臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容在進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理之前，必須由數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)項(xiàng)目實(shí)際情況制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（DMP

，DataManagementPlan）。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)包括以下內(nèi)容和數(shù)據(jù)管理的一些時(shí)間點(diǎn)并明確相關(guān)人員職責(zé)。1CRF的設(shè)計(jì)與填寫1.1CRF的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)主要依賴于CRF來收集試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計(jì)必須保證收集試驗(yàn)方案里要求的所有臨床數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計(jì)、制作、批準(zhǔn)和版本控制過程必須進(jìn)行完整記錄。CRF的設(shè)計(jì)、修改及最后確認(rèn)會(huì)涉及多方人員的參與，包括申辦者、申辦者委托的CRO、研究者、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)人員等。一般而言，CRF初稿由申辦者或CRO完成，但其修改與完善由上述各方共同參與，最終定稿必須由申辦者或申辦者委托的CRO完成。1.2CRF填寫指南CRF填寫指南是根據(jù)研究方案對(duì)于關(guān)鍵字段和容易引發(fā)歧義的條目進(jìn)行特定的填寫說明。CRF填寫指南可以有不同的形式，并可以應(yīng)用于不同類型的CRF或其他數(shù)據(jù)收集工具和方式。對(duì)于紙質(zhì)CRF而言，CRF填寫指南應(yīng)作為CRF的一部分或一個(gè)單獨(dú)的文檔打印出來。對(duì)電子CRF或EDC系統(tǒng)而言，填寫指南也可能是針對(duì)表格的說明，在線幫助系統(tǒng)，或是系統(tǒng)提示以及針對(duì)錄入的數(shù)據(jù)產(chǎn)生的對(duì)話框。保證臨床試驗(yàn)中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫指南，并對(duì)臨床試驗(yàn)中心相關(guān)工作人員進(jìn)行方案、CRF填寫和數(shù)據(jù)提交流程的培訓(xùn)，該過程需存檔記錄。1.3

注釋CRF注釋CRF

是對(duì)空白的CRF的標(biāo)注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項(xiàng)的位置及其在相對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)庫中的變量名和編碼。每一個(gè)CRF中的所有數(shù)據(jù)項(xiàng)都需要標(biāo)注，不錄入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)項(xiàng)則應(yīng)標(biāo)注為“不錄入數(shù)據(jù)庫”。注釋CRF作為數(shù)據(jù)庫與CRF之間的聯(lián)系紐帶，幫助數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)人員、程序員和評(píng)審機(jī)構(gòu)了解數(shù)據(jù)庫。注釋CRF可采用手工標(biāo)注，也可采用電子化技術(shù)自動(dòng)標(biāo)注。1.4CRF的填寫臨床研究者必須根據(jù)原始資料信息準(zhǔn)確、及時(shí)、完整、規(guī)范地填寫CRF。CRF數(shù)據(jù)的修改必須遵照標(biāo)準(zhǔn)操作程序，保留修改痕跡。2

數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)具有多樣性，每個(gè)研究項(xiàng)目的數(shù)據(jù)收集依賴于臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫應(yīng)保證完整性，并盡量依從標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)與設(shè)置,包括變量的名稱與定義。就特定的研究項(xiàng)目來說，數(shù)據(jù)庫的建立應(yīng)當(dāng)以該項(xiàng)目的CRF為依據(jù)，數(shù)據(jù)集名稱、變量名稱、變量類型和變量規(guī)則等都應(yīng)反映在注釋CRF上。數(shù)據(jù)庫建立完成后，應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫測試，并由數(shù)據(jù)管理負(fù)責(zé)人簽署確認(rèn)。3

數(shù)據(jù)接收與錄入數(shù)據(jù)可以通過多種方式進(jìn)行接收，如傳真、郵寄、可追蹤有保密措施的快遞、監(jiān)查員親手傳遞、網(wǎng)絡(luò)錄入或其它電子方式。數(shù)據(jù)接收過程應(yīng)有相應(yīng)文件記錄，以確認(rèn)數(shù)據(jù)來源和是否接收。提交數(shù)據(jù)中心時(shí)應(yīng)有程序保證受試者識(shí)別信息的盲態(tài)。數(shù)據(jù)錄入流程必須明確該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)錄入要求。一般使用的數(shù)據(jù)錄入流程包括：雙人雙份錄入,帶手工復(fù)查的單人錄入，和直接采用電子數(shù)據(jù)采集（EDC，ElectronicDataCapture）方式。數(shù)據(jù)錄入方式和采用時(shí)間的選擇取決于資源技術(shù)水平。4

數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)核查的目的是確保數(shù)據(jù)的有效性和正確性。在進(jìn)行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)列出詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃，數(shù)據(jù)核查包括但不局限于以下內(nèi)容：l

確定原始數(shù)據(jù)被正確、完整地錄入到數(shù)據(jù)庫中：檢查缺失數(shù)據(jù)，查找并刪除重復(fù)錄入的數(shù)據(jù)，核對(duì)某些特定值的唯一性（如受試者ID）；l

