王連生調(diào)脂與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥課件

調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）動(dòng)脈粥樣硬化可誘發(fā)心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞甚至是猝死。心腦血管疾病死亡率排行第一，而AS是其主要病理學(xué)基礎(chǔ)。預(yù)防心腦血管病先防動(dòng)脈粥樣硬化中老年人常見(jiàn)病40-49歲AS的檢出率為58.36%,并隨年齡而增加。抗動(dòng)脈粥樣硬化的意義動(dòng)脈粥樣硬化歷程：多階段發(fā)展調(diào)血脂藥

HMG-CoA：他汀類(lèi)藥苯氧芳酸類(lèi)：貝特類(lèi)藥膽汁酸螯合劑類(lèi)：考來(lái)烯胺，考來(lái)替泊

煙酸類(lèi)：煙酸，阿昔莫司，煙酸肌醇脂抗氧化劑普羅布考，維生素E多烯脂肪酸亞油酸，多烯康調(diào)脂，保護(hù)內(nèi)皮，抗炎,抗血栓，等黏多糖和多糖類(lèi)：肝素，酸性糖脂調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、構(gòu)成身體的脂質(zhì)基本結(jié)構(gòu)親水性主要生理功能脂肪磷脂膽固醇疏水頭部親水尾部疏水親水部分和疏水部分儲(chǔ)能、維持體溫恒定、構(gòu)成生物膜的主要成分動(dòng)物細(xì)胞膜的重要成分、合成部分激素和維生素的原料R3H2C血脂載脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白質(zhì)，它們以多種形式和不同的比例存在于各類(lèi)脂蛋白中。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白有20種之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。脂蛋白：血脂與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。血脂：以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。甘油三酯種類(lèi)功能乳糜微粒極低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯攜帶膽固醇運(yùn)送到全身組織吸收外周組織中多余膽固醇運(yùn)至肝臟外源性CM代謝（+）加入肝Ch庫(kù)A-ⅠC-Ⅱ形成HDLCh↑VLDL的代謝VLDL肝內(nèi)TGVLDL肝外LPLIDLFAA儲(chǔ)存脂肪心肌、骨骼肌氧化50%帶入肝cell＋R50%HTGLLDLHDLapoC磷酯Ch高脂蛋白血癥分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化ⅠCM↑TC↑；TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑；TG↑↑↑CM、TC、VLDL、IDL、LDL（sLDL）高出正常的高脂蛋白血癥，易致AS，診斷冠心病最佳指標(biāo)HDLLDL、sLDLVLDL、IDL>30nm20–22nm強(qiáng)效的致炎物質(zhì)9–15nm強(qiáng)效的抗炎物質(zhì)apoA-IapoA-IIapoBAS實(shí)質(zhì)是一種慢性炎癥反應(yīng)。apo

B濃度高于正常為AS危險(xiǎn)因子HDL、apo

A濃度低于正常，也為AS危險(xiǎn)因子。一、羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)抑制劑代表藥：洛伐他?。篖ovastatin，美降脂辛伐他汀：Simvastatin，舒降之普伐他?。篜ravastatin，普拉固小腸小腸細(xì)胞肝臟血管食物中膽固醇的吸收300~500mg膽固醇自身合成膽固醇血液中膽固醇的來(lái)源自身合成膽固醇外源性?xún)?nèi)源性高密度脂蛋白組織細(xì)胞肝臟血管利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等膽固醇血液中膽固醇的去路膽固醇被加工成膽汁酸排出體外低密度脂蛋白注意：年齡↑→LDLR合成↓→血內(nèi)LDL-C↑

老年人易發(fā)生高膽固醇血癥某些激素(雌激素/甲狀腺激素)→LDLR↑

有利于膽固醇水平降低肝內(nèi)FreeCh升高LDLR合成↓經(jīng)HMG-CoA還原酶合成Ch↓維持血內(nèi)膽固醇水平Ch清除↓乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羥戊酸鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇膽固醇合成【體內(nèi)過(guò)程】普伐他汀：吸收迅速。具有顯著的肝臟首過(guò)清除。能選擇性抑制肝臟Ch合成，療效穩(wěn)定安全辛伐他汀：吸收好，首過(guò)消除。t1/2長(zhǎng)達(dá)15.6h，不良反應(yīng)：肌病，橫紋肌溶解癥洛伐他?。何?0%，’95%血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)P450代謝。主要分布于肝臟，83%經(jīng)由膽汁排出【體內(nèi)過(guò)程】普伐他汀：吸收迅速。具有顯著的肝臟首過(guò)清除。能選擇性抑制肝臟Ch合成，療效穩(wěn)定安全辛伐他?。何蘸茫走^(guò)消除。t1/2長(zhǎng)達(dá)15.6h，不良反應(yīng)：肌病，橫紋肌溶解癥洛伐他?。何?0%，95%血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)P450代謝。主要分布于肝臟，83%經(jīng)由膽汁排出【臨床應(yīng)用】原發(fā)性及雜合子家族性高膽固醇血癥；膽固醇增高為主的混合性一線(xiàn)治療藥，一二級(jí)預(yù)防延緩/阻斷斑塊進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)【不良反應(yīng)】洛伐他?。荷俣p，偶見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，肌病，極少數(shù)橫紋肌溶解癥。無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高。辛伐他汀與洛伐他汀類(lèi)似，肌病發(fā)生率更高。普伐他?。耗苓x擇性抑制肝臟Ch合成，療效穩(wěn)定安全【藥物相互作用】洛伐他汀與膽汁酸螯合劑聯(lián)用：增強(qiáng)降低TC和LDL-C療效與吉非貝齊或煙酸類(lèi)藥聯(lián)用增加TG降幅，也增加肌病率（0.1%到2%和5%）與環(huán)孢霉素及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素聯(lián)用，肌病率增加影響香豆素抗凝藥療效二、膽汁酸螯合劑代表藥物：考來(lái)烯胺（cholestyramine，消膽胺）

