艾素腫瘤化療藥培訓(xùn)課件

艾素腫瘤化療藥艾素，新一代半合成紫杉類衍生物本品英文名：Docetaxel主要成分：多西他賽（多西紫杉醇）藥理毒理：體外實(shí)驗(yàn)表明，艾素抗腫瘤譜廣，對各類人移植性腫瘤所造成的晚期小鼠腫瘤模型均有抗腫瘤活性在克隆形成試驗(yàn)中，艾素對新切除的腫瘤細(xì)胞也有細(xì)胞毒作用艾素在細(xì)胞內(nèi)濃度高且潴留時(shí)間長，對過度表達(dá)P-糖蛋白（多藥耐藥基因編碼）的許多腫瘤細(xì)胞株具有活性2艾素腫瘤化療藥艾素屬微管解聚抑制劑微管參與細(xì)胞有絲分裂時(shí)紡棰體的形成，并在維持細(xì)胞形態(tài)、動力、傳遞信號、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)确矫姘l(fā)揮重要作用艾素通過破壞微管和微管蛋白二聚體之間的動態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制微管的解聚，從而抑制了細(xì)胞的有絲分裂和增殖。作用機(jī)制3艾素腫瘤化療藥作用特點(diǎn)（一）4艾素腫瘤化療藥

多西紫杉醇用于乳腺癌輔助治療,無論腋窩淋巴結(jié)陽性或陰性患者,均可獲益：

對于淋巴結(jié)陽性的術(shù)后MBC患者，多西他賽聯(lián)合阿霉素/環(huán)磷酰胺（TAC）相比FAC方案，患者的無病生存率提高了28%，（P＝0.001），死亡危險(xiǎn)度降低30%（P=0.008）。并且這一優(yōu)勢不受患者受體狀態(tài)、HER－2狀態(tài)的影響。(BCIRG001)

對于腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，多西他賽聯(lián)合多柔比星/環(huán)磷酰胺（TAC）相比FAC方案，5年DFS明顯優(yōu)于對照組（91%對86%，P=0.0202）這一研究證實(shí)，在今后臨床實(shí)踐中，不再單以腋窩淋巴結(jié)陽性與否來決定是否給予紫杉類藥物治療（GEICAM9805）作用特點(diǎn)（二）5艾素腫瘤化療藥

多西紫杉醇用于乳腺癌輔助治療,無論腋窩淋巴結(jié)陽性或陰性患者,均可獲益：對于三陰性乳腺癌患者,08年ASCO＃604顯示，接受T/C新輔助化療患者,臨床完全緩解（CR）達(dá)到43.1%，50%達(dá)到部分緩解（PR）。本研究結(jié)果顯示，對于靶向治療后腫瘤進(jìn)展且預(yù)后極差的三陰性乳腺癌患者，多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑的治療方案，更具廣闊的使用前景。作用特點(diǎn)（二）6艾素腫瘤化療藥

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益-----晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌:對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，DA方案與標(biāo)準(zhǔn)AC方案相比，在RR(64.9%:50.3%)中位TTP(37.3周:31.9周），1年的PFS（29%:19%)上均有顯著優(yōu)勢（TAX306）對于晚期MBC，多西他賽是最有活性的單藥（60-70%）作用特點(diǎn)（三）7艾素腫瘤化療藥

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益-----晚期NSCLC:多西他賽聯(lián)合鉑類是晚期NSCLC治療的一線新標(biāo)準(zhǔn)方案，優(yōu)于傳統(tǒng)的NC方案(TAX326)

與BSC治療、長春瑞濱或IFO相比，多西他賽可延長鉑類藥物治療失敗的NSCLC患者生存期。(TAX317、TAX320)多西他賽可作為IB-IIIA期的NSCLC術(shù)后輔助治療的選擇2004年ASCO：CALGB9633:TCb-IB期，4年OS提高12%；JBR-10:NC-IB、II期，5年OS提高15%。作用特點(diǎn)（三）8艾素腫瘤化療藥

