美平與泰能差異之熱點(diǎn)問題課件

泰能近年來的主要學(xué)術(shù)宣傳點(diǎn)分析及住友的宣傳重點(diǎn)即《美平與泰能差異之熱點(diǎn)問題》美平產(chǎn)品組泰能近年主要學(xué)術(shù)宣傳點(diǎn)攻擊美平主要內(nèi)容在《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》刊載的時(shí)間耐藥機(jī)制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月給藥劑量、效價(jià)比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

內(nèi)毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效時(shí)間2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癲癇發(fā)生率2004年7月2005年7月

抗菌譜2003年12月2005年7月

綠膿對碳青霉烯的耐藥機(jī)制D通道缺失外排泵亢進(jìn)青霉素結(jié)合蛋白變異對于外排泵03年－07年1、外排泵機(jī)制只導(dǎo)致美羅培南耐藥，對亞胺培南無影響2、美羅培南本身可激活外排泵系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌對其它藥物耐藥，而亞胺培南不存在這個(gè)問題。MSD的宣傳——耐藥機(jī)制熱點(diǎn)問題一膜孔蛋白與泵出系統(tǒng)除膜孔蛋白－D通道之外，美平還可通過其他膜孔蛋白通道進(jìn)入細(xì)菌(如銅綠假單胞菌)，一次進(jìn)入量多于亞胺培南泵出系統(tǒng)發(fā)生耐藥突變時(shí)，對美平MIC的影響略大于亞胺培南，但均小于6.25g/mlD通道缺失和泵出亢進(jìn)的突變發(fā)生率為４:１SumitaY.etal.;Chemotherapy1996;42:47-56美平發(fā)生耐藥的幾率非常低美平有2個(gè)獨(dú)立通道進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，受D通道缺失的影響小殺菌迅速，在細(xì)菌發(fā)生第二次突變前，將細(xì)菌全部殺死美平耐藥需要D2通道缺失和外排系統(tǒng)亢進(jìn)的雙重突變，發(fā)生率僅為10-14住田龍弘Chemotherapy40（S-190,1995SumitaY.etal.;Chemotherapy,42,47-56,1996JounalofAntimicrobialChemotherapy2001,47,247-250CHINET和MYSTIC證實(shí)了亞胺培南的耐藥問題CHINET:亞胺培南對綠膿桿菌的耐藥率由2005年的31％升高至2006年的42.8％汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2006；6（5）：289-295；汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2008；1（8）：1-9）MYSTIC美國:亞胺培南對綠膿桿菌的耐藥率由2006年的10.7％升高至2007年的18.3％R.N.Jonesetal./DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)203–213泵出機(jī)制亢進(jìn)對美平的敏感性影響小對環(huán)丙沙星耐藥的G-的抗菌活性MYSTIC1997-2006十年數(shù)據(jù)75－95％累計(jì)敏感率％65－80％美平亞胺培南403020100對照

美平

亞胺培南(無誘導(dǎo))

0.313g/ml

0.313g/ml亞胺培南對綠膿桿菌產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)能高13.937.5綠膿桿菌P.aeruginosa(BI-633)KatsunoriKanazawa,.J.Antibiotics.Vol.52,No.2pp.142-149February1999.

-內(nèi)酰胺酶活性美平－低耐藥可能性藥物美羅培南被認(rèn)為是低耐藥可能性藥物，即環(huán)境清潔抗生素；應(yīng)選用美羅培南來取代亞胺培南治療革蘭陰性菌感染的重癥感染能有效控制耐藥菌株的流行與擴(kuò)散，并能減少M(fèi)RSA及VRE的發(fā)生。CunhaBA.MedClinNAm2000；84：1407-29對特定抗生素耐藥細(xì)菌替換的抗生素高耐藥性抗生素原用藥常見耐藥病原菌低耐藥性抗生素?fù)Q用藥頭孢他啶耐頭孢他啶的肺炎克雷白或腸桿菌屬（產(chǎn)ESBL)美羅培南（美平）亞胺培南*耐亞胺培南的綠膿桿菌（不是耐碳青霉烯的綠膿桿菌）美羅培南（美平）環(huán)丙沙星慶大霉素CunhaBA:Antibioticresistance:Controlstrategies.CritCareClinNorthAm8:309-328,1999.低耐藥可能性抗生素＝環(huán)境清潔抗生素一個(gè)有同等的抗菌譜但是耐藥可能性更低的抗生素Resistance-freeenvironment無耐藥環(huán)境CunhaBA.MedClinNAm2000；84：1407-29泰能近年主要學(xué)術(shù)宣傳點(diǎn)攻擊美平主要內(nèi)容在《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》上報(bào)道出現(xiàn)的時(shí)間耐藥機(jī)制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月給藥劑量、效價(jià)比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

