異構(gòu)體鹽未結(jié)晶得到。麻黃堿N-芐氧羰?；彼岬?3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六磷霉素(fosfomycin)與(±)-a-苯乙胺的相互拆分第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六8半量拆分方法(平衡法)

半量拆分法中拆分劑的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用無光學(xué)活性的酸和堿。因溶液中存在四種鹽的平衡，所以又稱之為“平衡法”。

或

優(yōu)點(diǎn):節(jié)約拆分劑的用量，且有時(shí)可增大溶解度的差異。第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六半量拆分方法應(yīng)用

非甾體抗炎藥物萘普生的拆分抗結(jié)核藥物乙胺丁醇的中間體2-氨基丁醇的拆分改進(jìn)：我國發(fā)現(xiàn)用硫酸代替鹽酸所得到的效果更好匈牙利專利報(bào)道2-氨基丁醇：D-酒石酸＝4:1（摩爾比）甲苯－甲醇混合溶劑析晶得一中性的鹽[二份(+)2-氨基丁醇與一份酒石酸組成]

效果比較好第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六間接析晶法拆分劑的選擇原則原則1（物理和化學(xué)性質(zhì)要求）：拆分劑必須和被拆分的外消旋體容易形成非對映異構(gòu)體鹽，且易從分離后的非對映異構(gòu)體中除去在普通的溶劑中，所形成的兩個(gè)非對映異構(gòu)體鹽的溶解度差別必須顯著。即其中一個(gè)非對映異構(gòu)體鹽能較易地形成而結(jié)晶析出拆分劑必須來源方便，價(jià)格低廉，易于制備或獲得，在解析以后回收率高拆分劑本身的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，光學(xué)純度高原則2（化學(xué)結(jié)構(gòu)特征要求）：

堿性或酸性基團(tuán)與手性中心的距離要近引入多個(gè)的極性基團(tuán)且位于關(guān)鍵官能團(tuán)的鄰近，有利于在與對映異構(gòu)體成鹽時(shí)，造成兩個(gè)以上的接觸點(diǎn)，提高了拆分能力增加拆分劑的酸、堿性，特別是當(dāng)被拆分的外消旋物是弱酸弱堿時(shí)則更為重要第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六常見藥物的拆分實(shí)例

手性藥物拆分劑氨芐西林(ampicinin)D-樟腦磺酸乙胺丁醇(ethambutol)L-(+)-酒石酸氯霉素(chloramphenicol)D-樟腦磺酸右丙氧芬(propoxyphene)D-樟腦磺酸右溴苯那敏(dexbrompheniramine)D-苯基琥鉑酸磷霉素(fosfomycin)a-苯乙胺甲砜霉素(thiamphenicol)D-(-)-酒石酸萘普生(naproxen)辛可寧地爾硫卓(diltiazem)a-苯乙胺第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于手性酸和內(nèi)酯拆分的拆分試劑

生物堿萜類化合物合成的胺類化合物氨基酸及其堿性的衍生物也用作手性羧酸的拆分劑第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于手性堿拆分的拆分試劑

酒石酸及其?；苌锸遣鸱謮A性化合物的常用試劑是一個(gè)多元酸，拆分時(shí)使用量與被拆分物摩爾比為1:1，得的是非對映異構(gòu)體的酸式鹽?；苌锼嵝员染剖釓?qiáng)芳?；囊胩峁┝祟~外的作用基團(tuán)增強(qiáng)了?；苌飳Ρ徊鸱治锏姆菍τ丑w的識別，并且使所形成的非對映體更易結(jié)晶

第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于手性堿拆分的拆分試劑脫氧膽酸拆分水溶性比較高的胺，效果比較好

扁桃酸及其衍生物和Mosher酸可拆分伯胺、仲胺類化合物

酸性比較強(qiáng)的樟腦磺酸和(S)-(+)-1,1’-聯(lián)萘基磷酸(pKa=2.5)可作為難以拆分的叔胺類化合物的拆分劑第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于氨基酸拆分的拆分試劑

在有機(jī)合成中，外消旋氨基酸的拆分通常使用其保護(hù)的形式，大多數(shù)為氨基?；漠a(chǎn)物，如：N-乙酰基、N-甲?；-苯甲?；-對甲苯磺?；-鄰苯二甲?；?、N-芐氧羰基、N-(對硝基苯基)亞磺?；庀被岬陌被；a(chǎn)物成為了酸性化合物，可通過使用堿性拆分劑拆分，如：番木鱉堿、奎寧及麻黃堿氨基酸可直接用手性酸作拆分劑進(jìn)行拆分，而不必將氨基酸進(jìn)行保護(hù)，如：可用扁桃酸進(jìn)行氨基酸的拆分；10-樟腦磺酸拆分2-叔丁基甘氨酸第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于拆分手性羥基化合物的拆分試劑

