藥物合成反應第五章重排反應

定義：受試劑或介質的影響，同一有機分子內的一個基團或原子從一個原子遷移到另一個原子上,使分子構架發(fā)生改變而形成一個新的分子的反應稱為重排反應。

A:重排起點原子,B:重排終點原子,W:重排基團現在是1頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20231現在是2頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20232重排反應類型按反應機理分(按遷移終點原子電荷分)分類:離子型機理:(缺電子)親核重排

(富電子)親電重排自由基重排周環(huán)機理重排（σ-鍵遷移重排）現在是3頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20233按遷移起點原子和終點原子的種類分從碳原子到碳原子的重排從碳原子到雜原子的重排從雜原子到碳原子的重排-鍵遷移重排現在是4頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20234

第一節(jié)從碳原子到碳原子的重排現在是5頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20235Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排現在是6頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20236一、Wagner-Meerwein重排終點碳原子上羥基、鹵原子或重氮基等，在質子酸或Lewis酸催化下離去形成碳正離子，其鄰近的基團作1,2-遷移至該碳原子，同時形成更穩(wěn)定的起點碳正離子，后經親核取代或質子消除而生成新化合物的反應稱為Wagner-Meerwein重排。現在是7頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20237第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一一、Wangner-Meerwein重排

在質子酸或Lewis酸催化下生成的碳正離子中，烷基、芳基或氫從一個碳原子通過過渡態(tài)，遷移至相鄰帶正電荷碳原子的反應稱Wagner-Meerwein重排。醇或鹵代烴在酸催化下進行親核取代或消除反應時烯烴進行親電加成時發(fā)生的重排

發(fā)生的重排現在是8頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20238異冰片莰烯現在是9頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20239第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

一、Wangner-Meerwein重排

1形成C+形式

(a)鹵代烴Ag+AlCl3

(b)含-NH2,重氮化放氮

(c)-OH,加H+(-H2O)現在是10頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202310第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

2遷移基團遷移順序

遷移基團順序：芳基＞烷基（叔＞仲＞伯）＞氫最后一步可以是取代反應也可以是消除反應現在是11頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202311第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

苯的遷移速度為甲基的3000倍現在是12頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202312現在是13頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202313

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

反應實例

現在是14頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202314第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

現在是15頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202315現在是16頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202316現在是17頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202317二、Pinacol重排鄰二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反應，稱為Pinacol重排反應。R=烴基、芳基或氫現在是18頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202318

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排二

頻納醇重排（Pinacol）

二

Pinacol

鄰二醇（或鄰二官能團）重排成酮或醛

機理:現在是19頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202319

二、

頻哪醇（Pinacol）重排

1四取代乙二醇

(a)四個取代基相同,單一產物(b)對稱產物選擇性高芳基＞烷基現在是20頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20232094%6%現在是21頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202321(c)不對稱的鄰二乙醇重排的方向決定于:哪個羥基先離去？取決于羥基離去后,碳正離子的穩(wěn)定性：叔碳>仲碳>伯碳現在是22頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202322二

頻哪醇（Pinacol）重排

(C)

現在是23頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20232372%28%現在是24頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202324二

頻哪醇重排（Pinacol）

２三取代乙二醇

現在是25頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202325

二

頻哪醇重排（Pinacol）

3羥基位于脂環(huán)上的連乙二醇

現在是26頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202326Trans-二醇現在是27頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202327二

頻哪醇重排（Pinacol）

4Semipinacol重排

現在是28頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202328堿性介質仲醇選擇性現在是29頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20232997%65-78%現在是30頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202330Tiffeneau環(huán)擴大反應1-氨基甲基環(huán)烷醇用亞硝酸處理，經重排形成多一個碳的環(huán)烷酮的反應，稱為Tiffeneau環(huán)擴大反應。現在是31頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202331環(huán)己酮環(huán)庚酮現在是32頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202332

碳正離子1,2-遷移的立體化學遷移基團

相同位相，同面遷移保留構型為主終點碳原子①遷移基團在離去基團離去之前發(fā)生遷移構型反轉②遷移基團與離去基團鄰位交叉且碳正離子壽命很短構型保留?，F在是33頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202333三、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理，生成二苯基-羥基酸(二苯乙醇酸)的反應稱為苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反應?，F在是34頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202334三、二苯基乙二酮——二苯乙醇酸型重排

機理：現在是35頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202335第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

特點：①堿（無機堿醇溶液），若有機堿（CH3ONa,t-BuOK)得酯

②酮的結構現在是36頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202336第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

應用實例：

現在是37頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202337第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

應用實例：

現在是38頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202338現在是39頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20233992~100%97%甾體縮環(huán)現在是40頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202340第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四Favorski(法沃斯基）重排α-鹵代酮在堿（NaOH，RONa，HNRR1）催化下脫去鹵素原子，重排為羧酸或其衍生物的反應稱Favorskii重排。根據所用堿的不同，可分別得到相應的羧酸、酯或酰胺。

