免疫-雷連成 第四講 補(bǔ)體系統(tǒng)-1

第六章補(bǔ)體系統(tǒng)Complementsystem雷連成2013.9.29JulesBodet(1870-1961),DiscovererofComplement1894Bordet發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠溶解霍亂弧菌，加熱56°C30min阻止其活性；加入新鮮非免疫血清可恢復(fù)其活性。Ehrlich在同時(shí)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似現(xiàn)象，將其命名為補(bǔ)體（Complement）第一節(jié)概述一、定義：存在于正常動(dòng)物的血清中，具有酶原活性的，激活后具有特殊生物學(xué)效應(yīng)的一族不穩(wěn)定的球蛋白。

在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中擔(dān)負(fù)抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用,并參與免疫病理反應(yīng),是天然免疫（Innateimmunity）的重要組成部分C1-C9,B、D、P因子C1INH、C4BP、H、I、S蛋白和血清羧肽酶等,MCP,DAF,HRFC1qR、C3b/C4bR(CRI)、3dR(CRII)、H因子受體、C3a和C5a受體等補(bǔ)體固有成份補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白補(bǔ)體受體二、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成C1INH脂酶抑制劑；C4BPC4結(jié)合蛋白；MCP膜輔助因子蛋白；DAF：衰變因子；HRF：同源限制因子三、補(bǔ)體成分命名：

固有成分：用C后加阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如：C1,C4,C2等；

其他成分：用英文大寫(xiě)字母表示。如：B因子、D因子、P因子、H因子等；

裂解片段：小片段用a表示---如：C3a；大片段用b表示---如：C3b。C2例外。

酶活性成分：符號(hào)上劃一橫線，如：C3bBb。滅活補(bǔ)體片段：符號(hào)前加i表示，如：iC3b。四、一般性質(zhì)：(1)主要產(chǎn)生細(xì)胞為肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；(2)多數(shù)組分為糖蛋白；(3)血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少；(4)正常生理情況下，以非活化形式存在；(5)性質(zhì)不穩(wěn)定：加熱56℃，30min失活。第二節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活三條途徑：

經(jīng)典途徑（classicalpathway）旁路途徑（alternativepathway）

MBL途徑（MBLpathway）一、經(jīng)典途徑:

（classicalpathway）

激活劑：Ag-Ab復(fù)合物(IgG、IgM)

參與成分：C1-C9

激活過(guò)程（三個(gè)階段）：識(shí)別階段活化階段膜攻擊階段

TYFab段Fc段暴露的C1q結(jié)合位點(diǎn)C1q結(jié)合位點(diǎn)被屏障結(jié)合抗原之前結(jié)合抗原之后CH1CH2IgMCH3區(qū)，IgGCH2區(qū)IgG

分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化C1：3subunits：C1q、C1r、C1sC1qC1qr2s2C1rC1s<40nm

抗原抗體

抗原

補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑1、識(shí)別階段:C1由一個(gè)C1q、兩個(gè)C1r和兩個(gè)C1s分子的共同組成。一個(gè)C1q分子如果同時(shí)與兩個(gè)以上的Fc段結(jié)合將造成其構(gòu)象的變化，繼之使C1r和C1s活化，啟動(dòng)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。C1complex

Ca++C1rC1sC1q2、活化階段：

C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成Ca++C1rC1sC1q

C4C4abGenerationofC3-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2baC2aC4b2aisC3convertaseGenerationofC3-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2bC2aC3

C3abGenerationofC3-convertaseC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathwayC4b2a3bC4b2aC4b2a3b3、膜攻擊階段：

---膜攻擊復(fù)合體(C5b6789n)形成細(xì)胞裂解C4b2a3bC5C5b+C6+C7C5b67+C8C5b678+C9C5b6789n(膜攻擊復(fù)合體)C1q、r、sC1s C1酯酶C4、C2C4b2a C3轉(zhuǎn)化酶 C4a C2bC3C4b2a3bC5轉(zhuǎn)化酶 C3aC5 C5bC6、C7、C8、C9nC5b、6、7、8、9nMAC裂解細(xì)菌、細(xì)胞AgAb

二、補(bǔ)體激活的旁路途徑

1、激活物（或叫H因子抑制物）某些細(xì)菌，細(xì)菌內(nèi)毒素，酵母多糖，葡聚糖，聚集的IgA和IgG4等。2、激活過(guò)程3、激活調(diào)節(jié)

C3：可自然裂解為C3a和C3b，但含量非常低；

B因子：C3激活劑前體；

D因子：C3激活劑前體轉(zhuǎn)化酶；

P因子：備解素，血清中的糖蛋白；

C3bBb：旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶，但極不穩(wěn)定，可被迅速降解；

P·C3bBb（C3bBbP）：穩(wěn)定的C3轉(zhuǎn)化酶；

C3bBb3b（C3bnBb）：C5轉(zhuǎn)化酶；

H因子：可將P·C3bBb分解；

I因子：可將C3b水解為無(wú)活性的iC3b。三、MBL(甘露糖結(jié)合凝集素)激活途徑:(mannose-bindinglectinpathway)