含有羥基的化合物有醇、二醇、硫醇、二硫醇和酚對醇類化合物的拆分通常采用酯衍生化的方法早期使用鄰苯二甲酸酐和醇反應(yīng)制成鄰苯二甲酸單酯，再利用其中一個(gè)游離的羧基和手性的堿性拆分劑形成非對映異構(gòu)體的鹽現(xiàn)在可將醇直接和手性的羧酸反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體的酯，通過結(jié)晶的方法或色譜分離的方法來進(jìn)行拆分常用的手性拆分劑有：扁桃酸及其衍生物和Mosher酸、10-樟腦磺酸等二醇化合物含有雙羥基，在轉(zhuǎn)變成酯時(shí)通常轉(zhuǎn)變?yōu)閱熙ゼ纯搔?莰烷酸還可以用于手性含酚類化合物的拆分利用手性的異氰酸酯，如：(R)-萘乙基異氰酸酯和胺類化合物反應(yīng)形成非對映體的氨基甲酸酯同樣可以達(dá)到目的。這一方法對難拆分的醇，特別是叔醇的拆分也可以得到較好的結(jié)果第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六用于手性醛和酮拆分的拆分試劑

原理：利用羰基的反應(yīng)活性將其轉(zhuǎn)變成含共價(jià)鍵的非對映異構(gòu)體再進(jìn)行拆分利用鄰位手性二羥基和醛、酮的羰基縮合生成非對映異構(gòu)體的縮醛或縮酮進(jìn)行拆分，如酒石酸衍生物和(R,R)-2,3-丁烷二醇

利用手性的胺、氨基酸酯和肼與醛或酮的羰基形成非對映異構(gòu)體的希夫堿、腙來進(jìn)行拆分。如抗生育藥物棉酚(gossypol)的拆分醛和酮類化合物還可以通過和鄰羥基胺或鄰二胺反應(yīng)生成非對映異構(gòu)體的噁唑烷或咪唑烷如：麻黃堿(ephedrine)第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六9組合拆分(combinatorialresolution)定義：采用一組同一結(jié)構(gòu)類型的手性衍生物的拆分劑家族(resolvingagentfamily)代替單一的手性拆分劑進(jìn)行外消旋化合物的拆分實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在待拆分的外消旋體溶液中加入一組拆分劑家族后，通?？梢院芸斓爻恋淼玫椒菍τ钞悩?gòu)體鹽的結(jié)晶，拆分得到的化合物的光學(xué)純度(e.e.)高達(dá)90%以上，收率幾乎達(dá)到定量的程度第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六組合拆分特點(diǎn)與前述的經(jīng)典拆分方法相比較：結(jié)晶速度快，收率高，純度也較高

前面提及的“形成非對映異構(gòu)體”的拆分原理，是采用單一的純度較高的拆分劑與被拆分的外消旋手性化合物形成一對非對映異構(gòu)體的鹽，利用這一對非對映異構(gòu)體的溶解度差別，將其分離，達(dá)到拆分的目的。但是并不是每一種手性化合物都可以用作拆分劑的第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六組合拆分試劑拆分劑家族：常用的手性拆分劑為原料經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到的衍生物也可是含有不同取代基的某一類結(jié)構(gòu)類型的化合物也可是含有消旋物的混合物拆分劑家族組成不同，但各組分的比例相等拆分劑家族不是各種拆分劑的隨機(jī)組合，也不是具有相同官能團(tuán)拆分劑(例如手性羧酸如酒石酸、乳酸、蘋果酸)相混合在拆分劑家族中，各個(gè)拆分劑之間有非常強(qiáng)的結(jié)構(gòu)類似性和立體化學(xué)的均一性(主要指同一的手性和化合物的對映純度)第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六組合拆分試劑1——拆分酸性化合物a-苯乙胺類拆分劑家族PE-I，PE-II和PE-III鄰氨基醇PG第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六組合拆分試劑2——拆分堿性化合物酒石酸類衍生物的拆分劑家族T和TA拆分劑家族P，PGA和M也可用于氨基醇類化合物的拆分

