醫(yī)療藥品管控原料藥檢查指南

（醫(yī)療藥品管理）原料藥檢查指南

原料藥檢查指南檢查人員參考及培訓(xùn)材料壹九九壹年九月修訂ＦＤＡ美國(guó)衛(wèi)生及人類服務(wù)部公共衛(wèi)生署食品和藥品管理局原料藥檢查指南壹九九壹年九月修訂現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查部地區(qū)檢查辦公室法規(guī)事務(wù)辦公室及生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量部投訴辦公室藥物評(píng)定及研究中心檢查人員參考及培訓(xùn)材料美國(guó)衛(wèi)生及人類服務(wù)部公共衛(wèi)生署食品和藥品管理局致謝本文件的原始文件于壹九八四年四月出版，且于壹九八七年二月進(jìn)行修訂，該次修訂中包含了由制藥商協(xié)會(huì)(PMA)提出的更正。現(xiàn)行的這個(gè)文件收集了包括藥物現(xiàn)場(chǎng)委員會(huì)，常規(guī)事務(wù)辦公室(ORA)國(guó)家專家部，現(xiàn)場(chǎng)檢查人員，藥品評(píng)定及研究中心(CDER)人員及制藥協(xié)會(huì)等許多部門的修訂，也包含了壹九九壹年三月起草的中大西洋指南中相同題目的適當(dāng)材料。本次修訂最重要部分是：于第壹部分中，增加入了倆個(gè)新章節(jié)－“檢查方法”和“關(guān)聯(lián)劑型及劑型的批準(zhǔn)”。于第二部分的1)“廠房和設(shè)施”壹節(jié)中增加了“無菌／滅菌過程”；2)“設(shè)備”壹節(jié)中增加了“產(chǎn)品接觸表面的清潔”；及3)“生產(chǎn)和工藝控制”壹節(jié)中增加“制造工藝驗(yàn)證”。另外，于增加的附錄中有參考文獻(xiàn)以及對(duì)雜質(zhì)的討論。同時(shí)，貫穿文件的大多數(shù)其它修訂是對(duì)壹些已經(jīng)存于的章節(jié)中的文字增加了強(qiáng)調(diào)或精簡(jiǎn)。我們希望表達(dá)我們對(duì)于本修訂中貢獻(xiàn)出時(shí)間的人們的感謝。我們特別感謝JeannHutchinson(HFD-323)女士熟練的謄寫幫助。第壹部分總導(dǎo)論序言本文的目的于于幫助從業(yè)人員判斷是否于原料藥(BPCs)生產(chǎn)制造過程中所使用的方法、用于生產(chǎn)的設(shè)備及生產(chǎn)控制能確保所聲稱的該藥所具有的質(zhì)量和純度。原料藥和制劑藥品于所采用的生產(chǎn)工藝上有著根本的不同。原料藥通常是經(jīng)過化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)、從天然物質(zhì)中提取或綜合這些工藝制得，而制劑藥品通常是由那些質(zhì)量能夠根據(jù)固定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)定的原料配制而成。幾乎于所有原料藥的生產(chǎn)中，起始原料或起始原料的衍生物要經(jīng)過壹些顯著的化學(xué)變化。原料中可能存于的雜質(zhì)、污染物、載體、賦型劑、惰性物質(zhì)、稀釋物，及／或不需要的結(jié)晶或分子狀物質(zhì)，于生產(chǎn)工藝中通過各樣的處理而大量地被除去。通過各種化學(xué)的、物理的，及／或生物的工藝步驟來精制是最客觀而有效的，這些步驟的有效性能夠用各種化學(xué)的、生物的及物理的方法對(duì)原料藥進(jìn)行測(cè)試而得到證實(shí)。相反，于制劑藥生產(chǎn)中，如能小心地處理它們，藥物成分（組分）的質(zhì)量就于壹定程度上預(yù)先決定了制劑藥的純度。制劑藥生產(chǎn)通常不涉及精制步驟。原料藥生產(chǎn)廠較制劑生產(chǎn)廠更多地使用精密自動(dòng)的、機(jī)械的或電子控制和記錄設(shè)備及自動(dòng)處理設(shè)備。如對(duì)這些設(shè)備進(jìn)行充分的檢查、校驗(yàn)和維護(hù)的話，使用這些設(shè)備是令人滿意的。生產(chǎn)設(shè)備和操作很大程度上取決于所生產(chǎn)原料藥的類型、生產(chǎn)規(guī)模及操作方式（批式或連續(xù)式）。通常，化學(xué)工業(yè)和環(huán)境條件、設(shè)備及使用的操作技術(shù)聯(lián)系比制劑藥生產(chǎn)工業(yè)更為密切。為了對(duì)防止污染，即使反應(yīng)釜不于封閉的室內(nèi)，化學(xué)工藝往往于封閉的系統(tǒng)中進(jìn)行。然而，即使這樣也仍不能避免由設(shè)備、設(shè)備保護(hù)材料、腐蝕、清潔度及人員所帶來的污染。借助于系統(tǒng)類型（開放式或封閉式）、物料狀態(tài)（干料或濕料）、作業(yè)階段、所使用設(shè)備及／或使用區(qū)域的情況（專用或多功能使用）能夠適當(dāng)?shù)脑u(píng)估避免污染。于化工廠中，“封閉”系統(tǒng)于投料及／或產(chǎn)物出料時(shí)經(jīng)常不是封閉的。同樣，不同的反應(yīng)物經(jīng)常使用同壹個(gè)反應(yīng)罐。于對(duì)壹個(gè)原料藥廠進(jìn)行評(píng)估時(shí)，檢查員仍應(yīng)考慮其它的因素：(a)物料暴露于有害環(huán)境條件的程度；(b)由任何來源導(dǎo)致的潛于交叉污染；(c)清潔工作相對(duì)容易和徹底；(d)無菌和非無菌的操作。于原料藥生產(chǎn)中，由于質(zhì)量上、經(jīng)濟(jì)上、環(huán)境上的原因，經(jīng)常需要循環(huán)使用反應(yīng)母液和從廢汽、廢液中回收且經(jīng)過檢測(cè)后達(dá)到適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)的液體。此外，壹些化學(xué)原料藥生產(chǎn)所涉及的工藝，于化學(xué)和生物學(xué)方面機(jī)理尚未完全清楚和被科學(xué)記載，因此對(duì)重要的方法和過程應(yīng)需說明，這是和制劑藥品生產(chǎn)的不同之處。原料藥的制造者必需認(rèn)識(shí)到這壹點(diǎn)，于原料進(jìn)入工藝前需要運(yùn)用適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)及／或測(cè)試方法對(duì)原料進(jìn)行評(píng)估。此外，隨著化學(xué)工藝的進(jìn)行，應(yīng)該形成壹個(gè)文件鏈，該文件鏈最少要包括書面的生產(chǎn)工藝、適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)記錄、原料使用記錄、原始的和后續(xù)的批號(hào)、以及完成的關(guān)鍵步驟記錄、以及采用可靠標(biāo)準(zhǔn)對(duì)中間體測(cè)試的結(jié)果。應(yīng)認(rèn)識(shí)到且不是所有中間體均需要測(cè)試，然而，壹個(gè)工廠應(yīng)該能分辨出于工藝中重點(diǎn)或關(guān)鍵點(diǎn)，于這些點(diǎn)上，為了對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，有必要進(jìn)行取樣、且對(duì)所選擇中間體進(jìn)行測(cè)定。隨著工藝接近終點(diǎn)，記錄的完整性也隨之增加，且且最后的結(jié)束工序要詳細(xì)記錄成文，且要于某種適合的條件下避免污染和混淆。原料藥的狀態(tài)原料藥是藥品的成份。無論原料藥生產(chǎn)者是否需要按21CFR207登記注冊(cè)，均必需符合GMP的概念，始終按本指南進(jìn)行。非活性成份的制造商可不需向FDA注冊(cè)，但必須遵守GMP概念，且接收檢查。