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益-----晚期胃癌:作用特點(diǎn)（三）以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的DCF（D+順鉑+5-FU）方案較傳統(tǒng)的CF（順鉑+5-FU）方案在晚期胃癌中獲得了明顯更佳的緩解率（38.7%:23.2%)和TTP(5.2月：3.7月）。1年生存率達(dá)到44％的突破性結(jié)果，中位生存時(shí)間也較對照組提高了20%。是胃癌治療近20年來的最重要進(jìn)展。AjaniJA,CutsemEV,etal.ProcAmSocClinOncol,2003,22;999a9艾素腫瘤化療藥

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益------卵巢癌:作用特點(diǎn)（三）多西他賽聯(lián)合卡鉑方案，對于卵巢癌初治者有效率可達(dá)79%，，中位TTP為10個月；在敏感性復(fù)發(fā)的二線治療時(shí)有效率可達(dá)75%，中位TTP為9.4個月，無III度外周神經(jīng)毒性發(fā)生。對于鉑類耐藥和抗拒性卵巢癌患者中，單藥多西他賽有效率仍可達(dá)35%以上。ProcAmSocClinOncol,2002,21JNatlCancerInst,1995,8710艾素腫瘤化療藥作用特點(diǎn)（三）對于非激素依賴性的前列腺癌，如何提高病人的生存期一直是人們關(guān)注的問題。SWOG99-16研究證實(shí)：以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案（DE），MST可達(dá)18個月，TTP較MP方案提高了50%（6個月：3個月），生存率增加了23%。2004年5月被美國FDA批準(zhǔn)作為一線治療激素抵抗型前列腺癌。ProcAmSocClinOncol,2004,23-2

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益-------前列腺癌:11艾素腫瘤化療藥

與大多數(shù)細(xì)胞毒藥物之間無交叉耐藥

對曾用過紫杉醇、鉑類治療失敗的大多數(shù)實(shí)體瘤，多西他賽仍然有效。

在蒽環(huán)類治療失敗或耐藥的MBC患者中，多西他賽可提供更高的總生存、緩解率，更長的TTP。作用特點(diǎn)（四）12艾素腫瘤化療藥更可預(yù)見和易于處理的安全特征幾乎無腎毒性、耳毒性、極少因心臟毒性而引起相關(guān)性死亡。當(dāng)劑量達(dá)到70mg/m2以上時(shí)，3/4度不良反應(yīng)是常見的血液學(xué)毒性，表現(xiàn)為3/4度粒細(xì)胞減少（大約60-70%）和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，但很少伴感染和引起意外敗血癥死亡。3/4度的嚴(yán)重非血液學(xué)毒性通常均小于10%。當(dāng)使用每周方案，劑量為≤35mg/㎡時(shí)，所有毒性反應(yīng)常表現(xiàn)為輕中度。作用特點(diǎn)（六）14艾素腫瘤化療藥劑量密度增加，更易于與其他化療藥配伍,作用于具有不同增殖動力學(xué)的腫瘤細(xì)胞.與藥物的頻繁接觸可使腫瘤細(xì)胞有更多的被殺傷機(jī)會,并可減少抗藥細(xì)胞克隆的出現(xiàn)和再生長,從而對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較大程度的抑制。與每3周給藥方案相比，每周1次小劑量多西紫杉醇,可明顯減輕該藥的骨髓抑制作用，減少其他支持治療,安全性提高，同時(shí)增加了治療的總劑量強(qiáng)度。艾素--每周方案更合理--更高的安全性，更好的耐受性國內(nèi)外研究表明，多西他賽每周給藥顯示了

積極的抗腫瘤活性，病人耐受良好15艾素腫瘤化療藥艾素--按每周方案治療--更高的安全性，更好的耐受性由儲大同教授牽頭組織的多西他賽每周方案聯(lián)合順鉑一線治療IIIB/IV期NSCLC的I期研究顯示：多西紫杉醇劑量達(dá)到每周40mg/m2時(shí)，才接近MTD隨后的II期研究階段性報(bào)告顯示：多西紫杉醇每周35mg/㎡聯(lián)合順鉑75mg/㎡一線治療晚期NSCLC：

