第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物分析演示文稿

第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物分析演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有42頁\編輯于星期四優(yōu)選第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物分析現(xiàn)在是2頁\一共有42頁\編輯于星期四乙胺含苯環(huán)的基團(tuán)苯乙胺類1、苯環(huán)常被活潑的酚羥基取代2、具有堿性的脂肪乙胺側(cè)鏈，易于被氧化第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)現(xiàn)在是3頁\一共有42頁\編輯于星期四常見的苯乙胺類藥物現(xiàn)在是4頁\一共有42頁\編輯于星期四現(xiàn)在是5頁\一共有42頁\編輯于星期四現(xiàn)在是6頁\一共有42頁\編輯于星期四現(xiàn)在是7頁\一共有42頁\編輯于星期四鹽酸苯乙雙胍現(xiàn)在是8頁\一共有42頁\編輯于星期四鹽酸麻黃堿現(xiàn)在是9頁\一共有42頁\編輯于星期四鹽酸克侖特羅硫酸沙丁胺醇現(xiàn)在是10頁\一共有42頁\編輯于星期四1.弱堿性：烴胺基側(cè)鏈，仲胺氮－弱堿性。2.溶解性：

其游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；其鹽可溶于水。*主要化學(xué)性質(zhì)現(xiàn)在是11頁\一共有42頁\編輯于星期四3.酚羥基特性：鄰苯二酚（或苯酚）結(jié)構(gòu)，與重金屬離子絡(luò)合呈色；在空氣中或遇光、熱易氧化，色澤變深；在堿性溶液中更易變色；甲醛-硫酸反應(yīng)。4.光學(xué)活性：手性碳原子，具有旋光性。5.苯環(huán)取代基特性：如鹽酸克倫特羅芳伯氨基6.紫外吸收、紅外吸收特性現(xiàn)在是12頁\一共有42頁\編輯于星期四第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、與三氯化鐵的反應(yīng)——酚羥基

與Fe3+絡(luò)合（多顯綠色），加入堿性溶液即變色（多為紫色），隨后被高鐵離子氧化并發(fā)生顏色變化（多為紫紅色）?，F(xiàn)在是13頁\一共有42頁\編輯于星期四藥物與三氯化鐵反應(yīng)顯色腎上腺素翠綠色，加氨試液，顯紫色紫紅色重酒石酸去甲腎上腺素翠綠色，加碳酸氫鈉試液，顯藍(lán)色紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色鹽酸異丙腎上腺素深綠色，滴加新制的5％碳酸氫鈉試液，顯藍(lán)色紅色硫酸沙丁胺醇紫色，加碳酸氫鈉試液，橙黃色混濁現(xiàn)在是14頁\一共有42頁\編輯于星期四二、與甲醛-硫酸反應(yīng)與甲醛-硫酸試液反應(yīng)，形成具有醌式結(jié)構(gòu)的有色化合物?？捎糜趨^(qū)別同類藥物。藥物與甲醛－硫酸試液反應(yīng)腎上腺素紅色重酒石酸去甲腎上腺素淡紅色鹽酸去氧腎上腺素玫瑰紅橙紅深棕紅鹽酸異丙腎上腺素棕色至暗紫色現(xiàn)在是15頁\一共有42頁\編輯于星期四三、氧化反應(yīng)本類藥物分子結(jié)構(gòu)中多數(shù)具有酚羥基，易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀等氧化劑氧化而呈現(xiàn)不同的顏色?，F(xiàn)在是16頁\一共有42頁\編輯于星期四藥品條件氧化劑現(xiàn)象腎上腺素中性或酸性碘或過氧化氫生成腎上腺素紅，放置可變?yōu)樽厣嗑垠w鹽酸異丙腎上腺素偏酸性碘試液（加硫代硫酸鈉使過量的碘褪色）生成異丙腎上腺素紅，溶液顯淡紅色重酒石酸去甲腎上腺素加酒石酸氫鉀飽和溶液（pH3.56）溶解加碘試液放置5分鐘后，加硫代硫酸鈉試液無色或僅顯微紅色或淡紫色現(xiàn)在是17頁\一共有42頁\編輯于星期四四、雙縮脲反應(yīng)：

鹽酸麻黃堿，鹽酸偽麻黃堿側(cè)鏈具有氨基醇的結(jié)構(gòu)，可顯雙縮脲特征反應(yīng)。中國藥典2010鹽酸麻黃堿的鑒別：

醚層紫紅色乙醚藍(lán)紫色CuSO4+鹽酸麻黃堿水層藍(lán)色20%氫氧化鈉1ml現(xiàn)在是18頁\一共有42頁\編輯于星期四鹽酸麻黃堿顯藍(lán)紫色加乙醚乙醚層顯紫紅色，水層顯藍(lán)色2現(xiàn)在是19頁\一共有42頁\編輯于星期四鹽酸去氧腎上腺素的鑒別：鹽酸去氧腎上腺素+CuSO4