是否對(duì)這類工廠進(jìn)行監(jiān)督檢查，可審慎決定，但應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行“有目的性”的檢查。壹種化工產(chǎn)品何時(shí)變成原料藥，這壹問題比較復(fù)雜，沒有壹個(gè)令人滿意的答案。然而，可按下列標(biāo)準(zhǔn)來鑒別壹種化工產(chǎn)品是壹種原料藥：(a)當(dāng)該化學(xué)產(chǎn)品沒有其它商業(yè)性的非藥的用途。(b)當(dāng)化學(xué)物質(zhì)達(dá)到分離和精制點(diǎn)，于這點(diǎn)該物質(zhì)將被用于藥品。(c)制造商向制藥廠銷售該產(chǎn)品用于藥品。許多最終構(gòu)成原料藥分子的單質(zhì)或簡(jiǎn)單化合物，它們來自于植物、礦物、油井產(chǎn)物、及海水等。如要將GMP的概念運(yùn)用到這些物質(zhì)上去，顯然是不符合實(shí)際。然而，正如通常的法則，于壹種起始原料進(jìn)入生物或化學(xué)合成或壹系列工藝步驟，已經(jīng)知道最終產(chǎn)品將成為原料藥這壹點(diǎn)，于這壹點(diǎn)開始運(yùn)用GMP概念才是合理的。范圍本指南適用于所有于美國(guó)生產(chǎn)的原料藥，也適用于于國(guó)外生產(chǎn)而目的于于輸入美國(guó)或美國(guó)的海外基地生產(chǎn)的原料藥。本指南適用于：a)人用藥；b)獸用藥；c)生物制品。當(dāng)原料藥是：a)動(dòng)物藥、植物藥、合成藥物或生物藥，包括用rDNA技術(shù)生產(chǎn)的藥物；b)非活性成分（檢查中心指定或因某種原因進(jìn)行檢查）；c)于制劑藥品中沒有出現(xiàn)的壹各組份；及d)將大量作為安慰劑使用的物質(zhì)。氣霧劑藥物及大包裝藥物產(chǎn)品（最后劑型）不屬于此范圍，它們屬于其它要求且符合現(xiàn)行GMP(cGMP)的要求。原料藥GMP總指南雖然于21CFR第210及211部分項(xiàng)下的GMP規(guī)定僅僅適用于最終的制劑藥，但聯(lián)邦食品、藥物及化裝品法的第501(a)(2)(B)節(jié)要求所有被制造、加工、包裝及貯存的藥物均必需符cGMP規(guī)定，原料藥和制劑藥品于cGMP及聯(lián)邦食品、藥物及化裝品法上沒有區(qū)別，如不符合cGMP也就不符合聯(lián)邦食品、藥物及化裝品法。于許多情況下，原料藥和制劑藥的GMP規(guī)定是平行的。由于這個(gè)原因，第211部分項(xiàng)下的要求將作為對(duì)原料藥制造商檢查指南及對(duì)本文件的解釋。本文件且不想取代GMP有關(guān)規(guī)定，而是為檢查人員提供壹個(gè)總的指南，作為第210及211部分關(guān)于原料藥生產(chǎn)壹些概念的擴(kuò)展和引用點(diǎn)。雖然制劑藥的生產(chǎn)應(yīng)嚴(yán)格遵守、達(dá)到或等于GMP的期望，但也能夠應(yīng)用于某些種類的化學(xué)原料藥，于大多數(shù)的其它情況下，于生產(chǎn)的早期工藝中顯然是不可行的和不需要的。然而，這種類型的生產(chǎn)工藝需要越來越密切地按造某些合理的基本原理進(jìn)約束。于壹些局部的工藝步驟中，于最后完成操作之前，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)制執(zhí)行GMP，且貫穿于剩下的所有工藝。欲求對(duì)應(yīng)當(dāng)強(qiáng)制執(zhí)行GMP的工藝有正確的評(píng)價(jià)，則必需對(duì)生產(chǎn)工藝有精通的知識(shí)和良好的判斷力，需要有詳細(xì)的生產(chǎn)工藝流程圖。該流程圖應(yīng)該標(biāo)明單元操作、所用的設(shè)備、各種物料的加入順序、生產(chǎn)中的關(guān)鍵步驟、重要的參數(shù)（時(shí)間、壓力、等）及監(jiān)測(cè)點(diǎn)。正如于序言中簡(jiǎn)短介紹的那樣，工藝步驟早期階段需要有壹個(gè)文件系統(tǒng)。該系統(tǒng)必需提供壹個(gè)文件鏈，但其且不需要象工藝后期包括的那樣廣。完整文件應(yīng)該，至少應(yīng)當(dāng)從這里開始：(a)于那些工藝中（如發(fā)酵、合成或DNA重組技術(shù)）已經(jīng)產(chǎn)生分子，這樣的原料藥能夠定性和定量。于這方面，應(yīng)當(dāng)用壹個(gè)適當(dāng)限度建立壹個(gè)理論收率，如果實(shí)際收率落到該限度之外的話，就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。(b)污染物、雜質(zhì)或其它對(duì)純度、效價(jià)或分子形態(tài)有有害影響的物質(zhì)均首先鑒定出來，然后設(shè)法除去（如結(jié)晶吸收等方法除去）。(c)因?yàn)樗帉W(xué)或其它的原因，試圖開始分離壹個(gè)具有相同分子的不同構(gòu)形的混合物，且分離出壹個(gè)所需的分子構(gòu)形（如外消旋混合物的分離）。于剩余工序中，包括那些適用全部GMP概念的步驟，所有重要的工藝步驟，直至化學(xué)原料藥被包裝于散裝的容器，或不用容器運(yùn)至當(dāng)?shù)睾罄m(xù)制藥廠進(jìn)入制劑產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)壹直保持文件的完整。重要的工藝步驟可能涉及許多單元操作或單元反應(yīng)。單元操作包括那些于此對(duì)物料進(jìn)行物理意義的處理及／或傳送和能量變化步驟，但沒有分子化學(xué)變化發(fā)生。單元反應(yīng)包括那些分子經(jīng)歷化學(xué)變化的步驟。重要的工藝步驟可能包括：a)涉及到所需分子或溶劑、惰性載體或賦形劑的相變化，即溶解、結(jié)晶、蒸發(fā)、生華、蒸餾或吸附；b)如過濾或離心分離的相分離；c)涉及到所需分子任何化學(xué)變化，即水和作用的去水和加水，酸化作用，成鹽作用；d)對(duì)溶液中所含的分子的調(diào)節(jié)，如調(diào)節(jié)pH或pO2；e)對(duì)所含物或加入原料藥、反應(yīng)溶液、循環(huán)使用物質(zhì)的精密計(jì)量，即重量的稱量、體積的計(jì)量、旋光度；分光光度測(cè)定等；及f)表面積的變化、顆粒尺寸、或壹批的均勻度。即，磨粉、凝聚、混合。為了促使于GMP下對(duì)原料藥檢查的壹致性，至少應(yīng)該應(yīng)用下列標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)即將出廠的原料藥進(jìn)行分批及／或出證是非常必要的，指派壹個(gè)唯壹批號(hào)給該數(shù)量的原料藥，生產(chǎn)廠將準(zhǔn)備證明該批：(a)按前面所闡述的那樣，從生產(chǎn)工藝點(diǎn)開始，原料藥于GMP條件下制備。(b)有批記錄（本文件后面將闡述）。(c)是均勻的。(d)于全部工藝到包裝中沒有混入其它批號(hào)的物質(zhì)來進(jìn)行掩蓋或稀釋參雜的物質(zhì)。(e)按已經(jīng)制定能夠保證樣品能真實(shí)地代表該批取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣。(f)對(duì)該產(chǎn)品已經(jīng)用科學(xué)完善的和能保證產(chǎn)品于質(zhì)量上、同壹性上、和純度上達(dá)到已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)格的方法進(jìn)行過分析。(g)有使用周期的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。檢查方法無論原料藥是否作為活性成分來申請(qǐng)，對(duì)原料藥全面檢查的方法應(yīng)該是壹致。