慢性氣道疾病研究熱點問題

慢性氣道疾病研究熱點問題浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院浙江大學呼吸疾病研究所

沈華浩浙江省醫(yī)學會呼吸年會------2012年6月22日，衢州現(xiàn)在是1頁\一共有23頁\編輯于星期二衛(wèi)生部等15部門關(guān)于印發(fā)

《中國慢性病防治工作規(guī)劃（2012-2015年）》的通知

中華人民共和國衛(wèi)生部

2012-05-21衛(wèi)生部國家發(fā)展改革委教育部科技部工業(yè)和信息化部民政部財政部人力資源社會保障部環(huán)境保護部農(nóng)業(yè)部商務(wù)部廣電總局新聞出版總署體育總局國家食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)在是2頁\一共有23頁\編輯于星期二中國慢性病防治工作規(guī)劃

（2012-2015年）影響我國人民群眾身體健康的常見慢性病主要有心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等。二、基本原則（一）堅持政府主導、部門合作、社會參與

現(xiàn)在是3頁\一共有23頁\編輯于星期二氣道慢性炎癥性疾病主要包括：

哮喘（asthma）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）：

肺氣腫（emphysema)

和慢性支氣管炎(ChronicBronchitis)

鼻炎氣道慢性炎癥性疾病簡介全球10億人口患病氣道慢性炎癥性疾病現(xiàn)在是4頁\一共有23頁\編輯于星期二哮喘危害：最常見的慢性疾病之一全球哮喘3億，中國3000萬發(fā)病率增長最快的疾病--WHO2008年5發(fā)布每年全球哮喘支出費用超過結(jié)核/艾滋病總和治療現(xiàn)狀：吸入激素是最主要治療藥物，只能控制癥狀

重癥哮喘患者大多存在激素抵抗Globalburdenofasthma2004–mortality我國是全球哮喘病死率最高的國家之一哮喘簡介>10.0per100,000asthmatics現(xiàn)在是5頁\一共有23頁\編輯于星期二COPD危害：最常見的慢性疾病之一全球COPD患者2.3億，中國4500萬

中國農(nóng)村第一大死因，中國城市第4大死因預計到2020年COPD將成為全球第3大死因治療現(xiàn)狀：吸入抗膽堿藥等，對癥治療，療效欠佳COPD簡介慢性阻塞性肺病三大癥狀現(xiàn)在是6頁\一共有23頁\編輯于星期二哮喘發(fā)病機制肥大細胞抗原Th2細胞中性粒細胞樹突狀細胞嗜酸粒細胞細胞因子(>30)上皮下纖維化氣道高反應(yīng)性血漿滲漏黏液高分泌氣道收縮膽堿反射感覺神經(jīng)激活神經(jīng)激活粘液血管擴張細胞介質(zhì)(>100)ShenHH.JImmunol2003LeeJJ.Science2004BarnesPJ.NatRevImmunol

2008現(xiàn)在是7頁\一共有23頁\編輯于星期二嗜酸性粒細胞型哮喘患者對激素治療敏感，癥狀能得到有效控制Th2/嗜酸粒細胞性哮喘的分子發(fā)病機制現(xiàn)在是8頁\一共有23頁\編輯于星期二存在相當部分激素抵抗的哮喘患者激素抵抗的重癥哮喘激素抵抗型哮喘以中性粒細胞炎癥為主現(xiàn)在是9頁\一共有23頁\編輯于星期二小氣道纖維化肺泡結(jié)構(gòu)破壞（肺氣腫）氣道粘液高分泌COPD分子發(fā)病機制現(xiàn)在是10頁\一共有23頁\編輯于星期二激素不敏感的重癥哮喘患者應(yīng)用COPD一線藥物-抗膽堿藥物噻托溴銨，能顯著提高治療效果BarnesPJ,NatRevImmunol,

