藥理學第十九章鎮(zhèn)痛藥

藥理學第十九章鎮(zhèn)痛藥第1頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。既是機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀。劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應，還可引起機體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克?？刂铺弁词桥R床藥物治療的主要目的之一。概述第2頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二軀體痛（Somaticpain)：快痛、慢痛,對機械性、化學性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛（Visceralpain)：對牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛(Neuropathicpain)：多由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無效。概述第3頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二與疼痛傳導有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)神經(jīng)肽類:P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽類（opioidpeptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、β－內(nèi)啡肽、強啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。

第4頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)痛藥（analgesics）一類作用于CNS，通過激動阿片受體，在不影響意識及其他感覺的情況下選擇性地消除或緩解疼痛的藥物。同時還可減輕因疼痛所致的恐懼、緊張、焦慮和不安的情緒反應。第5頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)痛藥可用于各種原因引起的急、慢性疼痛有明顯的呼吸抑制和依賴性，又被稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcoticanalgesics），要嚴格控制使用。疼痛機制除與阿片受體有關(guān)外，還與多種物質(zhì)及相應受體的調(diào)控有關(guān)，但目前臨床應用的鎮(zhèn)痛藥仍以阿片類鎮(zhèn)痛藥為主。鎮(zhèn)痛藥分類：①阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥。②人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥。③其他鎮(zhèn)痛藥。第6頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)腦啡肽內(nèi)啡肽強啡肽第7頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二阿片受體μκδ分布痛覺：丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導水管周圍灰質(zhì)和脊髓膠質(zhì)區(qū)精神：邊緣系統(tǒng)、藍斑核縮瞳：中腦蓋前核咳嗽、呼吸：延腦胃腸：腦干、背核第8頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第9頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第10頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片（opium）來源于罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物。現(xiàn)已知阿片含有20余種生物堿，嗎啡、可待因和罌粟堿具有藥用價值。嗎啡和可待因?qū)儆诜祁惿飰A，嗎啡占總生物堿的1/10，為主要有效成分；可待因鎮(zhèn)痛作用弱，主要用于干咳。罌粟堿為異喹啉類，有舒張血管平滑肌作用。第11頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第12頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第13頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二【藥理作用】1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：有強大的鎮(zhèn)痛作用，對各種疼痛均有效。欣快感是造成患者強迫性用藥形成依賴性的主要原因。（2）抑制呼吸：治療量嗎啡可明顯降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸頻率減慢，潮氣量減小。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。（3）其他：縮瞳作用，與興奮動眼神經(jīng)有關(guān)，中毒時呈針尖樣瞳孔，對嗎啡中毒有診斷意義。可引起惡心和嘔吐，與興奮延髓催吐化學感受區(qū)有關(guān)。直接抑制延髓咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。2．平滑肌3.心血管系統(tǒng)：4.免疫系統(tǒng)抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導的免疫反應。（1）胃腸平滑肌治療劑量興奮胃腸平滑肌，胃竇張力↑，胃排空速度↓；小腸和結(jié)腸張力↑，推進性蠕動↓；膽汁、胰液和腸液分泌↓，引起便秘（與抑制中樞，減輕便意有關(guān)）。（2）膽道：興奮膽道Oddi括約肌，使膽道和膽囊內(nèi)壓↑，誘發(fā)或加重膽絞痛，所以膽絞痛時應與阿托品合用。（3）其他：治療量能提高膀胱括約肌張力，導至尿潴留；對抗催產(chǎn)素的作用而延長產(chǎn)程；大劑量嗎啡還可收縮支氣管。心血管系統(tǒng)：抑制血管平滑肌，擴張全身血管，引起體位性低血壓。對呼吸的抑制作用致CO2積聚，可使腦血管擴張，顱內(nèi)壓增高。第14頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)痛機制痛覺向中樞傳導過程中，痛覺刺激感覺神經(jīng)末梢并釋放Glu和SP，作用于相應受體而完成痛覺沖動向中樞的傳遞引起疼痛。腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，作用于感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過G－蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，從而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放和使突觸后膜超極化，最終減弱痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。第15頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)痛機制嗎啡類外源性阿片類藥物通過作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導水管周圍灰質(zhì)，模擬內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。作用于邊緣系統(tǒng)和藍斑的阿片受體，則可減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。第16頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第17頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二【體內(nèi)過程】首過消除明顯，故常注射給藥。皮下注射30min后，吸收60%，約30%與血漿蛋白結(jié)合，迅速分布至全身，僅有少量通過血腦屏障進入腦內(nèi)，但可產(chǎn)生明顯的中樞性藥理作用。大部分經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄。少量可經(jīng)乳腺排泄，也可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)。第18頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二【臨床應用】1．疼痛各種疼痛均有效僅用于如嚴重創(chuàng)傷、燒傷和晚期惡性腫瘤疼痛等其他鎮(zhèn)痛藥無效的劇痛；心肌梗死引起的劇痛，血壓正常者也可用嗎啡止痛；對膽絞痛和腎絞痛需加用解痙藥如阿托品等；對神經(jīng)壓迫性疼痛療效較差。第19頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二2．心源性哮喘