檢測(cè)的項(xiàng)目應(yīng)該是工廠生產(chǎn)目的、操作限度、生產(chǎn)工藝中的重要步驟驗(yàn)證，上述項(xiàng)目的檢測(cè)能夠判斷出工廠對(duì)上述的準(zhǔn)確控制，這樣才能保證生產(chǎn)的連貫性。此之前，必需對(duì)原料藥制造商產(chǎn)品的交貨能力進(jìn)行檢驗(yàn)，這些產(chǎn)品包括能滿足制劑廠商于申請(qǐng)中提出的原料藥規(guī)格的物質(zhì)及／或用于研究用的產(chǎn)品。原料藥制造廠經(jīng)常生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室規(guī)?；颉靶∫?guī)?！迸?hào)，放大到商業(yè)化（日常）規(guī)模生產(chǎn)可能涉及到幾個(gè)階段，且且數(shù)據(jù)必需重新審查來證明放大工藝是適當(dāng)?shù)?，如此放大到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)可能于這些批的連貫性上產(chǎn)生重大問題。小規(guī)模批號(hào)是建立中間體和最終產(chǎn)品純度和規(guī)格的基礎(chǔ)。典型的情況是制造商作出壹個(gè)發(fā)展和制造工藝限制的方案，對(duì)這些方案的綜合情況應(yīng)重新審定來判斷工廠是否具有生產(chǎn)該原料的能力。這些文件將作為制造過程和工藝控制驗(yàn)證及工藝連貫性文件的基礎(chǔ)文件。藥品管理檔案(DMF)是壹個(gè)關(guān)于工藝和原料藥控制的詳細(xì)資料的重要來源。雖然藥品管理檔案不是強(qiáng)制性的，但多數(shù)的工廠，特別是國(guó)外的制造商已經(jīng)把它們提交給FDA。瀏覽工藝流程圖對(duì)于了解各工藝階段是有幫助的。然后，和工藝記錄相結(jié)合，應(yīng)該鑒別出重要的階段。于典型的重要階段對(duì)中間體要取樣控制。除了從中間體的測(cè)試得到信息以外，應(yīng)該和如果這些中間體超出規(guī)格的限度工廠所采用的行動(dòng)來壹到判斷。例如：壹個(gè)中間體的化驗(yàn)結(jié)果可能顯示有壹些未反應(yīng)物存于，該結(jié)果可能標(biāo)明工藝時(shí)間應(yīng)當(dāng)延長(zhǎng)。檢查原料藥的良好開端能夠從審查壹個(gè)批號(hào)沒有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)、被客戶退貨、或產(chǎn)品的回收此類產(chǎn)品缺陷的證據(jù)開始。生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)對(duì)缺陷的原因進(jìn)行判斷，準(zhǔn)備壹個(gè)調(diào)查方案，隨后開始改正行為且且形成文件。應(yīng)當(dāng)對(duì)這些記錄和文件進(jìn)行審查來保證這些產(chǎn)品的缺陷不是由的工藝開發(fā)的簡(jiǎn)陋或工藝連續(xù)履行的結(jié)果。申訴文件也應(yīng)當(dāng)審查，因?yàn)榭蛻艨赡芊桨敢夹╆P(guān)于產(chǎn)品不完全適合他們使用糾紛的見解，這可能由于雜質(zhì)或原料藥制造工藝不合理而造成的。同樣，于倉(cāng)庫(kù)的儲(chǔ)藏區(qū)也可能存有不合格的產(chǎn)品。另外，審查的控制變化目錄、原料審查委員會(huì)文件及主要的配方和批生產(chǎn)記錄出現(xiàn)頻繁更新，能夠揭示于原料藥生產(chǎn)工藝中的問題。于分析實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)該對(duì)未反應(yīng)中間體的存于規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及于最終原料藥中的殘留溶媒進(jìn)行審查。它們的范圍應(yīng)該接近不能再減少的水平。如果條件允許的話，檢查小組應(yīng)該包括檢查員、工程師、實(shí)驗(yàn)室分析人員或計(jì)算機(jī)專家。注冊(cè)國(guó)內(nèi)原料藥制造商如果符合21CFR207.3(a)(4)項(xiàng)下“原料藥物質(zhì)”定義，即，壹種物質(zhì)以藥物出現(xiàn)且于使用時(shí)變成這些藥物的活性成分或最終劑型，需要根據(jù)條例第510節(jié)注冊(cè)（且列出其產(chǎn)品）注冊(cè)。中間體(21CFR207.3(a)(4))及作為賦形劑和色素等惰性成分(21CFR207.10(e))生產(chǎn)商不需注冊(cè)。國(guó)外生產(chǎn)產(chǎn)品對(duì)于國(guó)外原料藥制造商的檢查結(jié)果直接影響這些產(chǎn)品進(jìn)入本國(guó)的地位。如果對(duì)國(guó)外制造商檢查揭示了該工廠不符合GMP的要求，對(duì)其的原料藥可進(jìn)行抽樣、扣留、且／或拒絕進(jìn)入美國(guó)。如果證明產(chǎn)品確實(shí)參雜或貼假標(biāo)記的話，同樣不許進(jìn)口。雖然外國(guó)的工廠不需要按條例的第510節(jié)注冊(cè)，但必須列出他們所有的產(chǎn)品(21CFR207.40(a))。沒有列明的產(chǎn)品將被扣留且／或拒絕進(jìn)入。關(guān)聯(lián)的劑型及劑型的批準(zhǔn)制劑藥物的制造商很大程度上取決于原料藥制造商給他們提供化學(xué)和物理性質(zhì)均壹的原料。于臨床生產(chǎn)或生物批號(hào)和商業(yè)批號(hào)之間作出生物等效性比較，這對(duì)產(chǎn)品的批準(zhǔn)有十分重要的關(guān)系，為了對(duì)產(chǎn)品性能提供足夠的保證，原料藥商業(yè)批號(hào)必須和這些檢查的批號(hào)之間沒有明顯的差異，如果有明顯差異，就可能需要制劑生產(chǎn)商作另外的試驗(yàn)來建立最終產(chǎn)品的等價(jià)性。這對(duì)于商業(yè)批號(hào)的后期批準(zhǔn)，確保上市產(chǎn)品整個(gè)期間沒有壞的影響是同樣重要的。生產(chǎn)商所持有原料藥(21CFR314.420)全部生產(chǎn)過程的藥品管理檔案如果有任何變化時(shí)必需修訂其藥品管理檔案。藥品管理檔案持有者也必需將該藥品管理檔案的任何變化通知關(guān)聯(lián)的制劑生產(chǎn)廠商。通常，購(gòu)買的原料藥且沒有進(jìn)行進(jìn)壹步的精制，原料藥中的雜質(zhì)往往出現(xiàn)于最后的制劑產(chǎn)品中。盡管制劑生產(chǎn)商能夠?qū)υ纤庂|(zhì)量進(jìn)行有限的控制（得到分析證明和測(cè)試代表性樣品），原料藥生產(chǎn)商對(duì)原料藥的物理性質(zhì)、質(zhì)量、及痕跡量的雜質(zhì)有著絕對(duì)地控制。許多原料藥被用于包括口服、表皮及非腸道不同劑形產(chǎn)品，于此物理性狀、特別是顆粒大小可能是十分重要的。雖然鑒別出所需的特別的物理性狀是制劑生產(chǎn)商的責(zé)任，但于對(duì)生產(chǎn)工藝適當(dāng)?shù)目刂埔圆粩嗵峁M足符合物理規(guī)格的原料藥卻是原料藥生產(chǎn)商的責(zé)任。于對(duì)原料藥生產(chǎn)商檢查時(shí)，應(yīng)該對(duì)原料藥的最終用途進(jìn)行鑒別且牢記。是否將原料藥用于制備無菌的劑形，或制備無熱源劑形，將是壹個(gè)很重要的區(qū)別。如果原料藥制造商于規(guī)格、標(biāo)簽、或應(yīng)用及藥品管理檔案中聲明其原料藥是無熱源的，那么，原料藥制造商就有責(zé)任來保證這壹點(diǎn)。此外，任何原料藥的滅菌操作均必需是壹個(gè)驗(yàn)證過了的滅菌過程。這壹點(diǎn)對(duì)那些不再進(jìn)行滅菌而直接包裝進(jìn)入最后的容器的原料藥（即散裝抗菌素粉）是十分重要的。