創(chuàng)新藥物研發(fā)過程介紹

新藥的概念

ConceptofNewDrugs

新藥（newdrug）指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥?，F(xiàn)在是1頁\一共有32頁\編輯于星期五新藥的分類

ClassificationofNewDrugs按國家《新藥審批辦法》規(guī)定分類:中藥（傳統(tǒng)藥,天然藥物）（traditionalChinesemedicine）化學(xué)藥品（西藥、現(xiàn)代藥）（westerndrug、chemicals）生物制品（biologicals）現(xiàn)在是2頁\一共有32頁\編輯于星期五新藥注冊分類

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；

（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；

（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。現(xiàn)在是3頁\一共有32頁\編輯于星期五新藥研發(fā)特點投資高周期長風(fēng)險高利潤高競爭激烈現(xiàn)在是4頁\一共有32頁\編輯于星期五醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多的研發(fā)經(jīng)費研發(fā)支出占銷售額的比例通訊美國工業(yè)汽車電子研發(fā)型制藥

現(xiàn)在是5頁\一共有32頁\編輯于星期五從發(fā)現(xiàn)一個潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年…如果最終能成功的話新藥的研發(fā)是一個漫長而艱巨的歷程現(xiàn)在是6頁\一共有32頁\編輯于星期五新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計算機(jī)科學(xué)

藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)現(xiàn)在是7頁\一共有32頁\編輯于星期五國際著名的醫(yī)藥公司現(xiàn)在是8頁\一共有32頁\編輯于星期五藥物研發(fā)的工作流程新藥發(fā)現(xiàn)臨床前試驗臨床試驗新藥上市仿制藥上市專利保護(hù)找到有潛在治療前景的藥品(1,000,000)(250)(5)(1)2-10年3-6年6年現(xiàn)在是9頁\一共有32頁\編輯于星期五S1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)S2、臨床前研究S3、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）S4、臨床試驗S5、新藥申請（NDA）S6、上市及監(jiān)測新藥研發(fā)6Steps現(xiàn)在是10頁\一共有32頁\編輯于星期五分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計反義寡核苷酸S1-篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物現(xiàn)在是11頁\一共有32頁\編輯于星期五天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物

天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物現(xiàn)在是12頁\一共有32頁\編輯于星期五天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高現(xiàn)在是13頁\一共有32頁\編輯于星期五天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大現(xiàn)在是14頁\一共有32頁\編輯于星期五藥物設(shè)計及藥物結(jié)構(gòu)修飾藥物分子設(shè)計由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計算機(jī)科學(xué)計算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)現(xiàn)在是15頁\一共有32頁\編輯于星期五S2-臨床前研究藥理學(xué)藥物代謝毒理學(xué)處方前研究現(xiàn)在是16頁\一共有32頁\編輯于星期五臨床前研究—藥理學(xué)藥效及機(jī)制研究評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機(jī)理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)分子生物學(xué)研究離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）現(xiàn)在是17頁\一共有32頁\編輯于星期五臨床前研究—藥物代謝方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑。藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間。藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑?，F(xiàn)在是18頁\一共有32頁\編輯于星期五臨床前研究—毒理學(xué)急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長的動物試驗?，F(xiàn)在是19頁\一共有32頁\編輯于星期五臨床前研究—毒理學(xué)致癌性研究——當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗時才進(jìn)行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究——測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。現(xiàn)在是20頁\一共有32頁\編輯于星期五安全性因素對藥物研發(fā)的影響藥物撤出市場的原因總撤出的百分比人體藥代試驗不恰當(dāng)39臨床缺乏療效30動物毒性試驗11人體副作用10經(jīng)濟(jì)因素5其它550%以上的上市藥物存在明顯的毒性副作用現(xiàn)在是21頁\一共有32頁\編輯于星期五藥物不安全的歷史教訓(xùn)

1959-1962年的沙利度胺(反應(yīng)停)慘案,因未能進(jìn)行完善的多種動物試驗,引起萬名嬰兒畸形?，F(xiàn)在是22頁\一共有32頁\編輯于星期五藥物不安全的歷史教訓(xùn)1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢癱瘓,其原因是由于長期毒性評價不完善。1937年，美國的“二甘醇磺胺酏劑”問題-107人死亡，其原因是沒有進(jìn)行任何毒性試驗就直接上臨床。1937-1959年，美國婦女用黃體酮保胎，治療先兆性流產(chǎn),致使600多名女嬰生殖器男性化。早在1939年就已知化學(xué)合成的孕激素分子結(jié)構(gòu)似男性激素，可使后代雌性動物雄性化，其實在動物上早已發(fā)現(xiàn)毒性，僅僅因為未引起人們足夠的重視而造成這一悲劇?，F(xiàn)在是23頁\一共有32頁\編輯于星期五安全性評價的利弊權(quán)衡“利”是指藥效或療效，“弊”是指毒性或毒副作用“利弊權(quán)衡”是一個綜合性的評價過程(系統(tǒng)工程)，對于一個新產(chǎn)品，是否帶來不必要、不合理或不能接受的危害，是否給受予者帶來更大的臨床受益。弊:安全性利:有效性現(xiàn)在是24頁\一共有32頁\編輯于星期五處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請的處方。現(xiàn)在是25頁\一共有32頁\編輯于星期五S3-新藥研究申請

（InvestigationalNewDrugApplication,IND)遞交申請（臨床研究方案）FDA審核現(xiàn)在是26頁\一共有32頁\編輯于星期五S4-臨床試驗臨床試驗的分期病例數(shù)時間目的成功完成比例（%）I期臨床20~100幾個月安全性為主45II期臨床幾百幾個月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百~幾千1~4年安全性、有效性和劑量5~10現(xiàn)在是27頁\一共有32頁\編輯于星期五I期臨床試驗?zāi)康模貉芯咳梭w對新藥的耐受程度并通過研究提出新藥安全有效的給藥方案。受試對象：自愿參加的健康成年人?，F(xiàn)在是28頁\一共有32頁\編輯于星期五II期臨床試驗?zāi)康模涸敿?xì)考察新藥的療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。受試對象：有明確臨床診斷的住院病人。隨機(jī)、對照、雙盲原則?，F(xiàn)在是29頁\一共有32頁\編輯于星期五III期臨床試驗?zāi)康模簩π滤庍M(jìn)行社會性考察與評價，重點了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及繼續(xù)考察其療效?，F(xiàn)在是30頁\一共有32頁\編輯于星期五S5-新藥申請（NDA）在臨床前和臨床研究完成以后,可