胰島素抵抗和代謝綜合征

胰島素抵抗和代謝綜合征溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科鄭景晨內(nèi)容胰島素抵抗概念和發(fā)生機制胰島素抵抗評估方法代謝綜合征改善胰島素抵抗的藥物介紹胰島素抵抗概念胰島素敏感性胰島素降低游離葡萄糖濃度的能力刺激葡萄糖的利用:肌肉與脂肪抑制葡萄糖生成:肝臟胰島素敏感性降低胰島素抵抗肌肉與脂肪肝臟胰島素對葡萄糖代謝的主要作用

肝臟：通過抑制糖異生和糖原分解而阻止肝臟對葡萄糖的合成和肝糖輸出。肌肉與脂肪：促進(jìn)葡萄糖在外周組織轉(zhuǎn)運，主要是在骨骼肌，而其他組織相對較少，脂肪僅占外周組織葡萄糖攝取量的1％。胰島素刺激葡萄糖攝取作用是通過肌肉與脂肪細(xì)胞膜上的特殊葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GluT-4)介導(dǎo)的。

Underlyingcausesofinsulin-resistantstates(1)PrereceptorAbnormalinsulin(mutations)/Anti-insulinantibodiesReceptorDecreasednumberofreceptors(mainly,failuretoactivatetyrosinekinase)/Reducedbindingofinsulin/Insulinreceptormutations/Insulinreceptor–blockingantibodiesPostreceptorDefectivesignaltransductionMutationsofGLUT4(Intheory,thesemutationscouldcauseinsulinresistance,butpolymorphismsintheGLUT4genearerare.)Combinationsofdefects-Suchcombinationsarecommon.Obesityisassociatedmainlywithpostreceptorabnormalityandisalsoassociatedwithadecreasednumberofinsulinreceptors.Obesityisthemostcommoncauseofinsulinresistance.Underlyingcausesofinsulin-resistantstates(2)Otherconditionsthatarecategorizedasreceptor

orpostreceptorinsulin-resistantstatesTypeAsyndrome/TypeBsyndrome/LeprechaunismLipodystrophicstates/Ataxia-telangiectasiaWernersyndrome/Rabson-MendenhallsyndromePinealhypertrophicsyndromeAging-

Thismaycauseinsulinresistancethrough

adecreasedproductionofGLUT-4Increasedproductionofinsulinantagonists-

Anumberofdisordersareassociatedwithincreasedproductionofinsulinantagonists,suchasCushingsyndrome,acromegaly,andstressstates,suchastrauma,surgery,diabetesketoacidosis,severeinfection,uremia,andlivercirrhosis.Underlyingcausesofinsulin-resistantstates(3)Medicationsassociatedwithinsulinresistancesyndrome-

Theseincludeglucocorticoids(Cushingsyndrome),cyclosporine,niacin,andproteaseinhibitors.Humanimmunodeficiencyvirus(HIV)17-

Proteaseinhibitor–associatedlipodystrophyisarecognizedentity.18

Nucleosideanalogues

havealsobeenimplicatedinthedevelopmentofinsulinresistance.InsulintreatmentLowtiterIgGanti-insulinantibodylevelsarepresentinmostpatientswhoreceiveinsulin.Inrareinstances,theantibodiesresultinsignificantprereceptorinsulinresistance.Enhanceddestructionofinsulinatthesiteofsubcutaneousinjectionhasalsobeenimplicated.IRSs-PI-3K－GLUT4功能障礙葡萄糖攝取↓→葡萄糖利用下降Sevenmutationsinthehumaninsulingene

linkedtopermanentneonatal/infancy-onsetdiabetesmellitus

CarloColomboet.al.JClinInvest.2008;118(6):2148–2156骨骼肌中胰島素作用的缺陷

已證實多數(shù)糖尿病病人肌肉組織的胰島素抵抗是因為胰島素信號鏈上具有多種缺陷，但胰島素作用在肌肉方面的主要生化缺陷還不甚清楚。胰島素受體結(jié)合水平似乎沒有任何主要障礙，推測胰島素抵抗在于受體后水平。胰島素對GluT-4蛋白的轉(zhuǎn)位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶Ⅱ的表達(dá)均同樣下降。