于某些情況下，美國(guó)藥典的專論可能規(guī)定不符合非腸道標(biāo)準(zhǔn)的原料藥應(yīng)標(biāo)明不適合用于配制注射產(chǎn)品。第二部分原料藥操作的專用解釋總則下面章節(jié)將討論cGMP具體問題，于這些具體問題上，原料藥操作和制劑藥操作相對(duì)比有明顯的區(qū)別。于此沒有分別討論的問題，能夠認(rèn)為作為指南的制劑生產(chǎn)GMP規(guī)定也適用于原料藥生產(chǎn)操作。廠房和設(shè)施(a)污染／交叉污染任何情況下均不允許交叉污染。然而，除了少數(shù)例外情況，原料藥車間的事實(shí)是，或可能是，甚至于同壹時(shí)間，用來生產(chǎn)多種原料藥。按照cGMP規(guī)定對(duì)制劑產(chǎn)品的要求，青霉素的生產(chǎn)必須有隔離設(shè)施和完全分離的空氣處理系統(tǒng)，某些甾體、生物堿、頭孢類、某些有害的或有毒的藥品、殺蟲劑、化學(xué)物質(zhì)、及／或起始原料的生產(chǎn)也同樣必須有隔離設(shè)施和完全分離的空氣處理系統(tǒng)。注：通過封閉系統(tǒng)來抑制污染可認(rèn)為是壹個(gè)隔離的設(shè)施，其目的是將青霉素生產(chǎn)操作和非青霉素生產(chǎn)操作分離。于壹個(gè)設(shè)施、廠房或工廠的隔離可由有效的分離或密閉倆種類型的操作來實(shí)現(xiàn)，設(shè)施的隔離且不意味著通過地理距離或于隔離廠房中放置這些操作，有效意味著能夠于很大程度上于壹個(gè)單獨(dú)的廠房?jī)?nèi)避免交叉污染的問題。發(fā)酵罐可將此標(biāo)準(zhǔn)用到青霉素干態(tài)或液態(tài)生產(chǎn)上。雖然青霉素生產(chǎn)能夠同非青霉素生產(chǎn)壹樣于同壹個(gè)廠房?jī)?nèi)進(jìn)行，可是，空氣處理系統(tǒng)必須任何時(shí)侯均完全分開，這也包括發(fā)酵過程。這意味著通過的完全分開空氣設(shè)施是可防止交叉污染的唯壹方法。最初剛剛得到原料藥產(chǎn)品的這壹點(diǎn)（通常是由離心或過濾得到的濕餅）應(yīng)該于清潔的環(huán)境中，不要暴露于可被來至其它藥品灰塵或化工品污染空氣中。典型的是將此濕的產(chǎn)品裝到清潔、有蓋的容器中，且轉(zhuǎn)移到干燥或其它操作區(qū)。后續(xù)操作應(yīng)該于隔離區(qū)內(nèi)進(jìn)行，因?yàn)橐嫉└稍?，原料藥同樣能夠污染該處的環(huán)境，這將可能給于同壹區(qū)域生產(chǎn)的其它產(chǎn)品造成污染。首先應(yīng)該考慮到廠房及設(shè)施應(yīng)不至對(duì)原料藥有實(shí)際的或潛于的污染。原料藥生產(chǎn)車間的空氣處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)能防止交叉污染。由于經(jīng)濟(jì)的原因，通常是將部分排氣循環(huán)到同壹區(qū)域，這對(duì)同壹原料藥產(chǎn)品的專用區(qū)是沒有異議的。此類系統(tǒng)適用于多功能操作區(qū)，特別是于幾個(gè)產(chǎn)品同時(shí)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)仔細(xì)分析。當(dāng)幾個(gè)產(chǎn)品于完全封閉的密閉容器內(nèi)或管路系統(tǒng)中的多功能區(qū)，所提供空氣的過濾量（混合補(bǔ)足新鮮空氣和循環(huán)空氣組成）且不是壹個(gè)問題（雖然其它的規(guī)范或公司的條例可能加以限制），除了封閉系統(tǒng)必須打開（加料）外。于原料藥處于潮濕的狀態(tài)（如濾餅或離心濾餅）及可能暴露于室內(nèi)空氣環(huán)境中的區(qū)域，供氣系統(tǒng)的過濾效率若能達(dá)85%已經(jīng)是足夠的了。于壹種或多種產(chǎn)品處于干燥的狀態(tài)加工，即使供應(yīng)空氣的氣流全部由HEPA過濾器所有的過濾能力，或許也仍是不夠的。于任何情況下，工廠應(yīng)當(dāng)能夠用數(shù)據(jù)證明其空氣處理系統(tǒng)的能力是合適的，且且（有懷疑時(shí)）檢查人員應(yīng)考慮收集產(chǎn)品的樣品進(jìn)行交叉污染的分析。工藝廢物及無用的殘?jiān)鼞?yīng)該除去，所使用的方法于保證不影響后續(xù)的工藝步驟為前提，或?qū)U料有價(jià)值部分的提取。制造原料藥用的區(qū)域及建筑物令人滿意的衛(wèi)生條件需要多加考慮。許多起始原料，特別是植物原料，可能有壹些不可避免有嚙齒類或其它動(dòng)物污穢或被昆蟲侵?jǐn)_而帶來的污染。于這種情況下，對(duì)起始原料儲(chǔ)存?zhèn)}庫(kù)及生產(chǎn)車間進(jìn)行初步反應(yīng)的有限場(chǎng)地進(jìn)行高標(biāo)準(zhǔn)的要求是不現(xiàn)實(shí)的。首要的是工廠采取用來控制此類污染的擴(kuò)大或?qū)?chǔ)存區(qū)的侵?jǐn)_，或其同車間其它區(qū)域隔離的方法。(b)水系統(tǒng)／水質(zhì)量原料藥生產(chǎn)用水有好多例子（如抗菌素發(fā)酵）可能來源于井或其它地表水的飲用水。如果該水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是建立于概要或其它飲用水的條例上是能夠接受的。雖然且不要求對(duì)水資源進(jìn)行日常檢驗(yàn)，然而從定期測(cè)試得到足夠的數(shù)據(jù)能夠證明其于化學(xué)和微生物，包括不含至病微生物觀點(diǎn)上均符合標(biāo)準(zhǔn)。從市政供水當(dāng)局就可得到適當(dāng)數(shù)據(jù)，且不需要制造商做。純水于原料藥生產(chǎn)中有著廣泛的應(yīng)用。因?yàn)橛谟萌ルx子及超過濾(UF)或反滲透(RO)系統(tǒng)來生產(chǎn)純水已經(jīng)被廣泛地認(rèn)為有潛于的微生物生長(zhǎng)，故對(duì)這些系統(tǒng)必須驗(yàn)證和控制。適當(dāng)?shù)目刂品椒òń⑺馁|(zhì)量規(guī)格及相應(yīng)的操作水平，當(dāng)微生物水平超過時(shí)的補(bǔ)救行為，適當(dāng)?shù)木S護(hù)程序，如更新及清潔／滅菌。應(yīng)該建立關(guān)于化學(xué)及微生物的恰當(dāng)規(guī)格且定期進(jìn)行檢驗(yàn)。該規(guī)格的是用范圍隨著工藝及使用該水點(diǎn)的工藝而有所不同。例如，該水于較后的工藝步驟中使用，如用來最后洗滌濾餅，或原料藥從壹個(gè)水系統(tǒng)中結(jié)晶的話，該水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將要高于常用的純水規(guī)格。這壹點(diǎn)對(duì)于將用于作為母劑型的原料藥是特別重要的。對(duì)純水的微生物和化學(xué)檢驗(yàn)頻率有較大的差別，這取決于包括檢驗(yàn)結(jié)果和于工藝中該水使用點(diǎn)（即于離心過濾中的最后洗滌）等各種因素。美國(guó)藥典(USP)于通則的制藥用水壹章中有關(guān)于飲用水源及純水微生物建議行為指南，且于專論中有具體各種水標(biāo)準(zhǔn)（即美國(guó)藥典中的純水壹節(jié)）。于申請(qǐng)中，如果壹個(gè)工廠對(duì)水規(guī)做了壹個(gè)概括的標(biāo)準(zhǔn)，那么，水就應(yīng)當(dāng)符合已經(jīng)給出的概括性的標(biāo)準(zhǔn)。上述這些對(duì)純水討論的原理，同樣也適用于于無菌原料藥和無熱源工藝生產(chǎn)對(duì)注射用水(WFI)的要求。必須監(jiān)視注射用水系統(tǒng)的微生物，驗(yàn)證數(shù)據(jù)及監(jiān)測(cè)方案必須再檢查以滿足最終劑形生產(chǎn)的需要。