臨床癥狀：左心衰竭，引起突發(fā)性的急性肺水腫而導致的呼吸困難、氣促和窒息感。臨床常需進行綜合性治療（包括強心、利尿、擴張血管等）。靜脈注射嗎啡是治療的主要措施：①鎮(zhèn)靜作用，迅速緩解患者的緊張、恐懼和窒息感。②抑制呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸由淺快變得深慢。③擴張外周血管，降低外周阻力，減少回心血量，利于緩解左心衰竭和消除肺水腫。但若患者伴有休克、昏迷、嚴重肺部疾患或痰液過多者應禁用。第20頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二3．腹瀉

用于止瀉，效果明顯。一般以含少量嗎啡的阿片酊配成復方制劑用于嚴重的單純性腹瀉。第21頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二【不良反應】1．一般反應治療量有時會有惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難等副作用。第22頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二2．耐受性及依賴性

藥物依賴性（Drugdependence)

藥物與機體的相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其它反應，為的是要去感受它的精神效應，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。第23頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二身體依賴性（Physicaldependence)

長期使用依賴性藥物將使機體產(chǎn)生一種適應狀態(tài)，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。亦稱生理依賴性。第24頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二成癮性（Addiction)

藥物依賴性使人產(chǎn)生一種內(nèi)在的強迫感，為了享受用藥后的的“欣快”感和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用藥（毒）品，此即成癮性。第25頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二3．急性中毒

表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔（嚴重缺氧時則瞳孔散大）、呼吸高度抑制、血壓降低，甚至休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因?qū)Σ撸褐卸緯r需用嗎啡拮抗藥、人工呼吸、給氧等搶救。嗎啡拮抗藥納洛酮對緩解呼吸抑制有顯著效果，是最常用的搶救藥物。第26頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二【禁忌癥】禁用于——分娩止痛，能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，并能對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用而延長產(chǎn)程；禁用于——哺乳期婦女止痛，可經(jīng)乳汁分泌，抑制新生兒呼吸；禁用于——支氣管哮喘及肺心病患者，抑制呼吸及收縮支氣管；禁用于——顱腦損傷的患者，因可導致顱內(nèi)壓增高；禁用于——肝功能嚴重減退患者。第27頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二可待因（codeine，甲基嗎啡）口服易吸收，首過消除較少，約10%的可待因脫甲基后轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱孺?zhèn)痛作用為嗎啡1/10，持續(xù)時間與嗎啡相似；鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4；鎮(zhèn)靜作用不明顯；欣快感及依賴性弱于嗎啡。一般劑量，呼吸抑制作用較輕，便秘、尿潴留及體位性低血壓等不良反應不明顯。用于中等程度疼痛，協(xié)同解熱鎮(zhèn)痛藥的作用。作為中樞性鎮(zhèn)咳藥用于干咳。第28頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥哌替啶（pethidine，度冷丁）【體內(nèi)過程】口服易吸收，但生物利用度較低，故一般注射給藥。t1/2為3h。在肝臟代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶（有明顯中樞興奮作用）?！舅幚碜饔谩俊c嗎啡基本相同★鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快、呼吸抑制和擴張血管作用?！镦?zhèn)痛效力弱于嗎啡，但常用量100mg與10mg嗎啡的作用強度基本相似?！锾岣呶改c道張力和減少推進性蠕動，但因作用時間短，不引起便秘。★中樞性止咳作用不明顯。第29頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二【臨床應用】可代替嗎啡用于鎮(zhèn)痛和心源性哮喘的治療，還可用于麻醉前給藥和人工冬眠?！静涣挤磻恐委熈俊?、惡心、嘔吐、口干、心悸、體位性低血壓，但很少引起便秘和尿潴留。偶致中樞興奮，如震顫、肌肉痙攣和驚厥。長期反復應用也會產(chǎn)生耐受性和依賴性，過量可明顯抑制呼吸。支氣管哮喘和顱腦外傷患者禁用。第30頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二美沙酮（methadone）鎮(zhèn)痛效價強度與嗎啡相當。但該藥的欣快作用不如嗎啡，依賴性產(chǎn)生也較慢，程度較輕。除用于各種原因劇痛外，也用于嗎啡和海洛因的脫毒治療。反復使用有一定蓄積性第31頁，共32頁，2023年，2月20