醫(yī)藥及中間體3課件

第六章：醫(yī)藥及其中間體

6.6.2抗真菌藥物一、概述真菌感染分為淺部真菌和深部真菌感染兩類。淺部真菌感染很常見，多由表皮癬菌、小孢子菌、毛癬菌、孢子真菌引起。主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲等，發(fā)病率高，危險性小，治療藥物多、療效較好。深部真菌感染是真菌侵入血液循環(huán)并在血液中生長繁殖，侵入內臟；或在宿主寄生處通過粘膜或外傷進入宿主體內引起炎癥、壞死或膿瘍，常由白色念珠菌和新型隱球菌等引起，發(fā)病率雖低，但診斷較難，危險性大，常可危及生命。如長期使用廣譜抗生素、皮質激素、免疫抑制藥、抗腫瘤藥等，特別是艾滋病病毒感染者和機體免疫功能低下者易發(fā)生深部真菌感染，其死亡率高。目前，臨床上仍缺乏高效且使用安全的抗真菌藥，尤其是深部真菌感染的治療仍較困難。

第六章：醫(yī)藥及其中間體二、抗真菌藥物的分類

根據藥物化學結構的不同，可將常用抗真菌藥分為以下幾類：1.抗生素類：灰黃霉素、兩性霉素B。2.唑類（1）咪唑類：克霉唑、咪康唑、酮康唑等。（2）三唑類：氟康唑、伊曲康唑等。3.嘧啶類：氟胞嘧啶。4.烯丙胺類：特比萘芬。5.中草藥：大蒜素、土槿皮。

第六章：醫(yī)藥及其中間體兩性酶素兩性酶素

5-Fucitosine特比萘酚

克霉素

益康唑

益康唑益康唑

益康唑益康唑咪康唑第六章：醫(yī)藥及其中間體三、唑類抗真菌藥物的構—效學特征唑類抗真菌藥物作為羊毛甾醇14α-去甲基化酶的競爭性抑制劑，分子結構中必須具有三種基團：（1）能與酶活性位點血紅素輔基螯合的特定基團。例如，咪唑環(huán)的3-位N原子或者1,2,4-三唑的4-位N原子上的未成鍵電子對能與血紅素輔基Fe原子形成配位鍵，競爭性抑制靶酶活性。（2）能與酶活性位點疏水空穴結合的專一疏水基團。例如，氮唑類抗真菌藥物中的苯環(huán)結構。（3）能與酶活性位點及底物進出通道殘基作用的基團。例如，酮康唑和伊曲康唑結構中的縮酮結構，以及氟康唑和伏立康唑中羥基。第三章：醫(yī)藥及其中間體四、唑類抗真菌藥物的合成1、伏立康唑第六章：醫(yī)藥及其中間體2、氟康唑3、拉諾康唑，化學名為(±)-(E)-2-(1-咪唑基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-二硫戊環(huán)-2-亞基]乙腈第六章：醫(yī)藥及其中間體拉諾康唑為單斜晶系，所屬空間群為P21/n，精修的最后結果S=1.068，R1=0.0593，wR2=0.1508，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最終殘余電子密度的最高峰為0.99e/，最低谷為-0.48e/。其中苯環(huán)和咪唑環(huán)形成的二面角是12.03(4)°第六章：醫(yī)藥及其中間體拉諾康唑異構體單分子結構橢球圖拉諾康唑異構體晶體中分子內氫鍵作用圖