內(nèi)毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效時(shí)間2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癲癇發(fā)生率2004年7月2005年7月

抗菌譜2003年12月2005年7月

MSD的宣傳——給藥劑量熱點(diǎn)問題二美羅培南

1g/q8h相當(dāng)于3g/d亞胺培南0.5g/q6h,相當(dāng)于2g/d1g藥物30min內(nèi)靜滴，亞胺培南與美羅培南的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）

比美羅培南高出36.6%

故而2005<熱病>指南推薦劑量

MSD的宣傳——給藥劑量泰能204元/0.5g0.5gq6h816元美平220元/0.5g1gq8h1320元價(jià)格

劑量

每日費(fèi)用美平與亞胺培南差異之熱點(diǎn)問題給藥劑量熱點(diǎn)問題二為何美平的推薦劑量高于亞胺培南？美平的抗菌活性比亞胺培南弱嗎？抗菌活性比較山口惠三他：JJA,58(6),655,2005碳青霉烯劑量與療效的比較Loweetal.Drugs2000;60:619-646美平劑量亞胺培南劑量*同等劑量情況下，美平臨床療效優(yōu)于亞胺培南*數(shù)字代表研究數(shù)量，***:美平的療效優(yōu)于亞胺培南的研究美平的抗菌活性并不弱于亞胺培南同等劑量下，美平療效更佳為什么還推薦1gq8h的劑量？泰能治療重癥感染同樣需要高劑量感染程度劑量（亞胺培南毫克）給藥間隔時(shí)間每日總劑量輕度＋250mg6h1.0g中度500mg1000mg

8h12h

1.5g2.0g嚴(yán)重的敏感細(xì)菌感染500mg6h2.0g由不太敏感的病原菌引起的嚴(yán)重和/或威脅生命的感染（主要為某些綠膿桿菌）1000mg1000mg8h6h3.0g4.0g泰能處方資料－－用法用量國內(nèi)耐藥嚴(yán)重，在ICU和血液科的重癥感染，尤其是綠膿和不動桿菌，都是不太敏感的病原菌，泰能的劑量需要3-4g/天泰能處方資料泰能治療重癥感染同樣需要高劑量藥品通用名成人常規(guī)劑量說明亞胺培南＋西司他丁0.5gq6h。對于銅綠假單胞菌：1gq6-8h美羅培南（美平）0.5-1.0gq8h。腦膜炎可用到2.0gq8h.－對因銅綠假單胞菌引起的中度或嚴(yán)重感染，劑量增至3－4g/天，分次q8h或q6h《熱病》2008，P86亞胺培南/西司他丁用藥病例的癲癇發(fā)作率Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988中樞神經(jīng)疾病史腎功能障礙亞胺培南給藥量癲癇發(fā)作率％＋＋>2g/天0.5gq6h32.120.0＋>2g/天0.5gq6h24.411.3＋>2g/天0.5gq6h11.82.6－－>2g/天0.5gq6h1.30.3亞胺培南在較高劑量的時(shí)候，無法保持良好的安全性，癲癇發(fā)作率明顯升高出于安全性的考慮，美平每日最大使用劑量6g，亞胺培南每日最大使用劑量4g每日效價(jià)比美平220元/0.5g3g/天1320元泰能204元/0.5g3-4g/天1224-1632元價(jià)格

劑量

每日費(fèi)用安全性的問題不容忽視眾所周知的事實(shí)碳青霉烯是時(shí)間依賴性抗生素使用劑量依據(jù)是否能夠達(dá)到滿意殺菌效果的藥效學(xué)指標(biāo)

T>MIC達(dá)到40％

推理不成立

美羅培南

1g/q8h相當(dāng)于3g/d亞胺培南

0.5g/q6h,相當(dāng)于2g/d1g藥物30min內(nèi)靜滴，亞胺培南與美羅培南的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）比美羅培南高出36.6%故而2005<熱病>指南推薦劑量《熱病》上并沒說有這樣的因果關(guān)系或參考文獻(xiàn)由于美平有非常高的中樞安全性，治療危重病感染可以有充足的用量，并能提高治療成功率，減少耐藥的出現(xiàn)。亞胺培南除了要控制劑量，還要減慢滴速，在治療重癥感染時(shí)使用受限。亞胺培南并非更有效、更便宜，低劑量帶來的耐藥問題，將導(dǎo)致更高的醫(yī)療費(fèi)用支出美平VS亞胺培南——給藥劑量事實(shí)泰能近年主要學(xué)術(shù)宣傳點(diǎn)攻擊美平主要內(nèi)容在《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》上報(bào)道出現(xiàn)的時(shí)間耐藥機(jī)制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月給藥劑量、效價(jià)比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