多數(shù)的凈化及注射用水的水系統(tǒng)，包括超過濾及反滲透系統(tǒng)，均有潛于的內(nèi)毒素括散危險(xiǎn)。如果最后的原料藥是無熱源或無菌，或?qū)⒅瞥煞悄c道產(chǎn)品，對(duì)水處理的內(nèi)毒素的日常檢測(cè)（最好用鱟試劑方法(LAL)）將作為指標(biāo)。然而，于僅終點(diǎn)測(cè)定是不夠的，為了控制內(nèi)毒素的括展，應(yīng)該實(shí)施對(duì)系統(tǒng)的驗(yàn)證。(c)無菌／滅菌工藝無菌原料藥生產(chǎn)是許多困難工藝中的壹個(gè)。滅菌結(jié)晶及后續(xù)工藝（干燥，磨粉，以及混料）承現(xiàn)著獨(dú)特的各種挑戰(zhàn)。因?yàn)橛谝紓€(gè)滅菌的操作中，操作者是污染的主要來源，工藝被設(shè)計(jì)成排除和操作者直接接觸。然而，壹些滅菌的原料仍然使用大量的操作者，這需要適當(dāng)?shù)目刂?。主要潛于問題范圍包括原料藥滅菌后從離心機(jī)的移出，手動(dòng)將其轉(zhuǎn)移到干燥盤及磨粉設(shè)備中，及沒有滅菌能力的干燥器中。不幸的是，且不是當(dāng)下所用的設(shè)備均能夠滅菌。原料藥的生產(chǎn)商必須將重要工藝設(shè)備，如離心機(jī)及干燥設(shè)備的滅菌數(shù)據(jù)以文件的形式記錄下來。于壹些情況下能夠用環(huán)氧乙烷對(duì)粉沫進(jìn)行滅菌，于這種操作中，粉沫鋪開了薄薄的壹層且暴露于空氣中。然而，典型的環(huán)氧乙烷以它的粉沫狀確不能穿透原料藥。制造商應(yīng)驗(yàn)證環(huán)氧乙烷的暴露能力，來生產(chǎn)壹個(gè)無菌產(chǎn)品?！盁o菌藥品工藝檢查準(zhǔn)則”(TheSterileDrugProcessInspectionsComplianceProgram,CP7356.002A)提供了整個(gè)無菌原料藥生產(chǎn)檢查指南的細(xì)節(jié)。同樣，“滅菌工藝指南”(AsepticProcessingGuidelines"雖然傾向于制劑生產(chǎn)，其原理同樣適用于無菌原料藥的滅菌工藝。任何對(duì)無菌原料藥的檢查均應(yīng)該同時(shí)瀏覽這倆個(gè)文件。設(shè)備(a)多用途設(shè)備于廠房方面，許多原料藥是用多用途設(shè)備生產(chǎn)的。發(fā)酵罐；反應(yīng)器；離心機(jī)；及其它的設(shè)備是能夠隨時(shí)地使用或者適用于不同的產(chǎn)品。除少數(shù)之外，如果設(shè)備是可清洗的且且實(shí)際的清洗是按已經(jīng)成文的清洗過程進(jìn)行，此類多用設(shè)備能夠令人滿意。應(yīng)該對(duì)清洗程序進(jìn)行考慮，根據(jù)不同的生產(chǎn)產(chǎn)品或中間體必須要有不同的清洗過程。裝有不易清除的柏油狀或膠狀殘?jiān)脑O(shè)備則應(yīng)限于于壹個(gè)合成中的某壹步使用。于溫度控制是非常重要的地方，應(yīng)當(dāng)使用溫度記錄設(shè)備，溫度記錄圖表作為批記錄的壹部分予以保留。例如，反應(yīng)罐可能需要壹個(gè)窄的溫度變化范圍，用來進(jìn)行連續(xù)操作。當(dāng)沒有記錄設(shè)備時(shí)生產(chǎn)者應(yīng)當(dāng)設(shè)立。(b)設(shè)備的清洗及使用記錄于使用多用途設(shè)備處，作為幫助調(diào)查此設(shè)備的交叉污染或其可能性，判斷該設(shè)備先前的使用情況是重要的。當(dāng)能夠描述的甚至是更好的方法時(shí)，設(shè)備的清洗和使用記錄不是判斷先前使用情況的唯壹方法。壹般地來說，明確鑒別先前壹批以及顯示該設(shè)備實(shí)際上被清洗過的任何文件系統(tǒng)均是能夠接受的。(c)位于室外的設(shè)備壹些發(fā)酵罐；反應(yīng)罐，及其它設(shè)備不適于安置于廠房?jī)?nèi)，因此相當(dāng)大數(shù)量的工藝于室外進(jìn)行。這些工藝無可非議地于壹個(gè)封閉系統(tǒng)中進(jìn)行。(d)受保護(hù)的環(huán)境中間體或產(chǎn)品的分離可能需要壹個(gè)受保護(hù)環(huán)境，用來避免微生物的污染或者由于暴露于空氣中或光照下造成降解，需要保護(hù)的程度很大程度上取決于工藝步驟。設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)成于該操作者使用時(shí)能最大程度地減小污染的可能性。通常，拆卸濾包；輸送軟管（特別是用于輸送粉沫用的軟管）；干燥設(shè)備及泵均涉及到直接接觸。同樣，類似泵類的固定輸送設(shè)備也需要評(píng)估。這些帶有活動(dòng)零件的設(shè)備應(yīng)當(dāng)對(duì)所涉及的封料和其它包裝材料的完整性進(jìn)行評(píng)價(jià)來避免產(chǎn)品的污染。為了保證產(chǎn)品的質(zhì)量，工藝需要特殊環(huán)境（惰性氣氛，避光等等），應(yīng)該小心檢查于特殊環(huán)境下的任何失誤。如果發(fā)當(dāng)下生產(chǎn)工藝中諸如此類的任何失誤，則必需有充分的證據(jù)和恰當(dāng)?shù)睦碛蓙碚f明此類失誤沒有影響原料藥的質(zhì)量，這種環(huán)境的影響于原料藥被精制以后變得更為重要。于原料藥可能暴露的區(qū)域，特別是那些生產(chǎn)非腸道藥物的區(qū)域，應(yīng)該具有同生產(chǎn)制劑產(chǎn)品類似的環(huán)境質(zhì)量。例如：控制區(qū)可能需要同適當(dāng)?shù)目諝赓|(zhì)量系統(tǒng)壹道建立。此類系統(tǒng)應(yīng)該使用適合的空氣處理系統(tǒng)而且于此應(yīng)該有足夠的空氣監(jiān)視程序。無菌原料藥滅菌后的任何操作必需于壹個(gè)無菌工藝進(jìn)行，包括利用100級(jí)的空氣及其它無菌控制。(e)產(chǎn)品接觸表面的清洗多用途設(shè)備的清洗是驗(yàn)證的壹個(gè)必需進(jìn)行部分。生產(chǎn)商必需測(cè)定清洗過程對(duì)于每個(gè)原料藥或中間體于這些特殊設(shè)備有效程度。驗(yàn)證的數(shù)據(jù)應(yīng)該能證明清洗過程能將殘留物除去到壹個(gè)能夠接受的水平。然而，即使合理次數(shù)的清洗循環(huán)，也不可能將每壹種物質(zhì)的痕跡絕對(duì)除去。對(duì)于清洗的專項(xiàng)檢查應(yīng)該包括：1、清洗程序的詳細(xì)情節(jié)：于此，應(yīng)該有壹個(gè)書面的設(shè)備清洗程序，于該程序中應(yīng)該寫明將怎樣作及使用什么材料的詳盡情況。壹些生產(chǎn)商開列了用于每壹個(gè)原料藥和中間體的具體溶劑。對(duì)固定的罐來說，經(jīng)常遇到的可能是就地清洗(CIP)儀器。為了評(píng)估這些系統(tǒng)，必需要有帶可鑒別具體閥的圖表。2、取樣方法：清洗后，應(yīng)當(dāng)有壹些定期的檢驗(yàn)來保證該表面已經(jīng)清洗到了有效的水平。壹個(gè)常用的方法是分析最后洗滌用水或溶劑中含有上次于該設(shè)備部分使用過的物質(zhì)含量。于此應(yīng)該經(jīng)常性地進(jìn)行具體分析檢測(cè)此類殘留物質(zhì)。3、分析方法／清洗極限：對(duì)于“怎樣清洗才是清潔的？”這些壹個(gè)問題的部分回答是“你的分析系統(tǒng)的良好程度如何？”?，F(xiàn)代的分析儀器的靈敏度已經(jīng)降低了壹些檢測(cè)極度，從百萬分之壹(ppm)降低到到十億分之壹(ppb)。對(duì)每壹設(shè)備所建立的殘留物質(zhì)限度應(yīng)該是可行的，可達(dá)到且能夠驗(yàn)證的。當(dāng)審查這些限度時(shí)，應(yīng)查明建立該水平的基本原理。生產(chǎn)商應(yīng)該能夠提供平均數(shù)據(jù)的文件來證明被認(rèn)可的殘留物的水平是科學(xué)的。