α-基團遷移到鹵素位置現在是41頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202341第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四Favorskii重排

機理:

現在是42頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202342四Favorski重排

現在是43頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202343現在是44頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202344第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四Favorski重排

現在是45頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202345現在是46頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20234664%現在是47頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202347應用制備碳上多烴基取代的羧酸衍生物合成有張力的脂環(huán)烴羧酸衍生物大環(huán)類化合物的縮環(huán)現在是48頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202348第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

Wolff（沃爾夫）重排Arndt-Eistertα-重氮酮經加熱、光解或在某些金屬等催化劑作用下脫去一分子氮氣后重排成烯酮的反應稱Wolff重排。其烯酮經進一步反應，生成羧酸、酯、酰胺或酮。現在是49頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20234975%49%現在是50頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202350

五Wolff重排和Arndt-Eistert

阿恩特-埃斯特爾特（Arndt-Eistert）合成

Arndt-Eistert合成是將一個酸變成它的高一級同系物或轉變成同系列酸的衍生物，(如酯或酰胺)的反應。該反應可應用于脂肪族酸和芳香族酸的制備。現在是51頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202351反應包括下列三個步驟：1.酰氯的形成；2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮經Wolff重排變?yōu)橄┩俎D變?yōu)轸人峄蜓苌铩，F在是52頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20235284~92%現在是53頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20235384%現在是54頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202354第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

五Wolff重排Arndt-Eistert

抗HIV藥物Oxetanocin現在是55頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202355第二節(jié)從碳原子到雜原子的重排

該重排反應是遷移基帶著一對電子從碳原子遷移到雜原子，如氮、氧、硫等原子上，其中以遷移到氮原子上者較為重要，在遷移的同時，氮原子上消除離去基團，形成新的C-N鍵。這類重排反應，可在分子結構中引入氨基?，F在是56頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202356Beckmann重排Hofmann酰胺重排為胺類Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反應Baeyer-Villiger氧化重排現在是57頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202357一、Beckmann重排醛肟或酮肟類化合物在酸性催化劑的作用下，重排成取代酰胺的反應稱為Beckmann重排。現在是58頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202358機理反式遷移現在是59頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202359第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排1Beckmann重排

醛肟或酮肟在酸性催化劑作用下重排生成取代酰胺的反應

機理:現在是60頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023601Beckmann重排

(1)催化劑:質子酸H+,H2SO4,HCl,H3PO4非質子酸PCl5,SOCl2,TsCl,AlCl3

用質子酸(極性溶劑中）催化時存在異構化問題現在是61頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202361為避免異構體化，可用Lewis,氯化劑或酰氯催化。如化合物（23）在Lewis酸(POCl3，PCl5，SOCl2，BF3)作用下，幾乎全部重排成(24)，但在質子酸(H2SO4，HCl、PPA)作用下，部分重排成（25）。現在是62頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023621Beckmann重排

(2)肟的結構

脂環(huán)酮肟發(fā)生擴環(huán)反應生成內酰胺芳香酮肟不易發(fā)生異構化，得芳胺重排產物現在是63頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202363應用將酮轉變?yōu)轷０反_定酮的結構擴環(huán)成內酰胺化合物制備仲胺現在是64頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20236495%現在是65頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202365

應用現在是66頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202366現在是67頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023672.Hofmann酰胺重排為胺類酰胺用溴(或氯)和堿處理轉變?yōu)樯僖粋€碳原子的伯胺的反應稱為Hofmann酰胺重排為胺類反應或稱為Hofmann降解反應。第二節(jié)由碳原子到雜原子的重排現在是68頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202368第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2Hofmann重排

機理:現在是69頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202369適用范圍：本重排的酰胺包括脂肪、脂環(huán)、芳脂、芳香及或雜環(huán)等的單酰胺，用以制備各類伯胺。現在是70頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20237065~71%現在是71頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202371芳環(huán)鄰位有-NH2,-OH等親核試劑時，可成新環(huán)72%現在是72頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202372第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2

Hofmann重排

當酰胺基的α-碳上有手性，重排后，構型不變現在是73頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202373第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2

Hofmann重排

當酰胺基的α-碳上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時

現在是74頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202374第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2Hofmann重排

二元酸的酰亞胺：

現在是75頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023753.Curtius（庫爾悌斯）重排反應

?；B氮化物在惰性溶劑中加熱分解生成異氰酸酯

異氰酸酯水解則得到胺：

現在是76頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202376機理烴基遷移與脫氮同時發(fā)生重排不影響遷移基的光學活性現在是77頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023773.Curtius反應

實例

現在是78頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202378應用引入氨基-COOH-NH276~81%現在是79頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023794.Schmidt（施密特）反應

羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸(HN3)在強酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下發(fā)生分子內重排分別得到胺、腈及酰胺：