第六章：醫(yī)藥及其中間體拉諾康唑異構體為單斜晶系，所屬空間群為P21/c，精修的最后結果S=1.028，R1=0.0444，wR2=0.1237，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最終殘余電子密度的最高峰為0.27e/，最低谷為-0.27e/。其中苯環(huán)和咪唑環(huán)形成的二面角是75.31(4)°第六章：醫(yī)藥及其中間體6.7.2H1受體拮抗劑按化學結構分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類和哌啶類等。（一）乙二胺類乙二胺類的結構通式為Ar’Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2，第一個用于臨床的藥物是安體根（Antergen）。對其進行結構改造衍生出系列的H1受體拮抗劑，例如芬苯扎胺（Phenbenzamine）等，將乙二胺類藥物的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物，也具有抗過敏作用，這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪（Cetirizine）等，作用強而持久，且無鎮(zhèn)靜作用。芬苯扎胺西替利嗪第六章：醫(yī)藥及其中間體（二）氨基醚類用Ar′Ar-CHO置換乙二胺類藥物結構中的Ar′Ar-N-得氨基醚類藥物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。為臨床常用的H1受體拮抗劑，除用作抗過敏藥外，也用于抗暈動病。為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將苯海拉明與中樞興奮藥8-氯茶堿成鹽，稱作茶苯海明Dimenhydriate，乘暈寧）是常用的抗暈動病藥物。苯海拉明第六章：醫(yī)藥及其中間體（三）丙胺類用Ar′Ar-CH置換乙二胺藥物結構中的Ar′Ar-N-得到丙胺類H1受體拮抗劑。例如非尼那敏（Pheniramine）等。此類藥物的脂溶性大于乙二胺類和氨基醚類，因此抗組胺作用強，作用時間長。非尼那敏第六章：醫(yī)藥及其中間體（五）H1受體拮抗劑的構效關系1、H1受體拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以下基本結構Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2其中Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X＝N（乙二胺類）、O（氨基醚類）、或C（丙胺類），n通常為2.芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代。兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物。

2、芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm，即大約為兩個碳原子的距離，縮短或延長這個長度都將引起話性的降低。3、藥物結構中兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大的活性，三環(huán)類藥物也必須符合這個要求。4、許多H1受體拮抗劑具有旋光異構體和順反異構體。不同異構體之間的活性和毒性都有一定差異。

第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8抗腫瘤藥物惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術治療、放射治療的化學治療，但很大程度上仍然以化學治療為主。根據作用原理和來源，抗腫瘤藥可分為烷化劑、抗代謝藥物、天然抗腫瘤藥物以及抗腫瘤金屬化合物等。第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.1烷化劑烷化劑屬于細胞毒類藥物，在體內能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與細胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有豐富電子的基團（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導致腫瘤細胞死亡，抗腫瘤活性強。但是這類藥物在抑制增生活躍的腫瘤細胞的同時，對增生較快的正常細胞也同樣產生抑制，有較嚴重的毒副作用。烷化劑按化學結構可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類。第六章：醫(yī)藥及其中間體

二、乙撐亞胺類氮芥類藥物是通過在體內轉變成乙撐亞胺中間體發(fā)揮烷化劑作用，乙撐亞胺的磷酰胺衍生物，可提高抗腫瘤作用及減小毒性，用于臨床的例如替哌（Tepa）用于治療白血病。塞替派（Thiotepa）在體內代謝成替哌而發(fā)揮作用，臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。替哌塞替派第六章：醫(yī)藥及其中間體三、甲磺酸酯類及多元醇類甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團，生成碳正離子或與生物大分子發(fā)生親核取代反應進行烷基化，例如白消安（Busulfan）化學名為1，4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用于慢性粒細胞白血病的治療。臨床應用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇，這類藥物進入體內后會形成雙環(huán)氧化物而產生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇等。白消安第六章：醫(yī)藥及其中間體

四、亞硝基脲類亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結構

N-亞硝基的存在使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在體內分解生成親電性基團，破壞DNA的結構。此類藥物有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液，適用于腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤，主要副作用為遲發(fā)性骨髓抑制。用于臨床的例如卡莫司汀、洛莫司汀（環(huán)己亞硝脲），司莫司汀（甲環(huán)亞硝脲）等。卡莫司汀第六章：醫(yī)藥及其中間體