另外壹個(gè)需要考慮的因素是殘留物可能不是均勻的。假如發(fā)現(xiàn)殘留物的話，因?yàn)槭请S機(jī)取樣，沒有必要用最高的檢測(cè)水平，同樣從設(shè)備的有限區(qū)域取樣也是壹樣。原料(a)原料，特別是那些收到的大數(shù)量的原料（數(shù)百包或散裝），于質(zhì)量控制部門接受之前不應(yīng)該作物理的移動(dòng)將其從壹個(gè)待檢區(qū)移動(dòng)到壹個(gè)發(fā)放區(qū)去。然而，這些原料開始發(fā)放后能夠仍然放置于待檢區(qū)。最重要的是原料于接受質(zhì)量控制部門檢驗(yàn)以前不能使用。能夠用適當(dāng)?shù)蔫b別標(biāo)簽或符號(hào)，完好且有效的文件系統(tǒng)等來建立壹個(gè)有效的待檢區(qū)，此類待檢區(qū)及其文件系統(tǒng)由作為代替物理存儲(chǔ)控制系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)部完成，這樣的情況正于增加。用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)提供足夠的防止沒合格的物料使用是能夠接受的。(b)用通常對(duì)壹批中的每壹個(gè)容器鑒定的資料，可能不能用于對(duì)置于薄膜覆蓋的托盤上的袋進(jìn)行單個(gè)鑒定。如果堅(jiān)持的話，可能將破壞許多用薄膜覆蓋的托盤的優(yōu)點(diǎn)，只要托盤上有足夠的鑒別資料是能夠接受的。如果這些資料是分別簽發(fā)的，于發(fā)放時(shí)這些袋子應(yīng)根據(jù)所需要的資料分別鑒定。(c)某些用筒倉(cāng)或者其它的大的容器來貯存的原料，要將它們精確地按批分開是有許多困難的。此類原料通常是營(yíng)養(yǎng)物或是不活潑的，因此這樣的貯存方法是能夠接受的。但應(yīng)作到通過存貨記錄或其它的記錄，能夠合理準(zhǔn)確地說明這些物品的使用情況。(d)用于原料藥生產(chǎn)中的溶劑通常貯存于大的儲(chǔ)罐中。通常，新鮮及回收的溶劑攙和于壹起，所以失去精確的批壹致性。如果能對(duì)購(gòu)進(jìn)的進(jìn)行過鑒定，對(duì)回收的溶劑于混合前進(jìn)行過測(cè)試，且且以后于進(jìn)入工藝前對(duì)污染進(jìn)行測(cè)定，即可視為滿意?；旌先軇┑馁|(zhì)量也必需于適當(dāng)間隔進(jìn)行監(jiān)測(cè)。(e)某些原料，即酸、其它腐蝕性的物質(zhì)、爆炸性物質(zhì)等，貯存于戶外。如果所提供的容器對(duì)其內(nèi)容物能進(jìn)行適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)，鑒定用的標(biāo)簽仍然清楚，容器于開啟和使用前適當(dāng)?shù)那逑吹脑?，這樣的貯存條件是令人滿意的。(f)某些原料，即五氯化磷、疊氮鈉等，由于危險(xiǎn)的原因，工廠能夠?qū)@些原料不進(jìn)行驗(yàn)收檢驗(yàn)。基于安全或其它的原因是能夠接受的。于這種情況下但賣方的含量證明方案應(yīng)當(dāng)存檔。原料藥的生產(chǎn)者應(yīng)始終注意來料是否于證據(jù)相符，即僅僅采用感官檢驗(yàn)包裝物，查見標(biāo)簽，記錄批號(hào)是可行的。容器、密閉件和包裝物壹個(gè)原料藥的容器；密閉和包裝系統(tǒng)至少要包括下面幾點(diǎn)：(a)有相應(yīng)書面的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、檢查和測(cè)試方法，以及清潔程序。(b)確定容器密閉系統(tǒng)是沒有反應(yīng)活性、附加活性、或吸附的原因而導(dǎo)致化學(xué)原料藥質(zhì)量降低，且且該系統(tǒng)又能提供足夠的保護(hù)功能以防止變質(zhì)和污染。(c)于貯存和運(yùn)輸中要保護(hù)容器和密閉件不受污染和破壞且防止混淆（即外表相似但具有不同的規(guī)格）。(d)曾經(jīng)裝過藥物成分的容器應(yīng)嚴(yán)格避免再次用于原料藥的貯存和運(yùn)輸，除非這些容器具有適當(dāng)?shù)木酆衔镆r里或套袋。生產(chǎn)和工藝控制(a)母液含有能夠回收原料藥的母液常被套用，用來溶解下壹次合成步驟中的反應(yīng)物，也能夠從套用母液中分離出最終產(chǎn)品的第二次結(jié)晶。為了使結(jié)晶完全析出，可于第壹次的結(jié)晶分離后，再延長(zhǎng)結(jié)晶時(shí)間實(shí)第二次結(jié)晶析出。由此分離得到的化學(xué)原料藥如果符合所定的規(guī)格，此種操作是允許的。于批量生產(chǎn)記錄中應(yīng)標(biāo)明回收操作法。同樣，母液中亦包含有未反應(yīng)的起始原料或不能回收的中間體，第二次回收到的物質(zhì)如果符合起始原料或中間體的所定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，此種方法是允許的。(b)工藝中的混料于工藝中因?yàn)榉N種原因需要進(jìn)行的混料，該種混料于該批和下批間有合理的重現(xiàn)性時(shí)才能進(jìn)行。舉例如下：1)集中多個(gè)批號(hào)的發(fā)酵液用壹個(gè)新的批號(hào)于壹個(gè)儲(chǔ)罐中；2)壹個(gè)批號(hào)的溶液于繼后批號(hào)中循環(huán)使用；3)為了提高結(jié)晶的收率于同壹母液中反復(fù)進(jìn)行結(jié)晶；及4)將幾次的離心產(chǎn)物加以集中于單壹的干燥／混料器中。上述工藝中的混料如果能夠提供足夠的批生產(chǎn)文件的話，是能夠接受的。附帶殘留物是另外壹種類型經(jīng)常出現(xiàn)的工藝中混合，如1)殘留于粉碎原料藥用的磨粉機(jī)壁上殘留物，2)前壹批號(hào)的結(jié)晶從離心機(jī)卸出后，殘留于離心機(jī)中的壹層濕的結(jié)晶，3)從壹反應(yīng)器中將物料轉(zhuǎn)移到下壹工序時(shí)，于容器中有未完全轉(zhuǎn)移的液體或結(jié)晶。上述的這些通常是能夠接受的，這是因?yàn)橛谶B續(xù)生產(chǎn)同壹藥物時(shí)，我們通常不需要徹底清潔。然而，于使用非專用設(shè)備時(shí)，即生產(chǎn)壹種原料藥后改換另壹種時(shí)，為了防止污染則必需對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底地清洗，且需要對(duì)所含的物制進(jìn)行分析測(cè)定，以驗(yàn)證清洗的可靠性。和上述的工藝中混合及殘留物相反，工藝將直接達(dá)到均勻。于原料藥最后的工藝上，有三方面需要嚴(yán)格注意。它們是：1)對(duì)構(gòu)成最后批號(hào)的所有原料藥進(jìn)行最后的混合壹步；2)對(duì)于生產(chǎn)過程中已經(jīng)標(biāo)明批號(hào)的壹步；3)取樣的方法應(yīng)具有批號(hào)的代表性。注：小批號(hào)不能確定規(guī)格和其它能夠確定規(guī)格的批進(jìn)行混批（為了補(bǔ)救物料的缺陷）通常是不能接受的。(c)工藝驗(yàn)證和控制程序保證產(chǎn)品質(zhì)量的壹個(gè)重要的因素包含恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)及對(duì)生產(chǎn)工藝的控制。單靠日常最終產(chǎn)品測(cè)定是不夠的，這是因?yàn)樵摲N測(cè)定的靈敏度限制不能展現(xiàn)所有變化，這些變化可能導(dǎo)致且影響產(chǎn)品的化學(xué)、物理及生物特性。合成工藝的每壹步必需控制到所需的程度來保證每壹步的產(chǎn)品達(dá)到已經(jīng)建立的規(guī)格。工藝驗(yàn)證的概念是壹個(gè)于保證達(dá)到質(zhì)量保證目標(biāo)中的關(guān)鍵因素。