激活劑：MBL(mannose-bindinglectin)

MBL復(fù)合物：

MBLMASP-1（MBL-associatedserineprotease-1）

MASP-2

Componentsofmannose-bindinglectinpathwayC4MBLC2MASPMASP2MASP-MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶Mannose-bindinglectinpathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2aisC3convertase;itwillleadtothegenerationofC5convertaseMASPaaa補(bǔ)體三條激活途徑全過(guò)程示意圖抗原抗體復(fù)合物（IgG或IgM）

C1qr2s2

C1qr2s2C4+C2

C4b2b

（C3轉(zhuǎn)化酶）

C4b2b3b

（C5轉(zhuǎn)化酶）MBL+病原體

甘露糖MASP絲氨酸蛋白酶C3C3bC3C3bB因子D因子C3bBb（C3轉(zhuǎn)化酶）C3bBb3b（C5轉(zhuǎn)化酶）C5C5bC5b~9MACC6C7C8C9經(jīng)典途徑MBL途徑替代途徑三條激活途徑的主要不同點(diǎn)病原體MBL、MASP、C2-C9C4b2bC4b2b3b非特異性免疫，感染早期第三節(jié)補(bǔ)體激活的調(diào)控一、補(bǔ)體成分自身衰變的調(diào)控：C3轉(zhuǎn)化酶以及游離的C4b、C3b、C5b易衰變，阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)。另外，與固相結(jié)合的C4b、C3b、C5b才能激活，C3轉(zhuǎn)化酶只有結(jié)合在特定細(xì)胞或顆粒表面才具有穩(wěn)定性。二、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié)：防止或限制補(bǔ)體在液相中自發(fā)激活的抑制劑；抑制或增強(qiáng)補(bǔ)體對(duì)底物正常作用的調(diào)節(jié)劑；保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞免受補(bǔ)體破壞的抑制劑。

?C1抑制分子（C1INH）：

?C4結(jié)合蛋白（C4bp）：加速C4b2a失活

?I因子：滅活C3b,C4b

?H因子:加速C3bBb衰變

?S蛋白：與C5b67結(jié)合，阻止其與膜結(jié)合

第四節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)作用

一、參與宿主早期抗感染免疫

1、溶解細(xì)胞

A、抗原-抗體復(fù)合物可激活經(jīng)典途徑

激活C1、C4、C2等，引起連鎖反應(yīng)，形成C5-9膜攻擊單位，細(xì)胞溶解。

B、某些微生物可激活旁路途徑和MBL途徑

2、調(diào)理吞噬作用

C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素，可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬和殺傷活性。

3、參與炎癥反應(yīng)

C3a、C5a等有過(guò)敏毒素和趨化因子的作用，可引起炎癥。

二、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（一）清除免疫復(fù)合物1、抑制循環(huán)免疫復(fù)合物；2、加速清除循環(huán)免疫復(fù)合物：（二）清除凋亡細(xì)胞

三、連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁

1、參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)階段：

C3參與網(wǎng)羅固定抗原，C3活化片段可與BCR共受體結(jié)合，促使B細(xì)胞活化；2、補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的增殖分化階段：補(bǔ)體成分與多種免疫細(xì)胞互作，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化。如C3b與B細(xì)胞表面CR1結(jié)合才能使B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞。

3、補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段：細(xì)胞毒作用、調(diào)理作用、清除作用

4、補(bǔ)體參與免疫記憶：

濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞表面CR1和CR2可將免疫復(fù)合物固定于生發(fā)中心，從而誘導(dǎo)和維持記憶B細(xì)胞。

四、補(bǔ)體與其他酶系統(tǒng)的相互作用（一）補(bǔ)體系統(tǒng)與其他血漿酶系統(tǒng)的共同特征共同的激活物；共同的抑制因子；活化產(chǎn)物具有相同的生物學(xué)活性。（二）補(bǔ)體系統(tǒng)與其他血漿酶系統(tǒng)間的作用補(bǔ)體激活可觸發(fā)凝血機(jī)制，激發(fā)纖溶過(guò)程。第五節(jié)補(bǔ)體受體補(bǔ)體受體的分類(lèi)

1.共價(jià)結(jié)合于細(xì)胞表面的C3裂解片段的受體（CR1、CR2、CR3、CR4、CR5）

2.可溶性C3a、C4a、C5a片段受體，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

3.調(diào)節(jié)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的受體（H因子、

MCP、DAF）CR1（C3b/C4bR）：CR1表達(dá)于紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞表面

?

抑制補(bǔ)體激活：與C3b、C4b結(jié)合抑制C3轉(zhuǎn)化酶形成

?調(diào)理作用：促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬異物

?清除免疫復(fù)合物：

CR2（C3dR，CD21）：CR2表達(dá)于B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、鼻咽部上皮細(xì)胞表面

?

免疫調(diào)節(jié)：促進(jìn)B