顯紫色

乙醚層不顯色20%氫氧化鈉1ml乙醚現(xiàn)在是20頁\一共有42頁\編輯于星期四重酒石酸間羥胺水溶解亞硝基鐵氰化鈉試液丙酮(無甲醛)數(shù)滴，碳酸氫鈉少量△紅紫色丙酮中不能含有甲醛?五、與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（Rimini試驗(yàn)）——脂肪伯氨基

脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)現(xiàn)在是21頁\一共有42頁\編輯于星期四六、紫外特征吸收與紅外吸收光譜

中國藥典規(guī)定利用紫外特征吸收與紅外吸收光譜可以用來鑒別苯乙胺類藥物。例：鹽酸異丙腎上腺素可采用其水溶液(濃度為0.O5mg/ml)在280nm處的吸收度為0.50，進(jìn)行鑒別;鹽酸異丙腎上腺素亦采用紅外吸收光譜進(jìn)行鑒別?，F(xiàn)在是22頁\一共有42頁\編輯于星期四第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查一、酮體檢查

酮體：腎上腺素等在合成過程中都是經(jīng)過中間體腎上腺酮等通過催化氫化而得到的還原產(chǎn)物。當(dāng)氫化不完全時(shí)，在產(chǎn)品中會(huì)帶入上述酮類雜質(zhì)，中國藥典將其總稱為酮體。原理：利用酮體在310nm波長(zhǎng)處有最大吸收，而藥物本身在此波長(zhǎng)處幾乎沒有吸收，規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長(zhǎng)處的吸收度限制酮體的量。方法：吸收度法?，F(xiàn)在是23頁\一共有42頁\編輯于星期四腎上腺酮腎上腺素腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線腎上腺素腎上腺酮現(xiàn)在是24頁\一共有42頁\編輯于星期四

藥物雜質(zhì)

溶劑C(mg/ml)λ(nm)A腎上腺素

腎上腺酮HCl(9→2000)2.0310≤0.05鹽酸去氧腎上腺素

酮體

水2.0310≤0.20重酒石酸去甲腎上腺素去甲腎上腺酮

水2.0310≤0.05鹽酸異丙腎上腺素

酮體

水2.0310≤0.15鹽酸甲氧明

酮胺

水1.5347≤0.06紫外分光光度法檢查酮體的條件及要求現(xiàn)在是25頁\一共有42頁\編輯于星期四腎上腺素的雜質(zhì)限量計(jì)算：規(guī)定：A310nm≤0.05限量計(jì)算腎上腺酮的2/1000100=0.055雜質(zhì)限量%=4530.05××%%1001定容至100ml量瓶現(xiàn)在是26頁\一共有42頁\編輯于星期四二、光學(xué)純度檢查：ChP2010：測(cè)定比旋度值。常用方法：高效液相色譜法和毛細(xì)管電泳法。

藥物

溶劑C(mg/ml)比旋度腎上腺素HCl(9→2000)20-50.0~-53.5鹽酸去氧腎上腺素

水20-42~-47重酒石酸去甲腎上腺素

水50-10.0~-12.0鹽酸麻黃堿

水50-33~-35.5鹽酸偽麻黃堿

水50+61.0~+62.5手性碳原子現(xiàn)在是27頁\一共有42頁\編輯于星期四三、有關(guān)物質(zhì)檢查鹽酸去氧腎上腺素——TLC（高低濃度對(duì)比法）鹽酸苯乙雙胍——PC（下行法）腎上腺素——HPLC現(xiàn)在是28頁\一共有42頁\編輯于星期四第四節(jié)含量測(cè)定原料藥:非水溶液滴定法、溴量法、亞硝酸鈉法制劑:紫外分光光度法、比色法和高效液相色譜法等?，F(xiàn)在是29頁\一共有42頁\編輯于星期四一、非水溶液滴定法定義：是指在非水溶劑中進(jìn)行的酸堿滴定測(cè)定法.應(yīng)用：主要用于測(cè)定有機(jī)堿及其氫鹵酸鹽、硫酸鹽以及有機(jī)酸堿金屬鹽類藥物的含量，也用于測(cè)定某些有機(jī)弱酸的含量?，F(xiàn)在是30頁\一共有42頁\編輯于星期四溶劑種類：（1）酸性溶劑：有機(jī)弱堿在酸性溶劑中可顯著地增強(qiáng)其相對(duì)堿度，最常用的酸性溶劑是冰醋酸。（2）堿性溶劑：有機(jī)弱酸在堿性溶劑中可顯著地增強(qiáng)其相對(duì)酸度，最常用的堿性溶劑是二甲基甲酰胺。（3）兩性溶劑：兼有酸堿兩種性能，最常用的是甲醇。（4）惰性溶劑：溶劑沒有酸堿性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮?，F(xiàn)在是31頁\一共有42頁\編輯于星期四應(yīng)用非水溶液滴定法的原因酸堿滴定是在水溶液中進(jìn)行的溶劑--水

