抗充血性心力衰竭的藥物

抗充血性心力衰竭的藥物2023/4/9第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五2023/4/9第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五

【

定義】

心力衰竭（heartfailure,HF）指在靜脈回流正常的情況下，由于心肌收縮力能力下降，心排出量絕對或者相對減少不能滿足機(jī)體代謝需要所導(dǎo)致的以循環(huán)功能障礙為主要病理過程的綜合征。充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure,CHF）在心力衰竭呈慢性過程并伴有血容量和組織間液異常增多引起體循環(huán)和肺循環(huán)充血。臨床表現(xiàn)為呼吸急促、疲乏、水腫等2023/4/9第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五慢性心衰癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：倦怠、乏力

肺充血

呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血2023/4/9第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五

第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)改變和藥物的分類2023/4/9第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五(一)功能變化影響心功能的因素：

收縮性

(Ca2+↑

→收縮性↑

)

心率

前負(fù)荷(舒張末期所承受的壓力,即左室舒張末壓)

后負(fù)荷（泵血阻力）、

耗氧量一、CHF時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化收縮功能心搏出量→組織器官灌注舒張功能心室充盈,心室的正常順應(yīng)性2023/4/9第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五(二)結(jié)構(gòu)變化

1.心肌細(xì)胞凋亡－－－→心肌細(xì)胞數(shù)量↓

2.心肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原、纖連蛋白等增加,心肌組織纖維化

3.心肌肥厚與心室重構(gòu)又稱為心臟構(gòu)形重建

－－最終導(dǎo)致形態(tài)和功能改變一、CHF時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化2023/4/9第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五1.交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活

—兒茶酚胺(CA)↑

NE濃度升高:胞內(nèi)Ca2+↑,心肌收縮性↑(心肌損傷)

血管收縮（后負(fù)荷↑）心率↑（耗氧量↑）2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活

AngⅡ↑:收縮血管、醛固酮分泌-水鈉貯留促NE釋放,促ET-1生成,生長因子表達(dá),

細(xì)胞外基質(zhì)合成－－心肌肥厚、二、CHF時神經(jīng)、內(nèi)分泌變化心衰早期代償，后期失代償2023/4/9第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五3.精氨酸加壓素增多:收縮血管

4.內(nèi)皮素增多:收縮血管,促生長致心室重構(gòu)5.腫瘤壞死因子(TNF-α)增多(巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌)

促進(jìn)炎癥反應(yīng);負(fù)性肌力作用6.心房鈉尿肽、EDRF、PGI2:

排鈉利尿、擴(kuò)張血管（多為有益）2023/4/9第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五三、受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.1受體下調(diào)，密度↓2.1受體與興奮性G蛋白脫藕聯(lián)或者減敏：心臟對受體激動藥敏感性↓，cAMP

SNS長期激活→受體信號傳導(dǎo)通路功能下調(diào)2023/4/9第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五CHF藥物治療的演變心、腎模式（強(qiáng)心和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~90年代）神經(jīng)、體液綜合調(diào)控模式(受體阻斷藥;ACEI;AT1-阻,醛固酮拮抗藥,90年代后)

現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量2023/4/9第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五四.藥物分類1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥

⑴血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利、依那普利等

⑵血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等

⑶醛固酮拮抗藥螺內(nèi)酯

2.利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等

3.受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等

4.強(qiáng)心苷類藥地高辛等2023/4/9第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五5.擴(kuò)血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等

6.非苷類正性肌力藥米力農(nóng)、維司力農(nóng)等

2023/4/9第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五心肌收縮力①↓心肌缺血,乏O2↑心肌耗O2↑心內(nèi)膜下灌注↓室壁張力↑(前負(fù)荷↑)②心室舒張末期容量和壓力↑回心血量↑血容量↑心輸出量↓腎血流量↓腎小球?yàn)V過率↓神經(jīng)激素↑(④RAA↑,CA↑)Na+↑、H2O↑③心肌β1-R↑⑤心肌肥厚、變形順應(yīng)性↓血管收縮動脈壓↑②（后負(fù)荷↑）心率↑耗O2量↑心力衰竭時的血液動力學(xué)改變RAA：腎素-血管緊張-醛固酮：CA：兒茶胺；①正性肌力藥物；②減負(fù)荷藥；③利尿藥；④作用于RAAS藥物；⑤β-R阻斷藥；治療心力衰竭的藥物2023/4/9第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)