六、肼類肼類也屬烷化劑，例如鹽酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化學名為N-異丙基--（2-甲基肼基）-對甲苯甲酰胺鹽酸鹽。經體內代謝生成具有烷化作用的疊氮化合物，對DNA進行烷基化從而抑制癌細胞的生長。鹽酸丙卡巴肼第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.2抗代謝抗腫瘤藥干擾正常代謝反應進行的物質稱為抗代謝物。臨床應用的抗代謝抗腫瘤藥是葉酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在體內通過抑制生物合成酶；或摻入生物大分子合成，形成偽大分子，干擾核酸的生物合成，使腫瘤細胞喪失功能而死亡。抗代謝物是應用代謝拮抗原理設計的，在結構上與代謝物類似，一般是將正常代謝物的結構生物作細小改變，例如將代謝物結構中的-H換為-F或-CH3；將-OH換為-SH或-NH2.這種改變應用了電子等排原理?？勾x抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物。第六章：醫(yī)藥及其中間體三、葉酸拮抗物

葉酸是核酸生物合成的代謝物，葉酸缺乏時白細胞減少，因此葉酸拮抗物可用于治療急性白血病。用于臨床的例如甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。甲氨喋呤為二氫葉酸還原酶抑制劑，對酶的抑制幾乎是不可逆的，通過抑制二氫葉酸還原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細胞的生長。甲氨喋呤第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.3天然抗腫瘤藥物一、喜樹堿（Camptothecin）是從中國特有珙桐科植物喜樹中分離得到的兩種生物堿，近年來發(fā)現作用于DNA拓撲異構酶I，對肝癌、大腸癌、白血病等有效，但副作用較大。喜樹堿10-羥基喜樹堿9-氨基喜樹堿第六章：醫(yī)藥及其中間體二、長春堿（Vinblastine，VLB）由夾竹桃科植物長春花分離得到，主要有長春新堿（Vincristine，VCR）以及長春堿（Vinblastine，VLB）。臨床主要用于治療各種實體瘤；長春新堿（Vincristine，VCR）用于急性及慢性白血病等。對長春堿進行結構改造，脫去羥基得長春瑞濱（Vinorelbine，NRB）。長春堿長春瑞濱第六章：醫(yī)藥及其中間體三、鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒（Podophyllotoxin）是由喜馬拉雅鬼臼的根基中提取的一種生物堿，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于臨床，它的半合成衍生物依托泊苷（Etoposide，VP-16）、替尼泊苷（Teniposide，VM-26）用于臨床。鬼臼毒依托泊苷第六章：醫(yī)藥及其中間體（四）紫杉醇（Paclitaxel）從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。經10位脫乙酰和側鏈以叔丁氧基取代苯基得多烯紫杉醇。

紫杉醇多烯紫杉醇第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.3抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素（AnticancerAntibiotics）是由微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質。主要有多肽類和蒽醌類。

蒽醌類阿霉素（Adriamycin，多柔比星）與柔紅霉素（Daunorubicin）是蒽醌類抗生素，結構中含有蒽醌環(huán)與糖基，易溶于水。是酸堿兩性化合物。阿霉素的抗瘤譜廣，對急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲狀腺癌、肺癌、等實體瘤有效，但對心臟毒性大；柔紅霉素用于白血病治療。也有心臟毒性。其衍生物表阿霉素（表柔比星）的心臟毒性低于阿霉素。