局限性：(1)許多弱酸或弱堿,Ka或Kb小于10-8，不能直接滴定(2)有些有機(jī)酸或有機(jī)堿在水中溶解度小，使滴定不能直接準(zhǔn)確進(jìn)行

(3)-些多元酸或堿，混合酸或堿由于Ka(Kb)值較接近，不能分步或分別滴定。現(xiàn)在是32頁\一共有42頁\編輯于星期四本類藥物含有脂烴胺基側(cè)鏈，多為弱堿性，在水溶液中用酸堿滴定液直接滴定沒有明顯的突躍，終點(diǎn)難以觀測(cè)。而在非水酸性溶劑中，只要在水溶液中的pKb<10，均可以被冰醋酸均化到溶劑醋酸根水平，相對(duì)堿度顯著增強(qiáng)。因而可使弱堿性的藥物都能順利進(jìn)行滴定?，F(xiàn)在是33頁\一共有42頁\編輯于星期四以高氯酸滴定弱酸為例，在冰醋酸中：弱堿BpKb<10則在水溶液中無法進(jìn)行滴定再置換先反應(yīng)相當(dāng)于（一）基本原理現(xiàn)在是34頁\一共有42頁\編輯于星期四游離堿鹽類：被置換出的HA的酸性強(qiáng)弱不同，對(duì)滴定反應(yīng)的影響也不同。若酸性較強(qiáng)，比如氫鹵酸，則反應(yīng)不能定量完成，這時(shí)要加入醋酸汞以消除氫鹵酸的干擾?，F(xiàn)在是35頁\一共有42頁\編輯于星期四（二）一般方法在冰醋酸或醋酐等酸性溶液中，用高氯酸滴定液直接滴定，以指示劑或電位法確定終點(diǎn)。并用空白試驗(yàn)校正。現(xiàn)在是36頁\一共有42頁\編輯于星期四注意：（1）有機(jī)堿的鹽酸鹽不能直接用高氯酸滴定，要加醋酸汞消除氫鹵酸的干擾。（2）若堿性較弱應(yīng)加入醋酐使突躍明顯。（3）加入醋酐應(yīng)防止氨基被乙?；虼擞帽姿崛芙鈽悠泛髴?yīng)放冷再加醋酐。（4）伯氨基的乙酰化物不能用結(jié)晶紫指示終點(diǎn)?，F(xiàn)在是37頁\一共有42頁\編輯于星期四（三）問題討論1、適用范圍：主要用于Kb﹤10-8的有機(jī)堿鹽

Kb在10-8～10-10時(shí)，選用冰醋酸做溶劑

Kb在10-10～10-12時(shí)，選用冰醋酸和醋酐的混合溶液做溶劑

Kb在﹤10-12時(shí)，選用醋酐做溶劑現(xiàn)在是38頁\一共有42頁\編輯于星期四2、酸根的影響在醋酸介質(zhì)中的酸性排序?yàn)椋焊呗人?gt;氫溴酸>硫酸>鹽酸>硝酸>磷酸>有機(jī)酸氫鹵酸鹽：加醋酸汞冰醋酸溶液消除對(duì)滴定的干擾加入的醋酸汞量不足時(shí)，會(huì)影響滴定終點(diǎn)而使結(jié)果偏低過量的醋酸汞(理論量的1～3倍)并不影響測(cè)定的結(jié)果為環(huán)保用醋酐代替冰醋酸為溶劑?，F(xiàn)在是39頁\一共有42頁\編輯于星期四磷酸鹽：直接滴定。硫酸鹽：直接滴定。硫酸為二元酸，但在非水介質(zhì)中只顯示一元酸解離為HSO4－，目視終點(diǎn)靈敏度較差，電位突躍也不明顯，用大量醋酐代替冰醋酸，為溶劑，可以提高終點(diǎn)的靈敏度。硝酸鹽：硝酸會(huì)使指示劑退色，用電位滴定法指示終點(diǎn)?，F(xiàn)在是40頁\一共有42頁\編輯于星期四3、滴定劑的穩(wěn)定性

溶劑醋酸具有揮