對位取代的扁桃酸MN-取代的苯甘氨酸PGA

鄰位取代的苯丙二醇磷酸酯P等第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六小結(jié)在結(jié)晶拆分中，直接拆分法需要被拆分物能形成聚集物，經(jīng)過物理手段形成結(jié)晶進(jìn)行分離；而在形成非對映體的拆分中，一般是利用被拆分物中存在的官能團(tuán)，如羧基，氨基，羥基，酯基，醛或酮基與手性拆分試劑，如手性羧酸或手性胺，形成離子鍵或共價(jià)鍵的非對映異構(gòu)體，再通過結(jié)晶進(jìn)行分離。但是對于那些結(jié)構(gòu)中不存在明顯的、可利用官能團(tuán)時(shí)，結(jié)晶拆分方法的應(yīng)用顯然受到一些限制，而新近發(fā)展起來的復(fù)合拆分和包合拆分正是可以解決這些問題第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動力學(xué)拆分

第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六二動力學(xué)拆分(kineticresolution)定義:利用外消旋混合物中二個(gè)對映異構(gòu)體(A,B)與手性催化劑反應(yīng)速度的不同，其中反應(yīng)速度快的對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物(P），而反應(yīng)速度慢的對映異構(gòu)體仍以原有的形式(Q)存在在反應(yīng)體系中。然后將P和Q分離，通過這樣的方法可以達(dá)到拆分的目的。動力學(xué)拆分效率可通過光學(xué)異構(gòu)體比率（E）來表示，即反應(yīng)速度快的異構(gòu)體和反應(yīng)速度慢的異構(gòu)體的反應(yīng)速度常數(shù)KA和KB的比值通過動力學(xué)拆分得到的對映異構(gòu)體純度仍用對映異構(gòu)體純度(enantiomericexcess,ee)來表示，但對于分離得到的未反應(yīng)對映異構(gòu)體（Q）和產(chǎn)物（P）分別用(eeQ)和(eeP)表示第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動力學(xué)拆分的實(shí)現(xiàn)動力學(xué)拆分可以通過化學(xué)或酶的方法實(shí)現(xiàn)化學(xué)催化拆分更經(jīng)濟(jì)酶催化拆分E值更高分類：化學(xué)方法化學(xué)等量反應(yīng)方法化學(xué)催化反應(yīng)方法酶催化方法動態(tài)動力學(xué)拆分法第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六Sharpless的烯烴不對稱環(huán)氧化法（含手性羥基的烯丙醇類化合物）動力學(xué)拆分的化學(xué)等量反應(yīng)方法條件：氧化劑：化學(xué)等量的過氧化物催化劑：催化量的酒石酸酯和四異丙氧基鈦收率：70％－90％，ee90％第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六化學(xué)等量手性助劑動力學(xué)拆分萘普生除蟲菊酸(pyrethroidacid)和芳氧基丙酸也可用此法進(jìn)行的動力學(xué)拆分

(S)-萘普生

R-1-(4-吡啶基)乙醇(R,R)-萘普生1-(4-吡啶基)乙醇酯酸酐第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動力學(xué)拆分的化學(xué)催化反應(yīng)方法化學(xué)催化劑:為貴金屬配合物的催化劑催化的反應(yīng)類型：水解、氧化、還原、?；热纾篔acobsen等手性(Salen)Co(I)催化劑催化外消旋末端環(huán)氧化合物的水解動力學(xué)拆分反應(yīng)此方法應(yīng)用到治療老年癡呆癥的藥物Ｔ588的重要中間體A和鹽酸左旋沙丁胺醇的重要中間體B的拆分第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動力學(xué)拆分的酶催化方法

酶的動力學(xué)拆分通常是以脂肪酶、酯酶、蛋白酶等水解酶為手性拆分催化劑主要用于光學(xué)活性的醇、酸、酯的制備利用酶對對映異構(gòu)體的識別作用，可有效的拆分外消旋化合物特點(diǎn):拆分效率和立體選擇性高,反應(yīng)條件溫和,環(huán)境污染少缺點(diǎn):反應(yīng)多數(shù)在水相中進(jìn)行(化合物在水中的溶解度低，產(chǎn)物的濃度低),分離困難較大;在水相中酶的特異性難以調(diào)節(jié)，使水相中酶催化拆分法應(yīng)用范圍受到較大的限制20世紀(jì)80年代非水相中的酶催化優(yōu)點(diǎn)：酶具有高效性，酶促反應(yīng)可在中性、常溫、常壓下進(jìn)行；酶源豐富；具有較好的區(qū)域選擇性和立體選擇性第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性酸藥物的酶催化動力學(xué)拆分手性酸類藥物制成相應(yīng)酯，利用酶選擇性水解某一對映異構(gòu)體的酯成手性酸，達(dá)到動力學(xué)拆分的目的