脂肪組織中胰島素作用的缺陷

游離脂肪酸(FFA)在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起了很重要的作用。

FFA被肝和骨骼肌細(xì)胞攝取，通過增加肝糖異生和抑制骨骼肌葡萄糖攝取及氧化而拮抗胰島素作用。這種現(xiàn)象被稱為“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人稱為“糖脂病”。脂肪組織的內(nèi)分泌功能TNF-aAdiponectinAdiponutrinLeptinAngiotensinogenResistinPlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6脂肪細(xì)胞脂肪組織（肥胖）

和T2DM及動脈粥樣硬化肝臟組織中胰島素作用的缺陷

2型糖尿病病人的肝臟同樣存在胰島素抵抗?？崭垢哐侵饕捎诟闻K葡萄糖合成增加所致。

遺傳因素GluT-4的活性改變。胰島素受體底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突變。糖原合成酶蛋白磷酸酶調(diào)節(jié)亞單位：P13—激酶基因突變。性激素雄激素影響胰島素敏感性，并造成胰島素抵抗：(1)減少肝臟對胰島素的降解；(2)減少外周組織對胰島素的結(jié)合與降解；(3)高濃度的睪酮可明顯降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運和肌肉內(nèi)糖原的合成；(4)睪酮可引起肌肉形態(tài)結(jié)構(gòu)改變與胰島素敏感性下降有關(guān)；(5)睪酮參與體內(nèi)脂肪分布的調(diào)節(jié)。雌激素具有抗雄激素作用，同時還可調(diào)節(jié)血脂代謝，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)不良

胎兒營養(yǎng)不良通過直接影響胰島素敏感組織肌肉和肝臟的生長和分化，引起胰島素抵抗。

其原因可能因為胎兒營養(yǎng)不良可減少胰島素的分泌，導(dǎo)致一些調(diào)節(jié)胎兒和胎盤代謝的許多激素平衡失調(diào)。腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和p內(nèi)腓肽升高具有對抗胰島素的作用，而甲狀腺素、胰島素、胰島素樣生長因子l則降低。其他影響胰島素抵抗的因素缺乏運動胰島素原、31，32—裂解胰島素原

藥物

胰島素抵抗程度(胰島素敏感性)的評估胰島素抵抗是代謝綜合征的核心，但臨床醫(yī)師如何定性、定量地評定病人有無胰島素抵抗并非易事，因為胰島素抵抗是指機體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝能力減退，然機體對葡萄糖的代謝不僅受靶組織對胰島素反應(yīng)敏感程度的影響，而且受胰島B細(xì)胞胰島素分泌功能的影響。因此，若要評估胰島素抵抗程度尚需結(jié)合機體胰島B細(xì)胞胰島素分泌功能狀況。胰島素鉗夾技術(shù)(又稱C1amp)

公認(rèn)的當(dāng)前測定胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)”

鉗夾技術(shù)由DeFronzo于1979年創(chuàng)立，方法：經(jīng)同時靜脈輸注葡萄糖和人胰島素，使體內(nèi)胰島素達(dá)到某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏，同時調(diào)整葡萄糖輸入速度使血葡萄糖水平穩(wěn)定在4．48～5．04mmol／L，頻繁取血測定血糖及胰島素值2h，計算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積(或每公斤代謝體重)每分鐘代謝葡萄糖的量。Clamp

判斷：血漿胰島素濃度接近100uU／ml時維持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg(m2·min)時稱胰島素抵抗。優(yōu)點：它以同時輸入外源性葡萄糖及胰島素的方法避免了“內(nèi)源性胰島素”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗中)對胰島素敏感性的影響，成為在糖耐量正常、糖耐量減低及糖尿病人群均可信賴的技術(shù)。缺點：此方法費時費力，是一種介人性的操作且價格昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中的應(yīng)用。微小模型方法(minimalmodelmethod)由Bergman等建立的一種測定胰島素敏感性的方法，可同步測定機體的胰島素抵抗程度(胰島素敏感性指數(shù))和葡萄糖自身代謝效能(即機體葡萄糖本身具有的不依賴外周胰島素濃度的改變而增加對葡萄糖攝取利用的能力)。該法從最初的采血32次至改良后12次，操作簡便，與鉗夾技術(shù)有著非常好的相關(guān)性，在科研中應(yīng)用較為廣泛。與任何涉及靜脈葡萄糖耐量的胰島素敏感性測定方法一樣，微小模型技術(shù)需有足夠的內(nèi)源性胰島素分泌才能準(zhǔn)確評價胰島素敏感性。FSIVGTT在胰島素分泌功能受損的個體中，是胰島素缺乏而非胰島素抵抗使葡萄糖清除率下降，此模型會低估胰島素敏感性。故于1986年增加了甲苯磺丁脲的推注，以刺激內(nèi)源性胰島素的分泌，但對于2型糖尿病病人尤其是病程較長且血糖未能很好控制者，往往以胰島B細(xì)胞分泌功能缺陷，甚至缺失為主，此時甲苯磺丁脲并不能刺激機體胰島素分泌，于是在1990年又進(jìn)行改良，于FSIVGTT中第20分鐘時推注人胰島素擬準(zhǔn)確評估胰島素敏感性指數(shù)。微小模型方法不僅能測定胰島素抵抗程度，同時尚能評價機體胰島B細(xì)胞的分泌功能。血胰島素濃度水平