內(nèi)毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效時(shí)間2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癲癇發(fā)生率2004年7月2005年7月

抗菌譜2003年12月2005年7月

MSD的宣傳——內(nèi)毒素

亞胺培南主要與PBP2結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌形成球形體，導(dǎo)致低水平的內(nèi)毒素釋放；頭孢他定主要與PBP3結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)菌形成絲狀體，激發(fā)大量內(nèi)毒素釋放；與泰能不同，美羅培南只在高濃度時(shí)與PBP2結(jié)合，低濃度時(shí)選擇性與PBP3結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌形成絲狀體，因此內(nèi)毒素釋放水平也增高。內(nèi)毒素釋放(mg/ml)暴露期(h)碳青霉烯和頭孢他啶在0.5倍MIC濃度時(shí)釋放內(nèi)毒素的作用CFU=集落形成單位HoriiTetal.JMedMicrobiol1999;48:309-315.MSD的宣傳——內(nèi)毒素頭孢他啶美羅培南亞胺培南對于這個(gè)問題，我們的應(yīng)對是以下5張幻燈片美平與亞胺培南差異之熱點(diǎn)問題內(nèi)毒素?zé)狳c(diǎn)問題之三模擬內(nèi)毒素游離試驗(yàn)時(shí)間(hr)(EU/ml)105Endotoxin

濃度1010246104103102PAPM500mg.d.i.v.(30min)美平500mg.d..i.v.(30min)ControlCAZ1000mg.d.i.v.(60min)IPM500mg.d.i.v.(30min)日本化學(xué)療法學(xué)會雑誌44巻,S-A號,P124～124,年；1996美羅培南和亞胺培南釋放的內(nèi)毒素明顯少于頭孢他啶。美羅培南與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）2和3均結(jié)合，不但不增加內(nèi)毒素的釋放，而且增強(qiáng)了對綠膿桿菌等革蘭陰性菌的抗菌活性。即便是釋放內(nèi)毒素多的頭孢菌素（僅與PBP2結(jié)合），臨床也未有發(fā)生內(nèi)毒素性休克的報(bào)道。M.Trautmann,M.Heinemann,R.Zick,A.M?ricke,M.Seidelmann,D.Berger美平VS亞胺培南——關(guān)于內(nèi)毒素問題的事實(shí)使用美平無需顧忌抗菌素導(dǎo)致內(nèi)毒素釋放的問題！泰能近年主要學(xué)術(shù)宣傳點(diǎn)攻擊美平主要內(nèi)容在《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》上報(bào)道出現(xiàn)的時(shí)間耐藥機(jī)制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月給藥劑量、效價(jià)比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

內(nèi)毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效時(shí)間2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癲癇發(fā)生率2004年7月2005年7月

抗菌譜2003年12月2005年7月

同其他碳青霉烯類藥物相比

泰能起效更為迅速0123P=0.0461.832.46退熱天數(shù)亞胺培南/西司他丁鈉鹽

美羅培南參考文獻(xiàn)：BasoliAetalScandJInfectDis1997;29:1-6MSD的宣傳——起效時(shí)間對于這個(gè)問題，我們的應(yīng)對是以下7張幻燈片美平與亞胺培南差異之熱點(diǎn)問題起效時(shí)間熱點(diǎn)問題之四美平VS亞胺培南——起效時(shí)間事實(shí)退熱時(shí)間≠起效時(shí)間自美平在1994年上市，僅有一篇關(guān)于美平退熱時(shí)間較亞胺培南略長的文章。國內(nèi)外有幾千篇關(guān)于兩藥的報(bào)告都沒有發(fā)現(xiàn)兩藥退熱時(shí)間的差異專家指出：病人的退熱時(shí)間的快慢更多的是與個(gè)體的免疫力等因素有關(guān),個(gè)體差異比較大.美平VS亞胺培南治療重癥感染的退熱時(shí)間沒有差異病種美平亞胺培南重癥肺炎4.1±2.4天(29例)5.4±5.9天(25例)腹腔、膽道感染3.6±1.7天(17例)3.8±2.5天(20例)敗血癥5.1±1.8天(9例)4.3±3.0天(10例)上海華山、瑞金、第一人民醫(yī)院等三家醫(yī)院的多中心研究2000年P(guān)>0.05對于抗生素“療效”比“起效時(shí)間”更被廣大醫(yī)生所關(guān)注美平和亞胺培南治療重癥感染的薈萃分析

CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.21,NO.5,2005,785–79427項(xiàng)研究，近2000例患者CurrMedResOpin21(5),785-794;2005Studyorsub-category

Hara1992aHara1992bKumazawa1992aKumazawa1992bSartoretti1992Kanellakopoulou1993Brismar1995Cox1995Geroulanos1995

Hamacher1995Morandini1995Nord1995Tallarigo1995

Colardyn1996Vogel1996Garau1997Hartenauer1997Tonelli1997Bodman1999Pozzi1999Kuo2000Mészáros2000Verwaest2000Hou2001

Song2001Hou2002Romanelli2002Total(95%CI)

MEPMn/N

23/2951/59

27/3468/78105/11028/2897/9994/9579/8280/82147/15358/59122/12668/9080/8256/6630/3442/4333/3444/4823/2565/8067/8737/42

28/30

63/7045/52

1817Weight%

1.423.221.713.876.56

5.665.465.034.968.553.267.024.284.963.051.932.511.932.731.386.173.812.221.703.832.79100.00RR(fixed)95%CI

0.94(0.73-1.22)0.97(0.85-1.11)1.02(0.80-1.30)1.08(0.94-1.24)1.01(0.95-1.07)Notestimable1.03(0.97-1.08)1.00(0.97-1.03)1.02(0.96-1.09)1.01(0.96-1.07)1.06(1.00-1.13)1.02(0.96-1.09)1.07(1.00-1.15)0.98(0.83-1.16)1.01(0.96-1.07)1.16(0.97-1.39)1.04(0.87-1.25)1.03(0.94-1.12)1.15(0.99-1.33)1.02(0.90-1.16)1.05(0.87-1.26)1.03(0.91-1.16)1.13(0.94-1.36)1.03(0.87-1.22)1.04(0.89-1.21)1.03(0.92-1.16)1.00(0.86-1.17)1.04(1.01-1.06)0.711.5RR(fixed)95%CI臨床療效對比：美平vs亞胺培南

IPM/CSn/N

21/2550/56

28/3660/74105/11131/3186/9081/8283/8879/82134/14848/50110/12267/8779/8249/6733/3939/4133/3944/4922/25220/27862/9135/41

27/30

61/7044/51

1985美平好亞胺培南好薈萃分析Studyorsub-category

Hara1992aHara1992bKumazawa1992aKumazawa1992bKanellakopoulou1993Brismar1995Cox1995Geroulanos1995

Hamacher1995Morandini1995

Colardyn1996Garau1997Tonelli1997Pozzi1999Kuo2000Verwaest2000Song2001Romanelli2002Total(95%CI)

MEPMn/N

11/3426/41

2/4015/887/3026/13237/11645/11612/8522/16339/10634/761/433/484/2550/1071/303/52

1332

IPM/CSn/N

13/2830/41

11/4111/848/3236/11762/11942/11616/8823/15534/9836/751/433/496/2544/1051/303/51

1297Weight%

3.717.802.822.932.019.9215.9110.924.096.139.189.420.260.771.5611.540.260.79100.00RR(fixed)95%CI

0.70(0.37-1.31)0.87(0.64-1.17)0.19(0.04-0.79)1.30(0.63-2.67)0.93(0.39-2.26)0.64(0.41-0.99)0.61(0.45-0.84)1.07(0.77-1.49)0.78(0.39-1.54)0.91(0.53-1.56)1.06(0.73-1.53)0.93(0.66-1.31)1.00(0.06-15.48)1.02(0.22-4.81)0.67(0.21-2.08)1.12(0.82-1.51)1.00(0.07-15.26)0.98(0.21-4.63)0.87(0.77-0.97)0.1110RR(fixed)95%CI

←

MEPM

IPM/CS→不良反應(yīng)對比：美平vs亞胺培南CurrMedResOpin21(5),785-794;2005美平好亞胺培南好美平VS亞胺培南有更卓越的臨床和細(xì)菌學(xué)療效(有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）有更少的不良反應(yīng)(有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）薈萃分析泰能近年主要學(xué)術(shù)宣傳點(diǎn)攻擊美平主要內(nèi)容在《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》上報(bào)道出現(xiàn)的時(shí)間耐藥機(jī)制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月給藥劑量、效價(jià)比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

