藥物溶液的形成理論課件

藥物制劑的基本理論第二篇藥物制劑的基本理論：藥物溶液的形成理論表面活性劑制劑的穩(wěn)定性粉體學基礎(chǔ)流變學基礎(chǔ)藥物制劑的設(shè)計等

第九章

藥物溶液的形成理論

溶劑選擇條件：1.對藥物具有較好溶解性和分散性；2.化學性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物和附加劑發(fā)生反應(yīng)3.不影響藥效的發(fā)揮和含量測定；4.毒性小、無刺激、無不適臭味1藥用溶劑的種類及性質(zhì)一、藥用溶劑種類水非水溶劑理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性。極性大的有機藥物、生物堿、鹽類等。醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。溶劑按介電常數(shù)的大小分：極性溶劑：①水；②甘油；③二甲基亞砜半極性溶劑：④乙醇；⑤丙二醇；⑥聚乙二醇；非極性溶劑：⑦脂肪油；⑧液體石蠟；⑨乙酸乙酯內(nèi)聚能液態(tài)時摩爾體積di=(△Ei/Vi)1/2=[△Hv-RT)/Vi]1/2

兩組分di越接近，越能互溶。由于整個生物膜的i平均值(21.07±0.82與正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。2藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法2005《中國藥典》:藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶莫克索引、各國藥典、理化手冊《默克索引》世界著名有關(guān)化學物質(zhì)、藥品及生物制品百科全書。數(shù)據(jù)庫中每一條記錄評述一種單一存在化學物質(zhì)或一組非常密切相關(guān)的化合物。記錄內(nèi)容包括：分子式、分子量、標準化學名稱（包括CAS采用的名稱）、普通名稱和俗名、商標及其擁有者、公司代碼、CAS（ChemicalAbstractsService）登記號、物理和毒理數(shù)據(jù)、治療應(yīng)用、商業(yè)應(yīng)用等。文獻類型包括化學文獻、生物醫(yī)學文獻和專利文獻。默克索引是查找化學品、藥物以及生物化學品信息的首選。2.平衡溶解度(equilibriumsolubility)及測定方法數(shù)份藥物從不飽和飽和系列溶液恒溫下振蕩至平衡過濾，取濾液測藥物實際濃度S，對溶液濃度C作圖，圖中曲線轉(zhuǎn)折點A，即為平衡溶解度。藥物溶解度數(shù)值多為平衡溶解度測定方法：平衡溶解度測定曲線★★★★★★★C00S0S1.溶劑的影響

相似相溶藥物分子與溶劑分子間氫鍵溶解度藥物形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度有機弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽難溶性藥物分子中引入親水基團（三）影響藥物溶解度因素及增加其溶解度方法溶解度增加2.溶劑化作用和水合作用溶劑化作用：溶劑分子通過它們與離子的相互作用，而累積在離子周圍的過程。溶劑化作用改變了溶劑和離子的結(jié)構(gòu)。A化學水化層，與離子結(jié)合牢固，水分子和離子一塊移動，且水分子數(shù)不受溫度影響

B物理水化層，距離較遠，吸引較弱，水分子數(shù)隨溫度改變；

C為自由水分子層，該層水分子不受離子電場影響。藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強，通常，藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度溶劑通過降低藥物分子或離子間引力，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，是影響藥物溶解度的重要因素

極性溶劑可使鹽類藥物及極性藥物產(chǎn)生溶劑化而溶解。5.溫度的影響S1

、S2—分別為T1、T2時溶解度；△Hs—溶解焓6.pH值與同離子效應(yīng)弱酸S0特性溶解度pHm弱酸沉淀析出pH值弱堿pHm堿溶解的最高pH值（2）同離子效應(yīng)

若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低。7.混合溶劑的影響潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）溶劑間發(fā)生氫鍵締合；（2）改變原溶劑eVks濃度聚乙二醇50100苯巴比托濃度濃50100乙醇增溶（solubilization)指某些難溶藥物在表面活性劑作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增容量2.增溶劑增溶劑種類

強極性或非極性藥物HLB值愈大，增溶效果愈好；極性藥物，結(jié)果則相反藥物性質(zhì)

極性、分子量愈大，是否解離加入順序

一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋增溶劑用量

配比合適。

影響增溶因素：3藥物溶液的性質(zhì)與測定方法（一）滲透壓（osmoticpressure)（二）滲透壓測定方法△T=Km一、藥物溶液的滲透壓1000P0=K0m指與紅細胞張力相等，即與細胞接觸時使細胞功能和結(jié)構(gòu)保持正常的溶液（三）毫滲透壓摩爾濃度比的測定毫滲透壓摩爾濃度比=OT/OS（四）等張溶液（isotonicsolution)二、藥物溶液的pH值與pKa值測定1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清、淚液

pH

7.4;胰液pH值約7.5~8.0;胃液pH值約0.9~1.2;膽汁pH值約5.4~6.9;血漿pH7.4；血液pH值<7.0或>7.8會引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過低或過高pH值液體輸入體內(nèi)。2.藥物溶液的pH值注射液pH值應(yīng)在4~9范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為6~8。應(yīng)考慮pH值對藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響（二）藥物的解離常數(shù)解離常數(shù)測定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。

pKa酸性強度堿性強度<2強酸極弱堿2~7中強酸弱堿7~12弱酸中強堿>12極弱酸強堿藥物的酸堿度按pKa值可分為四級三、藥物溶液的表面張力藥物溶液的表面