應(yīng)用：外消旋萘普生酯拆分制備(S)-萘普生白曲霉菌(Candidacylindracea)中的脂肪酶(收率:40%,ee>98%)(收率:45%,ee>98%)外消旋布洛芬甲酯拆分制備(S)-布洛芬羧酸酯酶NP

(ee>98%)馬肝酯酶(ee>96%)羧酸酯酶NP第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性酸藥物的酶催化動力學(xué)拆分應(yīng)用脂肪酶PS水解手性羧酸酯拆分得到(R)-型手性羧酸合成子合成新型抗高血壓藥16-氟前列腺素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑Cilazapril白三烯拮抗劑Ro233544的手性合成子

用白曲霉菌脂肪酶、灰鏈霉菌(Streptomycesgriseus)脂肪酶、枯草桿菌蛋白酶進(jìn)行維生素E、抗生素florfenicol、氯霉素手性羧酸合成子的拆分第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性酸酯藥物的酶催化氨解動力學(xué)拆分手性酸酯在脂肪酶的催化作用下可以和氨發(fā)生氨解反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰胺。特點(diǎn)：適用于化學(xué)方法難以合成的不飽和脂肪酸的酰胺由于許多酰胺在有機(jī)溶劑中溶解度低，因此在氨解反應(yīng)過程中易于從反應(yīng)體系析出，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的在線分離，且有利于平衡向產(chǎn)物方向移動如：布洛芬的氯乙酯(S)-布洛芬氯乙酯(R)-布洛芬酰胺ee96%第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性醇藥物的酶催化動力學(xué)拆分將手性醇類藥物制成相應(yīng)的酯，利用酶選擇性水解某一對映異構(gòu)體的酯成手性醇，從而達(dá)到動力學(xué)拆分的目的應(yīng)用：芳氧基苯丙醇胺類β-受體阻斷劑，如普萘洛爾(propranol)，倍他洛爾(betaxolol)等藥物的拆分抗腫瘤藥物紫杉醇的側(cè)鏈和5-羥色胺拮抗劑主環(huán)的動力學(xué)拆分OH(S)-普萘洛爾(R)-普萘洛爾第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六手性酰胺類藥物的酶催化動力學(xué)拆分工業(yè)應(yīng)用：青霉素?；?penicillinacylase，PA)拆分合成6-氨基青霉烷酸PA拆分半合成β-內(nèi)酰胺抗生素PA拆分氯碳頭孢（loracarbef）的手性合成子PA拆分合成具有抗癲癇和抗驚厥活性的γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶抑制劑的手性合成子γ-氨基丁酸衍生物外消旋N-苯乙?；?氨基丁酸衍生物(R)-對映體(S)-對映體（活性）-工業(yè)生產(chǎn)上大規(guī)模制備L-賴氨酸DL-α-氨基-ε-己內(nèi)酰胺D-型副產(chǎn)物第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六其它藥物的酶催化動力學(xué)拆分腺苷脫氨酶(Adenosinedeaminase，ADA)催化選擇性水解diaminocarbovir制備抗病毒活性較高的核苷類藥物(-)-carbovir

公斤規(guī)模固定化酶胞苷脫氨酶(Cytidinedeaminase，CDA)催化，選擇性脫去右旋對映異構(gòu)體的4-氨基，制備強(qiáng)效抗病毒藥拉米夫定(3TC)左旋體第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動態(tài)動力學(xué)拆分(Dynamickineticresolution,DKR)傳統(tǒng)的動力學(xué)拆分方法不足：光學(xué)純產(chǎn)物最大收率只有50%只有一個(gè)對映異構(gòu)體是所需的，而另一個(gè)對映異構(gòu)體很少有用或幾乎無用。這樣的缺點(diǎn)從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度和環(huán)境因素來看，都是不合適的?；厥盏孜锖彤a(chǎn)物的對映體純度受反應(yīng)轉(zhuǎn)化程度的影響，底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的量越多，e.e.值越低；拆分反應(yīng)選擇性與時(shí)間有關(guān)動態(tài)動力學(xué)拆分：將經(jīng)典的動力學(xué)拆分和手性底物消旋化相結(jié)合在拆分過程中利用某一反應(yīng)底物在化學(xué)條件或酶存在下不穩(wěn)定易發(fā)生消旋化的特點(diǎn)，在動力學(xué)拆分的同時(shí)，將該底物消旋化，這樣可以源源不斷地得到所需的化合物第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六動態(tài)動力學(xué)拆分應(yīng)用非甾體抗炎藥物酮洛酸(Ketorolac)的拆分，灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)中提取的蛋白酶拆分外消旋的酮洛酸乙酯，得抗炎活性較強(qiáng)的S-(-)-酮洛酸外消旋的酮洛酸乙酯S-(-)-酮洛酸碳酸鹽(pH=9.7)的緩沖液收率92%，ee85%第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六三復(fù)合拆分和包合拆分方法復(fù)合拆分方法