第六章：醫(yī)藥及其中間體第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.4抗腫瘤金屬配合物順鉑（Cisplatin）是最早用于臨床的金屬鉑配合物抗腫瘤藥，不良反應主要為消化道反應，腎臟毒性、骨髓抑制、聽神經毒性。為減小毒副反應，發(fā)展了第二代鉑配合物抗腫瘤藥，例如卡鉑（Carboplatin）腎臟毒性、神經毒性較順鉑低，骨髓抑制相等或略高。順鉑卡鉑第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9藥物的化學結構與藥效關系根據藥物化學結構對生物活性的影響程度，或根據作用方式，宏觀上將藥物分為非特異性結構藥物和特異性結構藥物。前者的藥理作用與化學結構類型關系較少，主要受理化性質影響。大多數藥物屬于后一類型，其活性與化學結構相互關聯，并與物定受體的相互作用有關。決定藥效的主要因素有二：（1）藥物必須以一定的濃度到達作用部位，才能產生應有的藥效。（2）藥物和受體相互作用，形成復合物，產生生物化學和生物物理的變化。依賴于藥物的特定化學結構，但也受代謝和轉運的影響。6.9.1藥物的基本結構和結構改造用相似的藥物結構也多相似。在構效關系研究中，對具有相同藥理作用的藥物，剖析其化學結構中的相同部分，稱為基本結構?；窘Y構可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結構的專屬性?；窘Y構的確定卻有助于結構改造和新藥設計。第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9.2理化性質對藥效的影響理化性質影響非特異性結構藥物的活性，起主導作用。特異性結構藥物的活性取決于其與受體結合能力，也取決于其能否到達作用部位的性質。藥物到達作用部位必須通過生物膜轉運，其通過能力有賴于藥物的理化性質及其分子結構。一、溶解度、分配系數對藥效的影響藥物轉運擴散至血液或體液，需有一定的水溶性（又稱親水性或疏脂性）。通過脂質的生物膜轉運，需有一定的脂溶性（又稱親脂性或疏水性）。脂溶性和水溶性的相對大小一般以脂水分配系數表示。即化合物在非水相中的平衡濃度Co和水相中的中性形式平衡濃度Cw之比值：P=Co/Cw，因P值效大，常用lgP。引入下列基團至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2作用于中樞神經系統的藥物，需通過血腦屏障，需較大的脂水分配系數。但脂水分配系數也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能顯示最好效用。第六章：醫(yī)藥及其中間體二、解離度對藥效的影響多數藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，因此其離子型和非離子型（分子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內的水介質中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度。離子型不易通過細胞膜，其原因是（1）水是極化分子，與離子間產生靜電引力，進行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過脂質的細胞膜，（2）細胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質的組成部分氨基酸可解離為羧基負離子和銨基正離子），能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運行。弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數pKa和介質的pH決定。酸類：pKa=pH+lg[RCOOH]/[RCOO-]堿類：pKa=pH+lg[RNH3+]/[RNH2]弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。弱堿性藥物則相反。第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9.3電子密度分布和官能團對藥效的影響酶的蛋白質立體結構的電子密度分布是不均勻的，藥物分子的電子如相反地適合酶蛋白分子的電荷分布，則有利于相互結合，形成復合物。藥物多在體液內解離成離子而起作用。由于藥物離受體尚有一定距離時首先依靠電荷間的相互吸引而靠近，再經氫鍵、范德華力等相互結合。機體蛋白質的等電點多在7以下，在生理情況下，多以陰離子的型式存在，與外界陽離子的引力強，與陰離子的作用較弱，因而具有強烈藥理作用的藥物大多是堿性物質或其鹽類。微生物堿即顯示強的藥理作用或毒性；而苯甲酸等雖劑量較大，毒性也較低。多數藥物分子中，常有一個原子和多個電負性原子或基團相連，使其電子密度降低較多，帶有較強部分正電荷，在分子中形成一個正電中心。