隨機(jī)化核查：在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，檢查入組隨機(jī)化實(shí)施情況；l

違背方案核查：根據(jù)臨床試驗(yàn)方案檢查受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)用藥計(jì)劃及合并用藥（或治療）的規(guī)定等;l

時(shí)間窗核查：核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況；l

邏輯核查：相應(yīng)的事件之間的邏輯關(guān)聯(lián)來識(shí)別可能存在的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤；l

范圍核查：識(shí)別在生理上不可能出現(xiàn)或者在研究人群的正常變化范圍外的極端數(shù)值；數(shù)據(jù)管理人員應(yīng)對(duì)方案中規(guī)定的主要和次要有效性指標(biāo)、關(guān)鍵的安全性指標(biāo)進(jìn)行充分的核查以確保這些數(shù)據(jù)的正確性和完整性。

本地實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集一般經(jīng)過紙質(zhì)CRF，需強(qiáng)調(diào)本地實(shí)驗(yàn)室使用的分析單位與正常值范圍，重視對(duì)缺失數(shù)據(jù)、異常數(shù)據(jù)，以及重復(fù)數(shù)據(jù)等的檢查。中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集主要通過電子化的文件形式傳輸。在研究開始之前，數(shù)據(jù)管理員要為中心實(shí)驗(yàn)室制定一份詳細(xì)的數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，對(duì)外部數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)、內(nèi)容、傳輸方式、傳輸時(shí)間以及工作流程等作具體的技術(shù)要求。

數(shù)據(jù)管理員在外部數(shù)據(jù)加載入數(shù)據(jù)庫前應(yīng)對(duì)其進(jìn)行檢查。數(shù)據(jù)進(jìn)入數(shù)據(jù)庫后，啟動(dòng)邏輯檢驗(yàn)程序，數(shù)據(jù)管理員也需要對(duì)其作相應(yīng)的關(guān)聯(lián)檢查和醫(yī)學(xué)審查，并對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題啟動(dòng)質(zhì)疑。

對(duì)于實(shí)驗(yàn)室和其他外部數(shù)據(jù)審查中發(fā)現(xiàn)的問題，臨床研究監(jiān)查員要對(duì)這些數(shù)據(jù)作100%的源數(shù)據(jù)核查。臨床研究監(jiān)查員對(duì)外部數(shù)據(jù)的監(jiān)查與對(duì)研究中心的監(jiān)查過程相同。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的報(bào)告可采用實(shí)驗(yàn)室變化表和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)分析圖表等。10

數(shù)據(jù)盲態(tài)審核無論臨床試驗(yàn)過程是開放或盲法操作，在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫鎖定前，應(yīng)由申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析師在盲態(tài)下共同最終審核數(shù)據(jù)中未解決的問題，并按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析人群劃分、核查嚴(yán)重不良事件報(bào)告與處理情況記錄等。如雙盲臨床試驗(yàn)還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗(yàn)總盲底是否密封完好，如有緊急揭盲情況發(fā)生，需有緊急揭盲理由及處理報(bào)告。11

數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)庫鎖定是臨床研究過程中的一個(gè)重要里程碑。它是為防止對(duì)數(shù)據(jù)庫文檔進(jìn)行無意或未授權(quán)的更改，而取消的數(shù)據(jù)庫編輯權(quán)限。數(shù)據(jù)庫鎖定過程和時(shí)間應(yīng)用明確的文檔記錄，對(duì)于雙盲臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)庫鎖定后才可以揭盲。12

數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)在整個(gè)研究的數(shù)據(jù)管理過程中，應(yīng)及時(shí)備份數(shù)據(jù)庫。通常是在另外一臺(tái)獨(dú)立的計(jì)算機(jī)上進(jìn)行備份，并根據(jù)工作進(jìn)度每周對(duì)備份文件進(jìn)行同步更新。最終數(shù)據(jù)集將以只讀光盤形式備份，必要時(shí)，未鎖定數(shù)據(jù)集也可進(jìn)行光盤備份。當(dāng)數(shù)據(jù)庫發(fā)生不可修復(fù)的損壞時(shí)，應(yīng)使用最近一次備份的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行恢復(fù)，并補(bǔ)充錄入相應(yīng)數(shù)據(jù)。相關(guān)計(jì)算機(jī)必須具有相應(yīng)的有效防病毒設(shè)置，包括防火墻、殺病毒軟件等。13