包合拆分(inclusionresolution)方法

洞穴包合拆分 籠狀包合物拆分包結(jié)拆分方法

第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六復(fù)合拆分方法原理：是利用氫鍵或范德華力等化學(xué)的相互作用而產(chǎn)生的性質(zhì)差異，達(dá)到拆分的目的。本質(zhì)上仍屬于結(jié)晶拆分法，也是化學(xué)拆分法的方法之一應(yīng)用范圍：具π電子的外消旋烯烴，芳香族化合物在拆分過程中，烯烴或芳香族化合物由于存在大π電子，能和含π電子的手性試劑形成電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物，或與手性有機(jī)金屬絡(luò)合物形成配位物，這些電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物和金屬配位物具有非對映異構(gòu)體的特點(diǎn)而易于被分離具孤對電子的元素有機(jī)化合物，如有機(jī)硫、砷、磷化合物等硫、磷和砷等的有機(jī)化合物由于這些元素的電子空軌道或含有的孤對電子，能與Lewis酸性或Lewis堿性的手性試劑形成復(fù)合物而被分離。第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六復(fù)合拆分劑——TAPATAPA：a-(2,4,5,7-四硝基-9-芴亞氨氧基)丙酸手性的含π電子的酸TAPA是具有共平面結(jié)構(gòu)的多硝基芳烴，能和富電子的稠環(huán)芳烴或芳烴形成π電子復(fù)合物或π電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物，這些復(fù)合物顏色較深，有較好的晶形和熔點(diǎn)可用于拆分手性中心過分擁擠或結(jié)構(gòu)中存在阻旋的結(jié)構(gòu)，難以用常規(guī)方法折分的芳香醚類、芳香酯類，以及磷酸酯類化合物，特別適用于拆分缺乏官能團(tuán)的烴類還可用于拆分堿性較弱的含有手性側(cè)鏈芳胺、芳雜化合物、芳烴第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六包合拆分(inclusionresolution)方法

原理：利用拆分劑分子(主體分子)中存在的一些空穴，這些空穴能夠允許一定形狀和大小的被拆分分子(客體分子)包合在其中，形成非對映異構(gòu)的包合物，利用構(gòu)型不同的客體化合物與主體的空穴之間形成氫鍵和范德華引力能力的差異，對其中一個(gè)對映異構(gòu)體產(chǎn)生優(yōu)先包合來進(jìn)行分離。這些具有空穴的主體分子與被拆分的客體分子在分子-分子體系層次產(chǎn)生手性匹配和選擇。第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六包合拆分形成形式及影響因素影響主體分子和客體分子之間手性匹配和選擇性因素：(1)主體分子和客體分子之間有緊密的結(jié)合能力，是產(chǎn)生對映選擇性的必備條件。(2)主體分子和客體分子之間有較好的相容性，即主體分子空穴的手性和客體分子的手性產(chǎn)生一種鎖——匙關(guān)系。(3)客體分子必須有一定的柔性，以便使自身能夠較好地進(jìn)入主體分子的空穴中。包合物的形成主要有兩種形式：一種是洞穴包合物(cavitates)另一種是籠狀包合物(clathrates)第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六洞穴包合拆分劑——環(huán)糊精環(huán)糊精(cyclodextrin)是包合物拆分中使用最廣泛的試劑環(huán)糊精存在手性，當(dāng)它與外消旋化合物作用時(shí)，通過手性匹配和識別作用，產(chǎn)生非對映異構(gòu)體差異用于非甾體抗炎藥非諾洛芬(fenoprofen)的拆分還能用于拆分羧酸酯、亞磺酸酯等第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六洞穴包合拆分劑——環(huán)狀大環(huán)醚化合物拆分劑：具有大環(huán)結(jié)構(gòu)的手性的環(huán)狀多元醚(冠醚)和環(huán)糊精，可在分子中形成洞穴環(huán)狀大環(huán)醚化合物用來分離萘普生萘普生和萘普生甲酯都可以和環(huán)狀大環(huán)醚化合物形成包合物。但后者形成的包合要比前者的包合物穩(wěn)定因萘普生分子結(jié)構(gòu)中-COO-與環(huán)狀大環(huán)醚化合物中的N+形成離子對的結(jié)合能力，不如形成π-π電子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)能力強(qiáng)，形成非對映異構(gòu)體包合物的差異也不如π-π電子復(fù)合物第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六籠狀包合物拆分籠狀包合物的形成通常是客體分子被多個(gè)主體分子所包圍，形成晶體時(shí)，晶格中好像是由主體分子組成的隧道，而被包圍的客體分子，恰好處于這個(gè)隧道之中產(chǎn)生籠狀包合物的主體分子有