能與受體的負電區(qū)域相互吸引，形成牢固的復合物，而產生藥理效應。在藥物的構效關系研究中，從整體分子結構分析，可以認定顯效結構、潛效結構、代謝易變部分和載體部分等等。一些特定基團的轉換使整體分子結構發(fā)生變異，可影響與受體或酶的結合，于是發(fā)生激動劑變?yōu)檗卓箘?，代謝物變?yōu)榭勾x物等。基團的改變又可改變理化性質，影響轉運代謝，使生物活性也有改變。第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9.4引入功能基對活性的影響一、烴基引入:引入烴基可增大脂溶性和增加位阻使基團的穩(wěn)定性增加。二、鹵素的作用鹵素的引入多增大脂溶性。但氟原子有些例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。三、羥基和巰基的影響引入羥基可增強與受體的結合力；或可形成氫鍵，使水溶性增加，生物活性也隨之改變。取代在脂肪鏈上的羥基，常使活性和毒性下降；取代在芳環(huán)上時，有利于和受體的堿性基團結合，則使活性和毒性均增高。當羥基?；甚セ驘N化成醚，其α活性多降低。巰基形成氫鍵的能力較羥基低，引入巰基時，對水溶性的影響小，脂溶性較相應的醇高，比醇易于吸收。巰基易被氧化形成二硫鍵，二硫鍵也易被還原成巰基。巰基化合物又易與雙鍵，主要與，α,β-不飽和酮加成。也易與金屬離子生成硫醇鹽，并可與一些酶的吡啶環(huán)生成復合物，因此對代謝的影響顯著。第六章：醫(yī)藥及其中間體四、醚基和硫基的影響醚中氧的孤電子對能吸引質子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過生物膜。氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對生物活性影響不大。但氧的負電性如影響了分子近旁的正電性，則會對活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結構，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結構，形成新的手性中心，可拆分對映異構體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。第六章：醫(yī)藥及其中間體五、磺酸、羧酸和酯的影響磺酸的水溶性和電離度很大，僅有磺酸基的化合物無生物活性。為了增加水溶性，有時引入磺酸基。羧酸的水溶性和解離度較磺酸低。羧基成鹽可增加水溶性，生物活性一般下降。但解離度小的羧基與受體的一定堿性基團結合，能增強生物活性。一些氨基酸可主動轉運通過生物膜，可利用氨基酸為載體，將一些活性結構部分和氨基酸拼合，形成轉運規(guī)律近似于氨基酸的藥物，以更好地發(fā)揮作用。羧酸成酯，不能解離，脂溶性增大，易被吸收。酸基是電負性基團，易與受體的正電部分結合，其生物活性也較強。第六章：醫(yī)藥及其中間體六、酰胺的影響肽為酰胺結構，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結合，常顯示結構特異性。β-內酰胺類抗生素和多肽類的胰島素、加壓素等顯示獨特的生物活性。酰胺和酯存在共軛，其立體形狀均近似于平面結構，并為電負性基團，彼此是電子等排體。以酰胺代替酯，生物活性一般無大改變。七、胺類的影響胺具堿性，易與核酸或蛋白質的酸性基團發(fā)生作用。在生理環(huán)境下胺還易于形成銨離子，可與受體的負電部位靜電相互作用。氮原子又參與氫鍵形成，易與多種受體部位結合。因此胺類可顯示多種生物活性。一般伯胺的活性較高，仲胺次之叔胺最低。季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，作用較強。但水溶性大，不易通過生物膜和血腦屏障，以致口服吸收不良，也無中樞作用。第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9.5鍵合特性對藥效的影響藥物對機體的作用可認為是藥物和受體分子之間的物理相互作用（締合）和化學反應（成鍵）所引起。一般要通過范德華力、氫鍵、疏水結合、電荷轉移復合物、靜電相互作用（離子偶極之間、偶極偶極之間和離子鍵）和共價鍵等形式。范德華力是在分子充分接近時產生，一個苯環(huán)與受體平面區(qū)結合可產生相當于一個氫鍵的力。一、氫鍵形成對藥效的影響具有孤對電子的O、N、S、F、Cl等原子可和與C、N、O、F等共價結合的H形成氫鍵，鍵能約為共價鍵的十分之一，其鍵能由靜電引力、誘導極化引力和離域能（電子云均化）三部分組成。具有孤對電子的原子和氫原子之間的距離小于范德華半徑之和，易于形成氫鍵。與溶劑分子形成氫鍵，可增加溶解度。若分子內或分子間形成氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增加。第六章：醫(yī)藥及其中間體