最終劑型的cGMP規(guī)定于總則及專門的條目中（21CFR第210及211部分）有對(duì)工藝驗(yàn)證的要求。于許多指南中提了對(duì)工藝驗(yàn)證供了許多專門的指導(dǎo)（見參考資料）。它們中的許多概念均能夠應(yīng)用于原料藥來保證此原料藥的生產(chǎn)符合cGMP的要求及聯(lián)邦食品、藥物及化裝品法下的第501(a)(2)(b)節(jié)的要求。希望原料藥生產(chǎn)商經(jīng)常適當(dāng)?shù)貙?duì)顯著的生產(chǎn)工藝變革進(jìn)行測(cè)定且且形成文件。化學(xué)原料藥的類型，規(guī)格的范圍及其它因素決定工藝開發(fā)的程度及所需要的文件。然而，多數(shù)的原料藥制造工藝及控制過程均能夠用比最終所需要的容易得多的過程來驗(yàn)證。許多工廠已經(jīng)擁有用于對(duì)工藝進(jìn)行評(píng)估且證明工廠生產(chǎn)是穩(wěn)定所需要的數(shù)據(jù)。舉例來說，壹個(gè)反應(yīng)的限度及／或精制步驟通常于開發(fā)階段鑒定。能夠接受的雜質(zhì)水平和測(cè)定雜質(zhì)的試驗(yàn)也于這個(gè)階段建立。描述工藝反應(yīng)、精制、雜質(zhì)以及關(guān)鍵試驗(yàn)的方案需要給工藝控制提供驗(yàn)證的基礎(chǔ)。這樣，當(dāng)工藝放大到生產(chǎn)批號(hào)大小時(shí)，就能夠和開發(fā)批號(hào)之間作出比較。放大及開發(fā)方案，同純度簡(jiǎn)介壹道構(gòu)成上述壹個(gè)驗(yàn)證方案。當(dāng)驗(yàn)證能夠應(yīng)用于所有工藝時(shí)，應(yīng)當(dāng)十分強(qiáng)調(diào)對(duì)原料藥于形成原料藥及／或除去雜質(zhì)的合成及精制步驟生產(chǎn)的驗(yàn)證。(d)返工于原料藥合成中出現(xiàn)返工時(shí)，應(yīng)當(dāng)有書面的文件，包括不合格的原因，返工所涉及的過程及改變能夠消除再產(chǎn)生的問題。僅僅依靠對(duì)返工的原料藥進(jìn)行最后的檢測(cè)用來證明符合標(biāo)準(zhǔn)，而疏忽調(diào)查及對(duì)生產(chǎn)工藝的評(píng)估是不能接受的。和原產(chǎn)物料同樣質(zhì)量的返工物料必需經(jīng)過評(píng)估且且記錄來保證返工批號(hào)能夠符合所有已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格及特性。顯然，如果該產(chǎn)品是因?yàn)槿说腻e(cuò)誤而不合格的話，這不僅反映到工藝，也反映其它許多方面，如培訓(xùn)不足等問題。然而，必需有足夠的調(diào)查、評(píng)估及文件來顯示返工的產(chǎn)品最少和其它可接受產(chǎn)品相同且且不是因?yàn)楣に嚾毕荻鴮?dǎo)致不合格。(e)工藝變更生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)擁有壹個(gè)正式的工藝變更系統(tǒng)，于標(biāo)準(zhǔn)操作程序包括這些變更。變更系統(tǒng)的管理應(yīng)當(dāng)委派壹個(gè)獨(dú)立質(zhì)量單位，有責(zé)有權(quán)對(duì)工藝的變更做出最后批準(zhǔn)。(f)雜質(zhì)于壹種原料藥雜質(zhì)的特性及控制是重要的，這是因?yàn)檫@些雜質(zhì)于劑型的穩(wěn)定性、安全性和藥效上可能起相反的作用。通常，對(duì)這些雜質(zhì)制藥商鑒定它們且且建立壹個(gè)適當(dāng)?shù)南薅?，?duì)制造工藝進(jìn)行適當(dāng)?shù)乜刂埔员汶s質(zhì)能夠始終滿足已經(jīng)建立的規(guī)格，這壹點(diǎn)是非常重要的。于附錄A（雜質(zhì)）中包括了壹些對(duì)雜質(zhì)的詳細(xì)討論以及于實(shí)施檢查之前應(yīng)當(dāng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)論。生產(chǎn)中檢驗(yàn)原料藥通常取決于各種生產(chǎn)中的檢驗(yàn)來證明合成或發(fā)酵的過程是領(lǐng)人滿意的。這些檢驗(yàn)通常由生產(chǎn)人員于生產(chǎn)試驗(yàn)室中進(jìn)行。對(duì)繼續(xù)合成（工藝）的批準(zhǔn)經(jīng)常是由生產(chǎn)部門簽發(fā)的。要著重考慮對(duì)規(guī)格的檢驗(yàn)是否進(jìn)行了；記錄及結(jié)果是否于規(guī)定的限度內(nèi)。另外，儀器應(yīng)當(dāng)于適當(dāng)?shù)拈g隔進(jìn)行校驗(yàn)。有壹點(diǎn)是很重要的，那就是壹個(gè)工廠的獨(dú)立于生產(chǎn)部門質(zhì)量控制單位有責(zé)任有權(quán)力來拒絕不符合規(guī)格的中間產(chǎn)品。這種責(zé)任和權(quán)力也應(yīng)該括展超出檢驗(yàn)，且且包括所有的質(zhì)量保證活動(dòng)，如過程的批準(zhǔn)，產(chǎn)品缺陷的調(diào)查，工藝改變的批準(zhǔn)以及產(chǎn)品記錄的審查。最終的原料藥的包裝和標(biāo)簽(a)當(dāng)原料藥包裝時(shí)，為了保證質(zhì)量和純度，且且保證所粘貼的標(biāo)簽準(zhǔn)確無誤，就必需有完善的操作程序。壹個(gè)良好的包裝和標(biāo)簽粘貼系統(tǒng)至少應(yīng)該包括下列方面：(1)標(biāo)簽的檔案。當(dāng)有新的標(biāo)簽進(jìn)入時(shí)，負(fù)責(zé)人員根據(jù)原標(biāo)簽檔案進(jìn)行核對(duì)。(2)不同的標(biāo)簽儲(chǔ)存于分開的容器內(nèi)或分隔的空間內(nèi)，以避免儲(chǔ)存中的混雜。(3)憑領(lǐng)料單或其它文件發(fā)放。(4)發(fā)放壹個(gè)精確的標(biāo)簽數(shù)量足夠用于被粘貼的容器，如果有額外的話要收回。(5)使用壹個(gè)能夠決定批生產(chǎn)全過程的批號(hào)。(6)避免沒有適當(dāng)?shù)姆指舳谕挤块g內(nèi)進(jìn)行壹個(gè)之上的標(biāo)簽粘貼工作。(7)將發(fā)放的標(biāo)簽數(shù)和包裝件數(shù)及已經(jīng)銷毀的引有批號(hào)的多余標(biāo)簽進(jìn)行核對(duì)是否壹致。(b)原料藥可循環(huán)使用的容器回收重新使用時(shí)應(yīng)當(dāng)將以前粘貼的標(biāo)簽徹底清除。如該容器仍然用來作為同壹種原料藥的包裝，則以前粘貼的標(biāo)簽也應(yīng)當(dāng)除去。(c)原料藥的標(biāo)簽工作系統(tǒng)應(yīng)該按21CFR第200和平面熟節(jié)所規(guī)定的條例進(jìn)行。當(dāng)粘貼標(biāo)簽發(fā)生爭(zhēng)論時(shí)可收集標(biāo)簽交有關(guān)中心檢查處理。失效期或復(fù)查期(a)除少數(shù)例外，不是所有的原料藥均要注明失效期，但抗生素類的原料藥按照抗生素規(guī)定需要注明失效期。(b)無論出自條例規(guī)定或自行注明原料藥的失效期或復(fù)查期，這些期限均是經(jīng)穩(wěn)定性測(cè)定后的結(jié)果。