在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素敏感性指數(shù)，與葡萄糖鉗夾測定M值密切相關(guān)(r＝o．7一o．8)，但在糖尿病人群，由于胰島素分泌缺乏，此時降低了的空腹血胰島素水平不能代表胰島素抵抗程度。Homa模型胰島素抵抗指數(shù)(HomaIR)Homa模型是基于血糖和胰島素在不同器官(包括胰腺、肝臟和外周組織)的相互影響而建立的數(shù)學(xué)模型。該模型僅用空腹血糖和胰島素值即能評價胰島素抵抗程度(HomaIR)和B細(xì)胞功能(HomaIS）。1996年Haffner定義HomaIR＝FPGXFINS／22．5并取其自然對數(shù)值，與ClampIR密切相關(guān)，現(xiàn)已在臨床及臨床藥物試驗中常規(guī)應(yīng)用以評價藥物的療效。TerminologyofMetabolicSyndrome

20世紀(jì)60年代Mchnert:富裕綜合征（IGT&HT）。

1981年Hanefeld等：代謝綜合征（IGT&HT&AS）。1988年Reaven：X綜合征（IGT&HT&AS&IR），并提出其基礎(chǔ)是“胰島素抵抗”。1997年ZIMMET：代謝綜合征現(xiàn)在已被WHO/IDF將胰島素抵抗綜合征稱為“代謝綜合征”(metabolicsyndrome，MS)。

Mets指標(biāo)WHO1999工作定義NCEPATPIII必備診斷標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病或糖調(diào)節(jié)異常及/或胰島素抵抗合并以下任何2項標(biāo)準(zhǔn)以下任何3項異常血脂異常TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)

及/或HDL-C:男<0.9mmol/L(35mg/dl)女<1.0mmol/L(40mg/dl)TG≥150mg/dlHDL-C:男性<40mg/dl,

女性<50mg/dl肥胖腰臀比:男性>0.9,女性>0.85及/或BMI>30kg/m2腰圍:

男性>102cm,女性>88cm血糖異?？崭寡恰?10mg/dl高血壓正在接受降壓治療BP≥140/90mmHg降壓治療及/或BP≥130/85mmHg其他UAER≥20g/min(30mg/gCr)代謝綜合征的診斷－來自WHO和NCEPATPIII的標(biāo)準(zhǔn)

中國代謝綜合征的定義（中國肥胖的診斷點下調(diào)到BMI>=25.0）

肥胖：BMI>=25.0

高血壓：BP>140/90mmHg

血脂異常：TG>=150mg/dL和/或

HDL-C:M<35mg/dlF<39mg/dl

高血糖：FPG>=6.1

或負(fù)荷后2hPG>=7.8mmol/L

或已確診為糖尿病中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會代謝綜合征研究協(xié)作組.中華糖尿病雜志.2004,12(3):156-161IDF2005代謝綜合征的定義根據(jù)IDF2005定義，診斷代謝綜合征必須具有：中心性肥胖（用腰圍尺寸衡量，具體標(biāo)準(zhǔn)分人種差異）加上以下4項指標(biāo)中的任何2項:

TG升高:≥150mg/dl(1.7mmol/L),或已開始藥物治療

HDL-C降低:男性<40mg/dl(1.03mmol/L)，女性<50mg/dl(1.29mmol/L)，或已開始藥物治療

血壓升高:收縮壓≥130或舒張壓≥85mmHg,

或已開始藥物治療

FPG升高≥100mg/dl(5.6mmol/L),或已診斷為2型

糖尿病。如果FPG>5.6mmol/L或100mg/dl,應(yīng)進(jìn)行

OGTT檢查，但不是診斷代謝綜合征的必須指標(biāo)。胰島素抵抗與相關(guān)疾患的關(guān)系

Type2DiabetesMellitus

胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病機制中的兩大要素，貫穿于2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的始終。胰島素抵抗主要表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)外周組織(肌肉、脂肪組織)攝取和利用葡萄糖以及抑制肝糖輸出的效應(yīng)減弱，需機體分泌更多的胰島素才能代償這種缺陷，如果胰島B細(xì)胞分泌胰島素功能受損，不能有效代償這種缺陷，血糖即升高，出現(xiàn)2型糖尿病。2型糖尿病是胰島素抵抗綜合征的（重要）內(nèi)容之一?!胰島素抵抗綜合征的晚期!!囊括胰島素抵抗的幾乎全部內(nèi)容!!2型糖尿病兩個階段發(fā)病模式(PimaIndian)

NGTIGTDMInsulinResistance

Beta-celldefects2型糖尿病治療

胰島素增敏劑的使用應(yīng)貫穿于

胰島素抵抗(包括2型糖尿病)治療全程2型糖尿病與代謝綜合征

代謝綜合征是心血管疾病的重要危險因素代謝綜合征的組份中包括IGT和或IFG以及糖尿病本身

2型糖尿病已經(jīng)被認(rèn)為是冠心病的等危癥代謝綜合征確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)（目前有的僅僅是不同組織發(fā)布的工作定義）和具體病理生理學(xué)機制目前還不明確，需要進(jìn)一步研究胰島素抵抗和高血壓1高胰島素血癥可增加腎臟鈉的重吸收從而增加有效血容量。2高胰島素血癥可增加交感神經(jīng)活性，近一步促進(jìn)腎小管的重吸收，并直接導(dǎo)致血管收縮。從而導(dǎo)致血壓升高。3胰島素抵抗時存在細(xì)胞膜鈉鉀泵和鈣泵活性下降，血管平滑肌細(xì)胞由于這些泵活性下降而使細(xì)胞內(nèi)鈉及(或)鈣含量增加，從而使血管壁緊張性及對血管收縮物質(zhì)反應(yīng)性亦都增加，導(dǎo)致血壓升高。4胰島素是一種很強的促細(xì)胞增殖因子，可直接刺激血管壁平滑肌細(xì)胞增殖，使血壓升高。5增加縮血管物質(zhì)對血管的敏感性及降低舒血管物質(zhì)的敏感性。羅格列酮在非糖尿病原發(fā)高血壓人群的

降血壓作用是否有臨床應(yīng)用價值

為期3-5年的臨床試驗薈萃分析

SBP下降10-12mmHgDBP下降5-6mmHg

致死,非致死腦卒中下降38%

心血管事件死亡下降21%

充血性心衰下降52%

ArchInternMed,1993JAmCollCardiol,1996二甲雙胍治療高血壓的研究70例隨機分兩組，治療組45例，對照組25例，兩組年齡性別經(jīng)X2檢驗無顯著差異。兩組BMI、血脂水平及基礎(chǔ)血壓水平、心率經(jīng)T檢驗無顯著差異。對照組用常規(guī)降壓藥物、調(diào)脂藥物、阿司匹林和強化生活干預(yù)。治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用格華止500毫克，每日2次-3次。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效血壓〈130/85mmHg；有效血壓〈140/90mmHg；無效〉140/90mmHg。治療結(jié)束時檢測空腹和餐后2h血糖及胰島素水平。

IR判定采用胰島紊敏感性指數(shù)(ISI)，

ISI=ln[1／(FPGxFINs)]。

治療組與對照組降壓療效組別顯效數(shù)(％)有效數(shù)(％)無效效(％)總有效數(shù)(％)治療組(45例)35例(77．78)6例(13．33)4例(8．89)ll例(91．1l)對照組(25例)11例(44．00)6例(24．00)8例(32．00)17例(68．00)注：兩組比較，P<0．05治療后FPG、PPG、FINS、PINS、ISI、SBP、DBP變化治療后FPGPPGFINSPINS治療組4.98±0.586.15±0.57*12.15±3.08*33.83±7.56*