ACEI及ARB

ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。常用藥物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等2023/4/9第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五2023/4/9第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五【作用及機(jī)制】1.降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷

通過抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，降低AngⅡ含量；還能減少緩激肽的降解，提高其在血中的含量，并促進(jìn)NO、PGI2的生成而發(fā)揮作用

2.減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷

3.抑制AngⅡ所致的心肌及血管的重構(gòu)

在用不影響血壓的小劑量情況下已能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚，提高心肌及血管的順應(yīng)性，改善心功能，對舒張性心力衰竭療效明顯2023/4/9第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五4.改善血流動力學(xué)作用

能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能；降低腎血管阻力，增加腎血流量，增加運(yùn)動耐力5.降低交感神經(jīng)活性

通過抑制Ⅱ的形成，減少了去甲腎上腺素的釋放；還能恢復(fù)受體的數(shù)量；并降低血中兒茶酚胺和加壓素的含量2023/4/9第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五AT1拮抗藥：氯沙坦（Losartan)、纈沙坦(Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，對通過二個途徑產(chǎn)生的AngⅡ（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。

2.AngⅡ的促生長作用被抑制,故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等2023/4/9第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五

第三節(jié)減輕心臟負(fù)荷1.能促進(jìn)Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解水腫。

2.對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥合用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用利尿藥2023/4/9第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五血管擴(kuò)張藥1.硝酸酯類：主要通過擴(kuò)張動靜脈，降壓前負(fù)荷，略降后負(fù)荷。明顯改善呼吸困難等到癥狀。藥物有硝酸甘油。2.肼屈嗪：通過擴(kuò)張小動脈，降低后負(fù)荷，增加心排出量。常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，主要用于腎功能不良或不耐ACEI的CHF者。3.硝普鈉：通過擴(kuò)張動靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，增加心排出量。作用快、強(qiáng)、短。主要作靜脈點(diǎn)滴用于危急病例的搶救2023/4/9第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五第四節(jié)

受體阻斷藥常用的代表藥：

美托洛爾（Metoprolol)、卡維洛爾(Carvedilol)

【作用機(jī)制】

1.抗交感神經(jīng)作用

通過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性，上調(diào)受體，恢復(fù)受體—AC系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善受體對兒茶酚胺的敏感性

2.抗心律失常與抗心肌缺血作用

降低病死率和猝死

2023/4/9第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五【臨床應(yīng)用】

用于治療擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，可阻止癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生率。臨床應(yīng)用應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量；起效時間比較慢，平均奏效時間為3個月；應(yīng)與其他藥物合并使用

2023/4/9第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五第五節(jié)強(qiáng)心苷類

(cardiacglycosides)

是一類選擇性加強(qiáng)心肌收縮性的苷類化合物，其來源于植物（洋地黃、毒毛旋花、鈴蘭、羊角拗、黃花夾竹桃、冰涼花等）的提取有效成分，臨床應(yīng)用治療心血管疾病歷史悠久。常用藥物代表有：洋地黃毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、毛花苷丙（Cedilanide，又名西地蘭）、毒毛花苷K（StrophanthinK）。其中地高辛最為常用2023/4/9第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五【藥理作用及機(jī)制】（一）對心肌的作用

1.正性肌力作用：對心臟具有高度選擇性，對正常心臟和衰竭心臟都有興奮作用。能顯著加強(qiáng)衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量。特點(diǎn)有：①加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷而相對延長舒張；②降低心肌耗氧量；③增加心輸出量2023/4/9第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五【