(c)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)是表明失效期的權(quán)限，如少于倆年則需建立壹個(gè)失效期或適當(dāng)間隔的復(fù)查期來保證于使用期的質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)室控制(a)原料經(jīng)常需要經(jīng)鑒別實(shí)驗(yàn)及附加的實(shí)驗(yàn)來決定該原料是否符合有關(guān)規(guī)格，這些規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)于深度上、精密度上，以及需要證明壹致性的測(cè)試工作量上均個(gè)有差別，這些情況又依賴于各種原料本身的性質(zhì)、合成反應(yīng)中所起的作用和合成步驟等因素。原料即使是壹般的檢測(cè)也應(yīng)該有規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，有書面的文件。建立規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)該分別制定出哪些項(xiàng)目是常規(guī)性的檢測(cè)，哪些項(xiàng)目是于某種情況下檢測(cè)，或?qū)π鹿?yīng)商的檢測(cè)。(b)實(shí)驗(yàn)室控制應(yīng)該包括建立壹套綜合性的有意義的分析方法，能證實(shí)每批制成的化學(xué)原料藥于質(zhì)量、純度、鑒別和含量等方面均符合所制定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，從制造程序和工藝程序的控制等方面數(shù)據(jù)也能提供壹些質(zhì)量等方面的保證。(c)許多原料藥最后幾步是用有機(jī)溶媒提取或精制的，壹般借助于干燥化學(xué)原料藥濕品除去溶劑，鑒于有機(jī)溶劑的毒性因素，因此原料藥的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)制訂中應(yīng)包括測(cè)定溶劑和其它反應(yīng)物殘留量的極限。欲得到關(guān)于雜質(zhì)，包括揮發(fā)性有機(jī)雜質(zhì)的進(jìn)壹步資料，參考后附的附錄A(d)合適的分析檢驗(yàn)方法應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證。穩(wěn)定性試驗(yàn)絕大多數(shù)原料藥制造廠均制訂穩(wěn)定性試驗(yàn)方案來測(cè)試他們的產(chǎn)品，然而這些方案可能比當(dāng)下對(duì)制劑的要求要簡(jiǎn)單些。于原料中少有不易檢出的物質(zhì)或者制造方法少許的改變均可能影響原料藥的穩(wěn)定性。為此和壹般廣泛采用的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)合起來，就能夠合理運(yùn)用原料藥。(a)壹個(gè)原料藥穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)包括下列幾點(diǎn)：(1)測(cè)試方案必需形成書面文件。(2)測(cè)試樣品應(yīng)當(dāng)存放于和市場(chǎng)出售的貨物接近的容器中，及儲(chǔ)存的場(chǎng)所。例如：所銷售的產(chǎn)品被包裝于塑料襯里的桶中，用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品也用同樣容器材料及密閉系統(tǒng)的小紙板桶中，這樣的數(shù)據(jù)才能被接受。如果測(cè)試樣品裝于玻璃瓶或其它適合的容器中工廠或其它部門所做出的數(shù)據(jù)是相同的也是能夠的。(3)方案中應(yīng)該包括從最初三批商業(yè)化生產(chǎn)的批號(hào)中所取的樣品。(4)于此以后，如果生產(chǎn)的話，于方案中至少應(yīng)該包括每年壹個(gè)批號(hào)。注：假如原料藥于以前的穩(wěn)定性測(cè)試中已經(jīng)證明于延長(zhǎng)期是穩(wěn)定的，而生產(chǎn)期和最終使用期又是相對(duì)的短，則取樣次數(shù)能夠少些。(5)樣品應(yīng)該儲(chǔ)存于于銷售產(chǎn)品標(biāo)簽所述的條件。(6)推薦將另外的樣品應(yīng)該儲(chǔ)存于強(qiáng)化的條件下（即升溫、光照、濕度或冷凍）。(7)應(yīng)該使用穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法。(b)于穩(wěn)定性測(cè)試項(xiàng)目中，壹般不要求推導(dǎo)出失效期。假如于預(yù)期的條件下試驗(yàn)。表明有合理的貨架壽命，如二年二年之上等，于此情況下能夠于適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間標(biāo)出該原料藥的失效期或復(fù)查期，若于特殊的條件下儲(chǔ)存，如避光等則需于標(biāo)簽上注明。留樣已經(jīng)出廠的原料藥的留樣應(yīng)該于銷售后的壹年或失效期或復(fù)查期后的壹年進(jìn)行檢測(cè)。批生產(chǎn)記錄原料藥的生產(chǎn)工藝文件應(yīng)該包括對(duì)于工藝及生產(chǎn)記錄的書面描述，于這壹點(diǎn)上對(duì)制劑生產(chǎn)要求的相同。然而，由于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)原料藥生產(chǎn)的協(xié)助，用于引發(fā)、監(jiān)視、調(diào)節(jié)其它用于對(duì)發(fā)酵或合成控制的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)正于逐漸地增加。這些操作可能伴隨記錄圖表，這些圖表于適當(dāng)?shù)拈g隔或貫穿整個(gè)過程的的關(guān)鍵參數(shù)（即溫度）。于其它情況下，關(guān)鍵數(shù)據(jù)的測(cè)定（pH）能夠于電視屏幕上及時(shí)顯示，但沒有留下記錄。有二種情況批生產(chǎn)記錄可能被遺漏。換而言之，記錄顯示加入成份、由不同的個(gè)體執(zhí)行的實(shí)際操作及其它信息經(jīng)常能夠于普通記錄上見到的可能被遺漏。事實(shí)上，當(dāng)使計(jì)算機(jī)及其它尖端設(shè)備時(shí)，必需強(qiáng)調(diào)從常規(guī)的手寫的記錄轉(zhuǎn)換到：(a)系統(tǒng)及過程顯示如打算的那樣設(shè)備正于實(shí)際執(zhí)行；(b)于適當(dāng)?shù)拈g隔對(duì)設(shè)備進(jìn)行校驗(yàn)和校準(zhǔn)；(c)留有適當(dāng)?shù)闹С窒到y(tǒng)，如程序的復(fù)本，復(fù)制帶，或微縮膠片復(fù)本；(d)保證程序上的改變只能由被授權(quán)的人員做出，且且這些更改有清楚的記錄。附錄Ａ雜質(zhì)美國(guó)藥典將雜質(zhì)定義為除了水以外的于藥用藥物中但不是藥物的任何壹個(gè)成份。于壹個(gè)最終產(chǎn)品中的雜質(zhì)能夠造成降解且導(dǎo)致穩(wěn)定性的問題，這壹點(diǎn)已經(jīng)得到證明，近壹步來說，藥物對(duì)壹些病人的副作用已經(jīng)被追溯到于活性物質(zhì)中的雜質(zhì)。因此，于臨床實(shí)驗(yàn)中雜質(zhì)存于或不存于及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)是藥物測(cè)定及開發(fā)的壹個(gè)非常重要的因素，壹個(gè)于實(shí)驗(yàn)階段沒有存于的雜質(zhì)出現(xiàn)放大產(chǎn)品中，提出了關(guān)于產(chǎn)品穩(wěn)定性嚴(yán)重問題，雜質(zhì)也將影響安全性及藥效。我們希望生產(chǎn)商對(duì)每壹種原料藥于對(duì)工藝有足夠考慮及測(cè)試結(jié)果的基礎(chǔ)上建立壹個(gè)適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)簡(jiǎn)述。因?yàn)椴煌纳a(chǎn)商用不同的工藝合