對照組5.18±0.467.48±0.4820.22±4.2878.92±11.82

治療后ISISBPDBP治療組-4.10±0.23*126.5±10.4*80.8±7.1*對照組-4.68±0.30139±10.991.2±9.7*P<0．05

胰島素抵抗與脂肪肝脂肪一胰島內(nèi)分泌軸：以胰島素和瘦素為中介，在脂肪組織和胰島B細(xì)胞之間建立的一個雙向反調(diào)節(jié)環(huán)。當(dāng)正常脂肪-胰島內(nèi)分泌軸的反饋機制破壞，不能有效地介導(dǎo)防御反應(yīng)與缺陷性反應(yīng)相互關(guān)聯(lián)的適應(yīng)性改變、實現(xiàn)脂肪穩(wěn)態(tài)與能量穩(wěn)態(tài)的相互關(guān)聯(lián)、脂肪毒性與葡萄糖毒性的關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致胰島素抵抗引起的脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)積累、線粒體功能異常、氧化障礙及脂質(zhì)過氧化，造成單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化的序貫性發(fā)生。胰島素抵抗與脂肪肝脂肪細(xì)胞膜上受體對胰島素敏感性下降，導(dǎo)致抗脂解作用減弱，產(chǎn)生大量游離脂肪酸兩個去向：①釋放入血，導(dǎo)致血FFA水平升高，②肝內(nèi)脂肪沉積導(dǎo)致脂肪肝。脂蛋白脂酶是胰島素依賴酶，該酶活性下降，TG分解減慢，導(dǎo)致肝臟脂酶活性增高對HDL分解加強，導(dǎo)致HDL水平下降。LDL受體活性下降：胰島素對LDL和其受體結(jié)合及LDL攝取起調(diào)節(jié)作用。李萍，PROGESSINMODERNBIOMEDICINE，2007，VOL.7，NO.12：1908-1910NAFLD的概述基本概念：一種與遺傳易感性和胰島素抵抗密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。診斷依據(jù)：肥胖和/或代謝紊亂患者，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)彌漫性脂肪肝和/或不明原因的肝酶持續(xù)異常。明確診斷：通常需除外過量飲酒和其他明確可導(dǎo)致脂肪肝的損肝因素。疾病譜：包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝癌。流行病學(xué)研究顯示，NAFLD與肥胖、糖耐量異常(IGT)和糖尿病、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥以及高瘦素血癥等因素密切相關(guān)。瘦素及瘦素抵抗的作用瘦素可直接調(diào)節(jié)脂肪代謝(獨立于它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能)。瘦素能削弱胰島素的生物效應(yīng)。調(diào)節(jié)胰島素的分泌和組織對胰島素的反應(yīng)。瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖異生及糖的轉(zhuǎn)運和更新，與胰島素營養(yǎng)因子作用相似。它還激活細(xì)胞內(nèi)胰島素信號發(fā)送途徑，但也抑制胰島素刺激的其他信號蛋白的磷酸化。瘦素與其他細(xì)胞因子相互作用，影響炎癥反應(yīng)，使肝脂肪貯積發(fā)展為脂肪性肝炎。脂肪肝與代謝綜合征“狼狽為奸”NAFLD是以IR為中心環(huán)節(jié)的MS的組成部分，甚至是MS的一個重要的預(yù)警信號！IR作為原發(fā)病因參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，有MS的脂肪肝患者，其肝內(nèi)炎癥和纖維化程度通常較重，并且肝硬化和肝癌的發(fā)生率顯著增高；營養(yǎng)過剩者脂肪肝的出現(xiàn)，通過肝臟成脂性改變和肝細(xì)胞損傷，可誘發(fā)和加劇全身IR、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、高凝低纖溶狀態(tài)，進(jìn)而加劇MS及其相關(guān)病變的發(fā)生和發(fā)展。目前認(rèn)為，作為全身低度炎癥反應(yīng)大本營的脂肪變性的肝臟可能與NAFLD患者T2DM和MS發(fā)病率增高密切相關(guān)。范建高上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院脂肪肝診治中心主任代謝綜合征與脂肪肝的預(yù)后