內(nèi)毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效時(shí)間2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癲癇發(fā)生率2004年7月2005年7月

抗菌譜2003年12月2005年7月

024681101001000imipenem(9例病人)meropenem(10例病人)mg/l小時(shí)

1g藥物30min內(nèi)靜滴，亞胺培南與美羅培南的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），比美羅培南高出36.6%MSD的宣傳——良好的PK/PD特性1、AUC比較MSD的宣傳——良好的PK/PD特性2、非同等劑量下，達(dá)到40%T>MIC的程度更高M(jìn)SD的宣傳——良好的PK/PD特性3、亞胺培南達(dá)到70%T>MIC這個(gè)目標(biāo)時(shí)的殺菌達(dá)標(biāo)率更高亞胺培南98％美羅培南87％MSD在醫(yī)學(xué)論壇報(bào)的文章，研究人美國MalioOPTAMA血行感染對于這個(gè)問題，我們的應(yīng)對是以下8張幻燈片美平與亞胺培南差異之熱點(diǎn)問題PK/PD熱點(diǎn)問題之五對于碳青霉烯％T>MIC的要求對于碳青霉烯T>MIC到達(dá)40％以上，可以得到滿意的臨床療效，同時(shí)細(xì)菌被清除的時(shí)間縮短，而且被清除的速率也明顯加快。對綠膿桿菌敏感性和有效性抗生素MIC90(g/ml)給藥劑量血清峰濃度(g/ml)殺菌率(濃度/MIC90)頭孢他啶162gIVq8h1207.5:1頭孢吡肟162gIVq8h19312:1亞胺培南81givq8h607.5:1美羅培南21givq8h6231:1阿米卡星81gq24h708.8:1BurkeA.CunhaPseudomonasaeruginosaSeminarsinRespiratoryInfections,Vol17,2002美平達(dá)到40％T>MIC與亞胺培南無差別亞胺培南數(shù)據(jù)來自MSD美平數(shù)據(jù)來自DSPdataonfile殺菌達(dá)標(biāo)率的比較1OPTAMA北美OPTAMA院內(nèi)獲得性肺炎給藥方案大腸肺克綠膿鮑曼不動美平1gq8h100％100％91％89％亞胺培南1gq8h100％99％89％92％KutiJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:2464-2470.給藥方案模型I模型II模型III美平1gq8h97.6%97.8%95.0%亞胺培南1gq8h98.2%99.7%96.0%SunH,KutiJL,NicolauDP.CritCareMed2005;10:2222-7殺菌達(dá)標(biāo)率的比較2院內(nèi)血流感染OPTAMA皮膚軟組織感染給藥方案殺菌達(dá)標(biāo)率美平500mgq6hor1gq8h98.4％亞胺培南500mgq6hor1gq8h99.9％MaglioD,etal.ClinTher2005;27:1032-42.％T>MIC目標(biāo)美平0.5gq8h亞胺培南0.5gq8h血清水泡血清水泡40%99.098.898.797.570%94.693.487.583.5Ongetal.SurgInfectOPTAMA中國：對于常見致病菌的殺菌達(dá)標(biāo)率給藥方案大腸肺克鮑曼不動綠膿桿菌亞胺培南0.5gq6h97.9100.078.259.6美平0.5gq6h99.3100.084.174.1亞胺培南1gq8h98.199.878.861.0美平1gq8h99.3100.084.982.1碳青霉烯類給藥方案：0.5gq6-8h,及1gq8h,兩藥對腸桿菌科均達(dá)到理想效果，沒有差異，對非發(fā)酵菌，無論哪種給藥方案，美平都優(yōu)于亞胺培南。只有美平1g,q8h的給藥方案對不動和綠膿的治療成功率超過80％以上，所以推薦美平1g,q8h作為經(jīng)驗(yàn)性治療的給藥劑量。關(guān)于PK/PD的事實(shí)對于碳青霉烯，與療效有關(guān)的是％T>MIC，AUC高說明不了什么。同等劑量，美平達(dá)到40％T>MIC與亞胺培南無區(qū)別同等劑量，美平的殺菌達(dá)標(biāo)率與亞胺培南相當(dāng)，甚至更佳。泰能近年主要學(xué)術(shù)宣傳點(diǎn)攻擊美平主要內(nèi)容在《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》上報(bào)道出現(xiàn)的時(shí)間耐