考來(lái)替泊（colestipol，降膽寧）Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA還原酶膽固醇7α羥化酶膽汁酸門(mén)靜脈經(jīng)膽道膽汁酸樹(shù)脂類(lèi)＋螯合劑×活性藥理作用

陰離子交換樹(shù)脂，吸附腸膽酸，阻斷肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，Ch分解為膽酸↑，LDLR反饋性↑Ch↓TC↓、LDL-C↓

。LDLR【臨床應(yīng)用】主要用于TC和LDL-C升高為主的單純高膽固醇血癥.【不良反應(yīng)】較多，胃腸反應(yīng)，影響脂質(zhì)、維生素和藥物的吸收?！鞠嗷プ饔谩颗c其他降脂類(lèi)藥物聯(lián)用，提高療效或綜合調(diào)脂考來(lái)烯胺-普羅布考增效，不良反應(yīng)減輕與HMG-CoA抑制劑,治療嚴(yán)重高膽固醇血癥與纖維酸類(lèi)藥合用，提高混合性高脂血癥療效三、苯氧芳酸類(lèi)代表藥：吉非貝齊；苯扎貝特；非諾貝特等非諾貝特：fenofibrate，力平脂吉非貝齊：gemfibrozil，諾衡，吉非羅齊苯扎貝特：bezafibrate，必降脂【藥理作用】

1.抑制乙酰輔酶A羧化酶活性，降低肝臟FA合成2.抑制肝臟beta氧化酶系，促進(jìn)長(zhǎng)鏈FA氧化3.降低乙?；视王；D(zhuǎn)移酶活性，抑制FFA酯化，減少VLDL合成4.提高LPL活性，促進(jìn)VLDL降解。升高HDL-C【臨床應(yīng)用】TG/VLDL升高為主的（Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ）高脂蛋白血癥?！倔w內(nèi)過(guò)程】三藥體內(nèi)均與葡萄糖醛酸結(jié)合；非諾貝特吸收后迅速水解，血漿蛋白結(jié)合率高，半衰期22小時(shí)；苯扎貝特與肌酐清除率有關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】一般耐受性良好，胃腸道反應(yīng)（便秘，消化道不良，腹瀉）。非諾貝特影響少數(shù)患者ALT，苯扎貝特影響腎功能衰竭病人肌酐水平【藥物相互作用】影響華法令抗凝療效，影響降糖藥療效禁忌配伍：非諾貝特：與哌克昔林（肝毒），環(huán)孢霉素（腎毒）苯扎貝特：馬來(lái)酸雙環(huán)己哌啶，單胺氧化酶抑制劑四、煙酸類(lèi)代表藥物：煙酸：Nicotinicacid，

阿昔莫司：Acipimox，氧甲吡嗪，樂(lè)脂平煙酸肌醇脂：InositolNicotinate，煙酸酯食物脂肪小腸脂肪↓CM合成脂肪

脂肪細(xì)胞合成、儲(chǔ)存、動(dòng)員脂肪心、肌、腎VLDL↓CM煙酸（－）脂肪酶FAAIDL↓LDL↓

肝脂肪→TG&VLDL合成和分泌有效降低TC,TG,LDL-C，顯著升高HDL-C【體內(nèi)過(guò)程】煙酸吸收好，半衰期短，原形藥隨尿排出。阿昔莫司半衰期較長(zhǎng)。煙酸肌醇脂分解成煙酸與肌醇【臨床應(yīng)用】廣譜，除Ⅰ型外的高脂血癥均有效,可作為一線(xiàn)治療藥物。煙酸痛風(fēng)、潰瘍、2型糖尿病患者禁用；阿昔莫司不影響血糖水平【不良反應(yīng)】煙酸：面部潮紅、瘙癢等；胃腸刺激；大劑量見(jiàn)血糖、血尿酸升高?！舅幬锵嗷プ饔谩繜熕?纖維酸：增效煙酸+樹(shù)脂類(lèi)藥：增效煙酸+HMG-CoA增加肌炎與橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)五、抗氧化劑代表藥物：普羅布考：Probucol

維生素E：VitamineE

普羅布考（probucol）【藥理作用】1.抗氧化劑，減少氧化ox‐LDL對(duì)AS形成的推動(dòng)，保護(hù)血管內(nèi)皮，消除膽固醇脂沉積。2.降低TC，降低LDL-C和HDL-C【體內(nèi)過(guò)程】吸收差，半衰期23~47天【臨床應(yīng)用】

高膽固醇血癥及AS預(yù)防【不良反應(yīng)】

消化道癥狀，可延長(zhǎng)Q-T間期。禁用于心電圖Q-T間期延長(zhǎng)者，也禁用于能使Q-T間期延長(zhǎng)的藥物，如胺碘酮、奎尼丁、索他洛爾等

維生素E（VitamineE）典型的抗氧化作用；作為AS的輔助治療藥物。六、粘多糖和多糖類(lèi)代表藥物：低分子量肝素：Lowmolecularweightheparin

天然類(lèi)肝素：Naturalheparinoid酸性糖脂類(lèi)：AcidicDextranSulfate

【臨床應(yīng)用】低分子量肝素：依諾肝素、弗希肝素、替地肝素。用于不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死及PTCA后再狹窄天然類(lèi)肝素：硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素用于缺血性心腦血管病酸性糖脂類(lèi)：糖酐脂、藻酸雙脂納用于缺血性心腦血管病【藥理作用】調(diào)血脂：降低TC、LDL、TG、VLDL、升高HDL保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮：對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮有親和