有研究顯示：40％的NASH患者存在進(jìn)展性肝纖維化，其中10%～15％可發(fā)展為肝硬化。有關(guān)NASH的前瞻性研究表明，年齡>45歲，內(nèi)臟性肥胖特別是體重反復(fù)波動，血糖控制不好的T2DM，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）大于2倍ULN或AST/ALT比值>1、以及TG>1.7mmol/L等多項指標(biāo)并存時，發(fā)生重度肝纖維化和肝硬化的危險性增加。T2DM、低白蛋白血癥和肝纖維化程度與NASH發(fā)生肝硬化和肝病相關(guān)死亡有關(guān)。隨著肥胖和NASH起病的低齡化，目前已有數(shù)例肥胖兒童發(fā)生脂肪性肝硬化的報道。代謝綜合征與脂肪肝的預(yù)后Matteoni等前瞻性研究132例NAFLD：結(jié)果初次肝活檢為單純性脂肪肝者無1例并發(fā)肝硬化，而原先為NASH及NASH伴纖維化者分別有21％和28％發(fā)生肝硬化。全組病例平均隨訪8.3年期間43例死亡，其中腫瘤11例、冠心病9例、肝病9例、糖尿病3例、感染3例。群體流行病學(xué)研究表明，NAFLD病例預(yù)期壽命和死亡率與其BMI和血糖水平密切相關(guān)，代謝綜合征“相關(guān)事件”是影響其預(yù)后的主要因素，肝硬化和肝病相關(guān)死亡（3％）主要見于NASH病例。流行病學(xué)研究顯示，NAFLD與肥胖、糖耐量異常(IGT)和糖尿病、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥以及高瘦素血癥等因素密切相關(guān)。大量事實表明，節(jié)制飲食和增加運動在減肥、調(diào)整血脂、改善胰島素抵抗的同時，還可促進(jìn)肥胖者脂肪肝的消退及增高的轉(zhuǎn)氨酶的復(fù)常，并可改善伴同的慢性病毒性肝炎患者肝臟的炎癥和纖維化程度。在肥胖癥、2型糖尿病、高脂血癥等多元代謝紊亂相關(guān)非酒精性性脂肪肝的治療中，運動鍛煉的重要性僅次于飲食控制，而對減少腹部內(nèi)臟脂肪沉積和改善胰島素抵抗，運動減肥比節(jié)食減肥更重要。鍛煉和節(jié)食仍是目前治療代謝綜合征和非酒精性脂肪肝的基礎(chǔ)措施。NAFLD應(yīng)用胰島素增敏劑指征NAFLD合并下列之一