正性肌力機(jī)制】

強(qiáng)心苷類藥能選擇性抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶（即受體），抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，使外Ca2+內(nèi)流增加，胞內(nèi)Ca2+量增加，又通過“以鈣釋鈣”,促進(jìn)內(nèi)鈣釋放增加，胞內(nèi)游離Ca2+增多，從而加強(qiáng)心肌收縮力2023/4/9第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五2.減慢心率作用（負(fù)性頻率）

通過增加心輸出量，反射性地興奮迷走神經(jīng)而抑制竇房結(jié)引起心率減慢。以及直接增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性3.減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)：

通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，減少房室結(jié)細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流，從而減慢房室的傳導(dǎo)性2023/4/9第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五4.提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）：

通過抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)缺K+，減少最大舒張電位，導(dǎo)致自律性提高。是強(qiáng)心苷中毒引起心律失常的機(jī)制5.縮短心房肌的不應(yīng)期2023/4/9第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五（二）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

中毒劑量可興奮中樞催吐化學(xué)區(qū)引起嘔吐；還可興奮交感神經(jīng)中樞引起心律失常（三）利尿作用和對正常工作血管有收縮作用

對腎臟有利尿作用：⑴增加腎血流量；

⑵抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收2023/4/9第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五強(qiáng)心苷—體內(nèi)過程

幾種常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過程及T1/2比較Vd吸收率%Pr結(jié)合率%肝腸循環(huán)生物轉(zhuǎn)化腎排出%T1/2慢洋地黃毒苷digitoxin0.690~100972730~70105~7天中地高辛digoxin6.360~85<306.850~1060~9033~36h快西地蘭cedilanide20~40<5少極少90~10023h毒毛KstrophanthinK2~55少90~10012~19h2023/4/9第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五【體內(nèi)過程及制劑特點(diǎn)】

根據(jù)藥物的脂溶性高低排列順序?yàn)檠蟮攸S毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛花苷K?？杀憩F(xiàn)如下特點(diǎn)：

⑴從口服制劑到注射劑應(yīng)用；⑵從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；⑶從長效到短效2023/4/9第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五⑷洋地黃毒苷生物利用度較高（90%~100%），有腸肝循環(huán)故作用持久；⑸地高辛的代謝有賴于腸道細(xì)菌的存在，一些抗菌藥物對細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度2023/4/9第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五

【臨床應(yīng)用】

主要用于CHF和房撲、房顫的治療CHF：凡是收縮功能障礙者，都可用強(qiáng)心苷，伴房顫者是最佳選擇

⑴對高血壓病、輕度心瓣膜病所致者為最佳適應(yīng)癥⑵對肺源性心臟病、活動性心肌炎等為相對適應(yīng)癥⑶對嚴(yán)重心瓣膜病、擴(kuò)張性心肌病、心肌肥厚、舒張性心力衰竭為禁忌癥2023/4/9第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五

心房顫動：通過抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，阻止心房過多沖動進(jìn)入心室，產(chǎn)生保護(hù)心室作用。心房撲動：通過縮短心房肌不應(yīng)期，將心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)榉款潱缓笠种品渴医Y(jié)傳導(dǎo)產(chǎn)生治療作用2023/4/9第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五【不良反應(yīng)】

治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒劑量的60%。1.心臟毒性反應(yīng)：是較嚴(yán)重的反應(yīng)，可導(dǎo)致死亡?？梢姼鞣N類型的心律失常，以室性早搏為多見早見，致命的是心室纖維顫動。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。3.胃腸道反應(yīng)：較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應(yīng)注意與心衰時胃腸道不適的區(qū)別2023/4/9第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五【防治措施】

停藥、補(bǔ)鉀，嚴(yán)重者可用苯妥英鈉、利多卡因治療；對危及生命的極嚴(yán)重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛【預(yù)防】①注意誘發(fā)因素②嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥③及時發(fā)現(xiàn)中毒先兆癥狀2023/4/9第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星期五強(qiáng)心苷—用藥方法二種方法:1．全效量加維持量法:

短期內(nèi)（1~3天）給以獲得最好療效的劑量，