脲三鄰百里香酚酸交酯(tri-o-thymotide,TOT)第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六籠狀包合物拆分劑——脲脲是非手性化合物，在常規(guī)條件下結(jié)晶時(shí)，由于分子間氫鍵的存在，通常產(chǎn)生具有緊密結(jié)構(gòu)的四方晶系晶體。但當(dāng)有客體分子存在時(shí)，則形成對映結(jié)構(gòu)的結(jié)晶，呈六方晶系。這種對映結(jié)構(gòu)的六方晶系結(jié)晶中，具有長長的螺旋狀隧道結(jié)構(gòu)，而將客體分子包合于其中，形成隧道包合物。由于是螺旋性隧道結(jié)構(gòu)，由此有左螺旋和右螺旋之分。所以盡管脲分子本身不具手性，但形成的隧道呈螺旋狀，所以可以用來拆分手性化合物。應(yīng)用范圍：主要用于拆分手性的線狀烷烴分子，而分子的手性中心是由體積比較小的取代基所形成的(如CH3,Cl,Br,NH2,SH,OH,環(huán)氧等)脲和烷烴之間是通過范德華力的相互作用而形成穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)。第64頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六包結(jié)拆分方法(inclusionresolution)是近二十年來發(fā)展起來的一種新的拆分方法包結(jié)拆分方法與包合拆分相類似，但又不完全一樣基本原理：是利用手性的主體化合物(hostmolecule)可以通過弱的分子間作用力，如氫鍵或分子間π-π作用力，選擇性地與外消旋的客體化合物(guestmolecule)中的一個(gè)對映異構(gòu)體形成穩(wěn)定的超分子絡(luò)合物，即包結(jié)絡(luò)合物(inclusioncomplex)析出，從而達(dá)到使對映異構(gòu)體分離的目的。包結(jié)絡(luò)合物形成的原因：要求主體化合物與客體分子間形成有效的且較強(qiáng)的分子識別能力。由于包結(jié)拆分中使用的主體化合物是手性分子，被識別的客體化合物是一對手性對映異構(gòu)體，其識別過程是手性的識別過程。第65頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六包結(jié)拆分法的拆分劑

拆分劑主體化合物結(jié)構(gòu)類型：雙羥基化合物如聯(lián)二萘酚(BINOL)，2,2‘-二羥基-9,9’-聯(lián)二蒽，(4R,5R)和(4S,5S)-4,5-二(二苯基羥甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)(TADDOL)等；烴類化合物酰胺類化合物第66頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六4色譜拆分背景介紹：此法是近年來文獻(xiàn)中報(bào)道最多的方法僅用于手性化合物的分離、分析和純度測定從制備的角度出發(fā)，色譜拆分的容量大多也只有克級至百克級水平最多僅可用于產(chǎn)量較小、價(jià)格比較昂貴、且用其他方法難以拆分的藥物制備色譜拆分各種各樣的技術(shù)已用于制備色譜拆分分批洗脫色譜法(elutionbatchchromatography)（最常用）閉環(huán)循環(huán)色譜法(closedlooprecyclingchromatography，CLRC)模擬流動床色譜法(simulatedmovingbedchromatography,SMB)超(亞)臨界流體色譜的制備拆分方法僅限于比較貴重的手性藥物的制備拆分第67頁，共73頁，2023年，2月20日，星期六閉環(huán)循環(huán)色