數(shù)據(jù)保存數(shù)據(jù)保存的目的是保證數(shù)據(jù)的安全性、完整性和可及性（accessibility）。保證數(shù)據(jù)的安全性主要是防止數(shù)據(jù)可能受到的物理破壞或毀損。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過程中，把所有收集到的原始數(shù)據(jù)（如CRF和電子數(shù)據(jù)）存儲(chǔ)在安全的地方，諸如受控的房間，保證相應(yīng)的溫度、濕度，具有完善的消防措施，防火帶鎖文檔柜。這些原始文檔是追蹤到原始數(shù)據(jù)的審核路徑的一部分，應(yīng)如同電子審核路徑對(duì)數(shù)據(jù)庫的任何修改或備份所做記錄一樣，嚴(yán)格進(jìn)行保護(hù)。建議數(shù)據(jù)至少保存10年。數(shù)據(jù)的內(nèi)容及其被錄入數(shù)據(jù)庫的時(shí)間、錄入者和數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)庫中所有的修改歷史都需要保存完整。保證數(shù)據(jù)的可及性是指用戶在需要時(shí)能夠自如登錄和獲取數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)可以按照需要及時(shí)傳輸。在臨床試驗(yàn)完成后，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)過程中的文檔進(jìn)行存檔。下表中總結(jié)了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)歸檔保存的各類型信息：歸檔內(nèi)容要求臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)試驗(yàn)中收集的所有數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)既包括記錄在病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)也包括非病例報(bào)告表收集的數(shù)據(jù)（例如實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，心電圖檢查結(jié)果以及受試者電子日記）。外部數(shù)據(jù)外部收集并將導(dǎo)入至臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（CDMS）的數(shù)據(jù)，包括所有導(dǎo)入的數(shù)據(jù)及其文件和用于外部數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的所有文件。數(shù)據(jù)庫元數(shù)據(jù)信息臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)相關(guān)信息。這類典型信息是表、變量名、表單、訪視和任何其他相關(guān)對(duì)象，也包括編碼列表。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃書數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的微軟Word或PowerPoint文檔可以轉(zhuǎn)成PDF格式文件或打印成紙張文件歸檔保存。編碼詞典如果數(shù)據(jù)是使用公司內(nèi)詞典或同義詞表自動(dòng)編碼，那么使用的詞典和統(tǒng)一詞表都應(yīng)歸檔保存。實(shí)驗(yàn)室檢查參考值范圍實(shí)驗(yàn)室檢查的參考值范圍。如果臨床試驗(yàn)研究過程中使用多個(gè)版本的參考值范圍，那么每個(gè)版本的參考值范圍都應(yīng)歸檔保存?；檐壽E試驗(yàn)稽查軌跡的整個(gè)內(nèi)容，并使用防修改的方式。邏輯檢驗(yàn)，衍生數(shù)據(jù)變更控制列表以工作清單、工作文件、工作報(bào)告的形式提供邏輯檢驗(yàn)定義和衍生數(shù)據(jù)的算法，以及它們的變更控制記錄。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表所有數(shù)據(jù)質(zhì)疑表，傳遞數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的相關(guān)郵件及數(shù)據(jù)質(zhì)疑表解答的復(fù)印件。紙張形式的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表可以掃描歸檔保存，并且為掃描文件添加索引。程序代碼數(shù)據(jù)質(zhì)量核查程序的代碼，衍生數(shù)據(jù)的代碼以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的程序代碼。程序代碼文檔應(yīng)歸檔保存。最理想情況是，這些文件以在線方式保存，并編制索引或超鏈接。病例報(bào)告表的映像PDF格式文件對(duì)于紙張的病例報(bào)告表臨床試驗(yàn)來說，CRF映像文件通?？梢酝ㄟ^掃描方式獲得，并將這些掃描文件轉(zhuǎn)成PDF格式。對(duì)于電子數(shù)據(jù)采集的臨床試驗(yàn)來說，電子表單的PDF格式映像文件可以通過EDC/M應(yīng)用創(chuàng)建。其他其他與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的文件

下表中列舉不同類型的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其常用的歸檔格式。格式描述CSV以逗號(hào)為分隔符的ASCII文本文件，可以使用文本編輯器、文字處理器以及Excel電子表格軟件編輯。XML以ASCII技術(shù)為基礎(chǔ)，便于不同系統(tǒng)間結(jié)構(gòu)化信息的轉(zhuǎn)換。SAS

版本5傳輸文件SAS公司提供的開源格式文件。通常用來提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。AdobePDF應(yīng)用廣泛的文本輸出格式。對(duì)于使用紙質(zhì)病例報(bào)告表的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)研究中心應(yīng)保存一份紙質(zhì)病例報(bào)告表的復(fù)印件。對(duì)于使用電子數(shù)據(jù)試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的供應(yīng)商應(yīng)為臨床研究中心提供一份所有電子病例報(bào)告表的PDF文件格式以備案。14數(shù)據(jù)保密及受試者個(gè)人私密性的保護(hù)

數(shù)據(jù)保密是臨床研發(fā)過程中必須遵守的基本原則，參與藥物研發(fā)的機(jī)構(gòu)應(yīng)建立適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性，包括建立及簽署保密協(xié)議以規(guī)范相應(yīng)人員的行為，以及建立保密系統(tǒng)以防止數(shù)據(jù)庫的泄密。臨床試驗(yàn)受試者的個(gè)人私密性應(yīng)得到充分的保護(hù)，受保