2008重癥哮喘VSCOPD重癥哮喘和COPD患者均存在中性粒細胞性氣道炎癥PetersSPetal.,NewEnglJMed,

2010現(xiàn)在是11頁\一共有23頁\編輯于星期二激素抵抗型重癥哮喘和COPD可能存在共同的氣道慢性炎癥分子發(fā)病機制：中性粒細胞性氣道炎癥現(xiàn)在是12頁\一共有23頁\編輯于星期二IL-4/IL-5/IL-13等Th2，Eos等炎癥細胞募集EosAPCsMastcellsEotaxin等化學因子IL-25/IL-33/TSLP增強Th2炎癥反應(yīng)Eosinophicasthma激素有效Epithelium抗原IL-17A/IL-22/IL-23/IL-25等Th17中性粒細胞，巨噬細胞等炎癥細胞募集重癥哮喘激素低效/抵抗COPD激素低效/抵抗IL-6/IL-8/MIP-2/MCP-1等化學因子Epithelium臭氧巨噬細胞/上皮細胞HDAC2/炎癥小體長時間IL-6IL-1b現(xiàn)在是13頁\一共有23頁\編輯于星期二氣道炎癥與氣道重構(gòu)的研究熱點（1）---上皮細胞，成纖維細胞，氣道平滑肌細胞上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）IL-25IL-33TGF-b信號通路新型支氣管擴張劑（Bronchodilators）

新型抗膽堿藥物，新型b2受體激動劑等支氣管熱整形術(shù)（Bronchialthermoplasty）現(xiàn)在是14頁\一共有23頁\編輯于星期二支氣管熱成形術(shù)與氣道重構(gòu)Castroetal.

Am

JRespirCritCareMed

2010Shifrenetal.

Chest

2011Michaudetal.

Chest

2011支氣管熱成形術(shù)能有效改善氣道重構(gòu)，但存在部分爭議現(xiàn)在是15頁\一共有23頁\編輯于星期二Th2細胞及相關(guān)炎癥因子（IL-4、IL-5、IL-13）（Mepolizumab，Anti-IL5；CAT-354，Anti-IL13；AMG317，AntiIL-4Rα）

樹突狀細胞DC

IgE（Omalizumab，Anti-IgE）

IL-9（MEDI-528，Anti-IL-9）Th17/IL-17TNF-a（Etanercept，TNF-αsolublereceptor）氣道炎癥與氣道重構(gòu)的研究熱點（2）

---T細胞，B細胞免疫反應(yīng)現(xiàn)在是16頁\一共有23頁\編輯于星期二組蛋白去乙?；福℉istoneDeacytelase,HDAC2）炎癥小體（Inflammasome）與IL-1信號通路細胞自噬（autophagy）蛋白激酶（kinases）糖皮質(zhì)激素受體氧化應(yīng)激（oxidativestress）氣道炎癥與氣道重構(gòu)的研究熱點（3）---巨噬細胞及炎癥信號通路現(xiàn)在是17頁\一共有23頁\編輯于星期二BarnesPJetal.,Lancet,

2004ItoKetal.,JExpMed,

2006HDAC2與糖皮質(zhì)激素受體（GR）在氣道炎癥激素抵抗中的作用現(xiàn)在是18頁\一共有23頁\編輯于星期二McDonaldBetal.,Science,

2010Nod樣受體成員3（NLRP3）炎癥小體可能通過IL-1信號通路調(diào)控中性粒細胞的生成以向炎癥部位的募集炎癥小體調(diào)控IL-1以及中性粒細胞炎癥炎癥小體現(xiàn)在是19頁\一共有23頁\編輯于星期二Panditetal.

Am

JRespirCritCareMed

2011細胞自噬與哮喘氣道炎癥Ryteretal.

AnnRevPhysiol

2012細胞自噬與肺部疾病的研究方興未艾；細胞自噬與哮喘氣道炎癥的研究尚未有文章發(fā)表，我們正在進行相關(guān)研究現(xiàn)在是20頁\一共有23頁\編輯于星期二CD34+祖細胞分化嗜酸性粒細胞及相關(guān)因子（CCR3與Siglec-F）中性粒細胞及相關(guān)因子白細胞三烯leukotriene氣道炎癥與氣道重構(gòu)的研究熱點（4）---骨髓干祖細胞與粒細胞現(xiàn)在是21頁\一共有23頁\編輯于星期二骨髓干祖細胞分化遷移與哮喘CD34+干祖細胞IL-5其它細胞G-CSFSCF中性粒細胞嗜酸性粒細胞BenSQ……*ShenHH

Allergy

2008CCR3抗體通過抑制CD34+干祖細胞的遷移和分化而抑制哮喘氣道炎癥現(xiàn)在是22頁\一共有23頁\編輯于星期二

今后的若干研究方向1.哮喘和COPD遺傳病學研究：哮喘和/或特應(yīng)癥基因的確定。2.哮喘和COPD慢性化的機制：持續(xù)性慢性氣道炎癥;氣道 重構(gòu)；其它因素？3.發(fā)展和篩選反映慢性氣道炎癥及其嚴重度的無創(chuàng) 方法和可靠指標。

4.發(fā)展新的抗炎藥物，如chemokinereceptor antagonist；