其中以羧酸和疊氮酸作用直接得到胺的反應最為重要。羧酸可以是直鏈脂肪族的一元或二元羧酸、脂環(huán)酸、芳香酸等；與Hofmann重排、Curtius反應和相比，為一步反應，在制備長鏈脂肪胺和立體位阻大的芳胺時本反應胺的收率較高，缺點是反應劇烈。

現在是80頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023804.Schmidt反應

反應機理本反應的機理與Hofmann重排和Curtius反應機理相似，也是形成異氰酸酯中間體

現在是81頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023814.Schmidt反應

當R為手性碳原子時，重排后手性碳原子的構型不變：

現在是82頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023824.Schmidt反應

酮和HN3反應的結果是在R（或R’）和C=O間插入NH現在是83頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202383

4.Schmidt反應

實例

現在是84頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202384賴氨酸的制備：74%現在是85頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202385Hofmann降解Curtius重排Schimidt降解操作簡便收率較高現在是86頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023865、Baeyer-Villiger氧化重排酮類用過氧酸(如過氧乙酸、過氧三氟醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入氧原子而成酯的反應稱為Baeyer-Villiger反應?，F在是87頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202387機理現在是88頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202388酮在過氧酸或雙氧水的作用下,氧原子插入到羰基與遷移基團之間生成酯的反應.現在是89頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202389在不對稱酮的重排反應中，哪個基團遷移呢？由于遷移基團仍然是由碳到缺電子氧的親核遷移，因此一般說，基團的親核性愈強，則遷移的趨勢愈大，重排基團遷移能力的次序為：叔烷基>仲烷基，苯基>伯烷基>甲基現在是90頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202390遷移基團的構型保持不變遷移基的遷移能力：叔烷基>環(huán)己基、仲烷基、芐基、苯基>伯烷基>甲基現在是91頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20239180%81%現在是92頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20239256%95%供電子環(huán)有利近雙鍵有利現在是93頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202393常用的過氧酸有：CH3CO3H等后發(fā)現廉價、方便的H2O2/HoAc現在是94頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/20239485~90%90~95%現在是95頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202395現在是96頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202396第三節(jié)

從雜原子到碳原子的重排在這類反應中，與雜原子（N，O，S等）相鄰的碳原子，由于受雜原子和周圍吸電子基（Z）的影響，其活潑氫原子在強堿作用下易形成碳負離子過渡態(tài)，然后雜原子上烴基通過分子內（1，2-）遷移至該碳負離子上，從而改變了分子骨架，以下列通式表示：現在是97頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202397從雜原子到碳原子的重排Steven重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排現在是98頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202398第三節(jié)

從雜原子到碳原子的重排

一、Stevens重排

季銨鹽（α-位有吸電子基）在堿催化條件下，重排生成叔胺的反應（連有活潑亞甲基的季銨鹽的重排）

機理：現在是99頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202399一Stevens重排

現在是100頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023100一Stevens重排

現在是101頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023101應用由季銨鹽制得烴基叔胺制備芳烴制備縮環(huán)或螺環(huán)化合物現在是102頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023102(~100%)現在是103頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202310385%現在是104頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202310480%現在是105頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023105二、Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排

苯甲基季銨鹽經氨基鈉或鉀處理后，重排生成鄰甲基苯甲基叔胺的反應稱為Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排反應?，F在是106頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023106機理90~95%現在是107頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023107Stevens重排與Sommelet-Hauser重排共同點：季銨鹽負碳季銨內翁鹽重排:B現在是108頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023108現在是109頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023109用途：制備鄰甲芳基化合物現在是110頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/202311076%79%現在是111頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023111第三節(jié)

從雜原子到碳原子的重排二Witting重排

醚類化合物在烴基鋰或氨基鈉等強堿的作用下醚分子中的一個烷基發(fā)生位移生成醇的反應

現在是112頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023112二Witting重排

現在是113頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023113第四節(jié)-鍵遷移重排鄰近共軛體系的一個原子或基團的σ鍵遷移至新的位置，同時共軛體系發(fā)生轉移，這種分子內非催化的異構化協同反應稱σ鍵遷移重排。

現在是114頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023114σ遷移重排可用[i,j]予以分類，其中i，j分別代表反應中遷移起點和終點原子的編號。[i,j]-σ遷移重排舉例如下：現在是115頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023115現在是116頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023116[i,j]-σ遷移也包括i＞1的σ遷移反應，例如：現在是117頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023117[3,3]遷移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成現在是118頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023118第四節(jié)

σ鍵遷移重排

σ鍵遷移反應叫σ重排反應。是指共軛體系：σ鍵從一端遷移到另一端

現在是119頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023119第四節(jié)δ鍵遷移重排

一、Claisen重排烯丙基乙烯基醚生成羰基

現在是120頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023120一、Claisen重排

①烯丙醇+乙烯醚反應

現在是121頁\一共有140頁\編輯于星期二4/11/2023121一、Claisen重排

②烯丙醇與原甲酸酯羧