總緩解率（ORR）為33.3%患者耐受性較好，急性毒性和外周神經(jīng)病變少見16艾素腫瘤化療藥艾素--按每周方案治療--更高的安全性，更好的耐受性安全性評估3/4度毒性：無1/2度血液學(xué)毒性：81.3%（如短暫G-CSF支持，通常為

1度血液學(xué)毒性）1/2度非血液學(xué)毒性：16.7%（其中虛弱：11.1%,骨痛/肌痛：

11.1%,發(fā)熱/呃逆/厭食：各為6.3%）艾素（多西他賽）--每周35㎎/㎡，連用3周(d1,d8,d15)休1周,為一周期。根據(jù)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院I期臨床17艾素腫瘤化療藥以劑量75mg/m2，靜注1小時(shí)，每3周1次為一個周期，3個周期為一個療程（病人平均體表面積1.6m2計(jì)算）艾素--優(yōu)越的價(jià)效比，為多數(shù)腫瘤患者提供了新的治療希望，更為經(jīng)濟(jì)的治療選擇作用特點(diǎn)（七）18艾素腫瘤化療藥5%10%15%20%25%30%有效率ITT有效率初治患者有效率24.5327.2722.0524.3226.928.0艾素組泰索帝組SFDA批準(zhǔn)的二期臨床試驗(yàn)證明:對于初治的NSCLC,艾素組與泰索帝組的臨床療效，無顯著性差異

(P=0.7840)19艾素腫瘤化療藥在非血液學(xué)毒性方面，兩聯(lián)合用藥組無顯著性差異，主要表現(xiàn)為脫發(fā)、疲勞、過敏、外周水腫等副作用，臨床可預(yù)期且易于處理

二期臨床試驗(yàn)中:比較泰索帝組，艾素組在安全性方面更具優(yōu)勢本研究可評價(jià)不良反應(yīng)115例，艾素聯(lián)合治療組顯示出極佳的安全性在血液學(xué)毒性方面，艾素聯(lián)合組的WBC、ANC的不良反應(yīng)發(fā)生率均為75.68%，顯著低于泰索帝聯(lián)合組：97.30%94.59%,兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P=0.0176P=0.002020艾素腫瘤化療藥

為減輕體液潴留，除有禁忌癥外，所有病人在接受艾素治療前一天晚開始預(yù)服地塞米松，每天4mg，Bid,通常持續(xù)3天，共6次。

肝功能有損的病人：對于血清膽紅素正常值上限和/或ALT（AST）超過正常值上限3.5倍并伴有堿性磷酸酶超過正常值上限6倍的病人，除非有嚴(yán)格的使用指證，否則不應(yīng)使用，也無減量使用建議。

藥物相互作用：體外研究表明艾素與酮康唑之間可能發(fā)生相互作用，因此兩者同用應(yīng)格外小心。如發(fā)生藥物外滲，用30%硫酸鎂外敷或0.25%普魯卡因局封，如有靜脈炎發(fā)生，可用50%硫酸鎂濕敷，必要時(shí)用抗生素。艾素使用注意事項(xiàng)21艾素腫瘤化療藥艾素配置方法每盒艾素含裝有液體的藥瓶兩個，其中裝有黃色至黃棕色透明的粘稠液體的藥瓶為多西紫杉醇溶液，另一個為其對應(yīng)的溶劑。臨用前將多西紫杉醇對應(yīng)的溶劑全部吸入多西紫杉醇溶液，輕輕振搖混合均勻，然后室溫放置五分鐘，檢查溶液是否均勻澄明。根據(jù)計(jì)算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動混合均勻，最終濃度不超過0.9mg/ml。22艾素腫瘤化療藥臨床應(yīng)用乳腺癌肺癌卵巢癌前列腺癌頭頸部腫瘤胃腸道腫瘤膀胱癌食管癌……23艾素腫瘤化療藥恒瑞腫瘤藥的優(yōu)良品質(zhì)