T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高、內(nèi)臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡格列酮、羅格列酮胰島素抵抗和高甘油三酯血癥胰島素抵抗和高甘油三酯血癥許多研究者揭示了高三酯甘油血癥與胰島素抵抗緊密相聯(lián)。胰島素抵抗病人的高甘油三酯血癥，部分是由于肝臟甘油三酯合成增加而致的VLDL-甘油三酯的過量輸出，另一原因則可能是脂蛋白C—Ⅲ的合成增加。脂蛋白C—Ⅲ可以干擾作用于VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同時又干擾肝細(xì)胞膜上LDL受體對VLDL殘質(zhì)的攝取。胰島素抵抗和高甘油三酯血癥Miller的觀點:高TG血癥可有以下凝血系統(tǒng)異常，在粥樣斑塊形成或斑塊破裂時血栓大小中起作用。1)激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)凝血酶的生成及纖維蛋白的合成；2)促進(jìn)LDL的氧化以活化巨噬細(xì)胞；3)加強血小板的聚集，以利小血栓的形成；4)激活強有力的促凝血因子即因子Ⅷ；5)增加因子X、因子Ⅸ和凝血酶原的水平；6)增加血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的濃度，致血漿纖溶活性降低。胰島素抵抗病人的藥物治療胰島素抵抗被認(rèn)為是代謝綜合征中的一個基礎(chǔ)障礙，并貫穿于2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的始終，因此，及早治療胰島素抵抗，改善機體的胰島素敏感性是治療代謝綜合征、防治2型糖尿病的根本。代謝綜合征改善胰島素抵抗的藥物噻唑烷二酮類藥物，雙胍類制劑，糖苷酶抑制劑，胰高血糖素樣肽—1(GLP-1)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，F(xiàn)FA釋放抑制劑，B腎上腺素能受體激動藥噻唑烷二酮類藥物(TZD)這類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于噻唑烷二酮衍生物，能在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生噻唑烷二酮。目前開發(fā)同類藥物主要有：曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。歐美及日本最早應(yīng)用于臨床的是曲格列酮，但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)此藥最嚴(yán)重的副作用是對肝臟的毒性作用，故目前已被禁止使用。羅格列酮和吡格列酮因作用更強、肝毒性更低。我國已有使用該藥10余年的經(jīng)驗。由于羅格列酮心血管副作用的爭議，歐洲于今年EASD會議上宣布被列為禁止使用。TZD作用機制TZD為過氧化物酶體增生激活受體γ(PPAR-γ)的高度選擇性及強力激動劑。PPAR是類固醇激素受體超家族成員，共有3種亞型，即α，?，γ。PPAR-γ與脂肪細(xì)胞分化關(guān)系最密切。是脂肪細(xì)胞的特異性分化轉(zhuǎn)錄因子，能促使在脂肪細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用的基因轉(zhuǎn)錄。TZD作用機制人類PPAR-γ在胰島素作用的關(guān)鍵靶組織：脂肪、肌肉及肝臟中表達(dá)。PPAR-γ與相應(yīng)配體結(jié)合后與另一核受體，即視黃醇酸X受體構(gòu)成二聚體并向核內(nèi)移行，然后與目的基因的轉(zhuǎn)錄區(qū)域直接結(jié)合而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。噻唑烷二酮是PPAR-γ的特異性、高親和力配體，能誘導(dǎo)間葉細(xì)胞性脂肪細(xì)胞分化，參與脂肪酸的代謝。TZDs對基因表達(dá)的調(diào)控GGGGACTTTCCCTGAGTCACTGGGAp65p50FosJunSTAT1STAT3NF-kB-RETREISGF-REPPARAnti-inflammatorypropertiesTrans-repressionAGGTCA(N)1,2AGGTCATargetgenePPREPPARPPARRXRRXRLipidhomeostasisGlucosehomeodtasisTrans-activationPPARs

agonistsTZD作用機制研究顯示TZD能通過B細(xì)胞對的葡萄糖攝取增加而刺激胰島素的釋放。胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征婦女中，用羅格列酮治療可使胰島素敏感性增加、睪酮、脫氫異雄酮雌二醇和雌酮水平降低。實驗研究Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR-γ的激活可減少胰島的三酰甘油成分，防止B細(xì)胞凋亡而使胰島素分泌增加。羅格列酮防止Zucker

糖尿病肥胖大鼠的B細(xì)胞凋亡RSG對照雙胍類制劑雙胍類口服降糖藥的主要品種包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明(丁雙胍)。二甲雙胍因較少引起乳酸性酸中毒而現(xiàn)為臨床廣泛使用。增加胰島素敏感性的機制通過抑制糖異生而抑制肝糖的合成；通過非氧化途徑增加外周組織對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理，非氧化的葡萄糖代謝包括糖原儲存、轉(zhuǎn)變成乳酸等。通過熱量攝人的減少而使體重下降，而體重下降本身可增加胰島素敏感性。此外，二甲雙胍尚能降低完整和裂解的胰島素原、PAI—l的水平和血小板的粘附、聚集作用以抗動脈粥樣硬化，減少心血管危險因素。實驗研究表明，二甲雙胍能促進(jìn)胰島素與受體的結(jié)合、磷酸化、酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶的活性以及促進(jìn)GLUT-4和GLUT—1的轉(zhuǎn)位。α—糖苷酶抑制劑α—糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。α—糖苷酶抑制劑，提高IGT高胰島素血癥病人的胰島素敏感性，可能是通過降低餐后血糖而減輕葡萄糖誘發(fā)的胰島素抵抗有關(guān)。腸促胰島素與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進(jìn)更多的胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸的概念，并經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì)對胰島素的分泌調(diào)節(jié)作用。這些肽類物質(zhì)統(tǒng)稱為腸促胰島素（Incretin）包括:腸抑胃肽（Gastricinhibitorypolypeptide,GIP），也稱葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependentinsu