抗炎藥物臨床用藥

抗炎藥物臨床用藥第1頁/共52頁炎癥和免疫在組織、細胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的單獨應用抗炎藥和免疫增強藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長期應用還可能加強病程進展。炎癥與免疫第2頁/共52頁抗炎免疫藥物的分類與應用非甾體抗炎免疫藥(NSAIDs)

主要用于一些炎癥免疫性疾病的對癥治療甾體抗炎免疫藥(SAIDs)

有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用免疫抑制藥、免疫增強藥和免疫調(diào)節(jié)藥第3頁/共52頁第1節(jié)非甾體抗炎免疫藥人類使用NSAIDs有100多年的歷史全球每天約有3千萬人使用NSAIDs在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥NSAIDs致不良反應的發(fā)生率在所有有關藥物不良反應的報道中，NSAIDs占25％第4頁/共52頁5NSAIDs的歷史回顧1763：爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860：合成了水楊酸1899：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱1960：吲哚乙酸類藥物上市1971：發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少1991：證實了COX有兩種同工酶第5頁/共52頁6藥物副作用導致撤市1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆羅非昔布——默沙東公司的萬絡2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡導致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡

第6頁/共52頁PGsAA細胞膜磷脂-AA-PGs第7頁/共52頁PGs的合成代謝與生物學功能糖皮質(zhì)激素第8頁/共52頁COX-1和COX-2特性比較COX-1COX-2生成：固有的需經(jīng)誘導功能：生理學生理學保護胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流分布生成蛋白酶PG、其他炎癥介質(zhì)LT、TNF等引起炎癥第9頁/共52頁NSAIDs副作用的分子基礎第10頁/共52頁NSAIDs對COX-1和COX-2的作用后果NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構酶生理作用誘導酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應第11頁/共52頁對脂氧酶的影響前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs炎癥反應當環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強，其產(chǎn)物白三烯等作用相應增加第12頁/共52頁對炎癥細胞的功能的作用NSAIDs能抑制與中性粒細胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成抑制中性粒細胞活化和T、B淋巴細胞增殖抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放第13頁/共52頁解熱作用特點：降低發(fā)熱者體溫（與氯丙嗉不同）機理：抑制PG合成有關鎮(zhèn)痛作用中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關節(jié)痛、痛經(jīng)等，對劇痛及平滑肌絞痛無效抗炎作用

PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用第14頁/共52頁對腫瘤的防治作用NSAIDs對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用機制：抑制PGS的產(chǎn)生誘導腫瘤細胞的凋亡

第15頁/共52頁治療老年癡呆癥Alzheimer病為常見的老年性退行疾病β-淀粉樣蛋白的斑塊沉著，激活小膠質(zhì)細胞，經(jīng)脂多糖刺激COX-2高表達；

在病程早期COX-2的數(shù)量與β-淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關第16頁/共52頁NSAIDs大劑量

擴張血管抑制聚集

促進聚集NSAIDs小劑量防治心血管疾病血管內(nèi)皮血小板第17頁/共52頁

藥物解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕阿司匹林

++++++++撲熱息痛

+++-保泰松

+++++布洛芬+++++++消炎痛+++++++++常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強度比較第18頁/共52頁1、胃腸道損害上腹疼痛、惡心、消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎；糜爛、潰瘍、穿孔和出血機制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保護粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用白三烯與氧自由基可能參與粘膜毒性形成為氫離子障第19頁/共52頁高危因素：已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化等2、腎損害急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、腎衰、水腫等合并腎臟危險因素的患者應慎用使用劑量不易過大，應個體化用藥用藥過程中要監(jiān)測腎功能第20頁/共52頁大多數(shù)NSAIDs可導致肝損害大劑量保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎對乙酰氨基酚導致肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為1％－2％。3、肝損害代謝物N－乙酰－對苯醌亞胺，與肝細胞生物大分子結(jié)合，造成肝細胞功能紊亂對乙酰氨基酚肝臟毒性的機制皮疹、蕁麻疹、皮炎、水腫、水腫阿司匹林哮喘：用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，30－50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴重者哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡4、變態(tài)反應抑制血小板聚集，使出血時間延長粒細胞減少頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等5、其他不良反應第22頁/共52頁嚴格掌握適應癥和禁忌癥,防止濫用伴隨危險因素，謹慎用藥避免大劑量長期使用避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時使用避免同時使用兩種或更多種的NSAIDs根據(jù)病情不同,選擇合適的劑量根據(jù)藥物特點及疾病,選用不良反應少的品種或劑型預防不良反應第23頁/共52頁第2節(jié)甾體類抗炎藥糖皮質(zhì)激素第24頁/共52頁髓質(zhì)網(wǎng)狀帶束狀帶球狀帶被膜腎上腺解剖與功能第25頁/共52頁腎上腺皮質(zhì)激素的分泌調(diào)節(jié)HPA軸下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)CRHACTH短反饋長反饋(-)腎上腺皮質(zhì)激素(-)(-)第26頁/共52頁糖皮質(zhì)激素來源第27頁/共52頁體內(nèi)過程脂溶性高，口服、注射均可吸收蛋白結(jié)合率90%（80%與CBG結(jié)合，10%）肝腎疾病時，CBG減少，游離型增加，作用增強代謝與排泄：4-5雙鍵還原，3羰基還原為羥基并與葡萄糖醛酸結(jié)合后腎臟排泄第28頁/共52頁苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平誘導代謝酶，增加皮質(zhì)激素的分解代謝，同用時增加用量代謝活化：可的松—氫化可的松，潑尼松—潑尼松龍，肝臟疾病時使用后者肝腎疾病者可使藥效延長；甲亢時藥效縮短藥物相互作用等潑尼松潑尼松龍第29頁/共52頁對物質(zhì)代謝的影響糖代謝：糖原異生↑、分解↓、利用↓→血糖↑蛋白代謝：分解↑、合成↓→血游離氨基酸↑，尿氮↑→負氮平衡脂肪代謝：分解↑、合成↓→血脂↑，重新分布核酸代謝：影響敏感組織核酸代謝而影響上述物質(zhì)代謝水鹽代謝：較弱的保鈉排鉀；拮抗VitD，抑制Ca2+胃腸吸收和腎小管重吸收，長期→骨質(zhì)脫鈣生理效應（生理濃度，4倍）第30頁/共52頁允許作用糖皮質(zhì)激素對某些組織無直接作用應激時，體內(nèi)分泌大量糖皮質(zhì)激素，為其它激素作用創(chuàng)造條件，如兒茶酚胺收縮血管和胰高血糖素升高血糖垂體---腎上腺皮質(zhì)：糖皮質(zhì)激素交感---腎上腺髓質(zhì)：腎上腺遞質(zhì)應急狀態(tài)下（10倍）去甲腎第31頁/共52頁抗炎作用超生理劑量，作用強大非特異性：對各種原因引起的炎癥反應有效早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀后期：抑制毛細血管、成纖維細胞增生，延緩肉茅組織的形成，防止粘連、疤痕，減輕后遺癥抑制炎癥體征的同時，可致感染擴散藥理效應（藥理濃度下）第32頁/共52頁免疫過程與糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抑制炎癥細胞功能抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放抑制炎癥效應第33頁/共52頁抗免疫不影響正常淋巴細胞溶解、抗體和補體的代謝干擾抗原作用下的免疫組織增值與分裂；阻斷致敏T細胞誘導的單核細胞和巨噬細胞聚集抗過敏減少組胺、緩激肽等過敏介質(zhì)的釋放抑制過敏反應產(chǎn)生的病理變化第34頁/共52頁抑制炎癥因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應和組織損傷，改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成擴張痙攣收縮的血管，增加心肌收縮力提高對細菌內(nèi)毒素的耐受力，對外毒素無作用感染中毒性休克第35頁/共52頁退熱作用：抑制體溫中樞對致熱原的反應；穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱原的釋放血液和造血系統(tǒng)：刺激造血功能；刺激中興粒細胞釋放入血中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性提高，致欣快、失眠、激動；降低大腦電興奮閾胃腸道：胃液分泌增加骨骼：抑制成骨細胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解，減少合成心血管：增強血管對活性物質(zhì)的反應性其它作用第36頁/共52頁嚴重急性感染中毒性感染或同時伴有休克者，如中毒性菌痢，流腦，敗血癥等；先用抗菌藥，后用激素輔助病毒性感染一般不用激素結(jié)核急性期，抗結(jié)核輔以糖皮質(zhì)激素，減少纖維增生和黏連，不引起病灶惡化臨床應用第37頁/共52頁抗炎治療和防止炎癥后遺癥結(jié)腦、腦炎、心包炎、風濕性瓣膜病等易產(chǎn)生粘連和疤痕，引起功能障礙早期應用糖皮質(zhì)激素抑制滲出增生和粘連，防止后遺癥發(fā)生，損傷性關節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮各種非特異性眼炎等，可局部用藥臨床應用第38頁/共52頁身免疫性疾病自身免疫性疾病，只緩解癥狀；采取綜合療法，避免不良反應過敏性疾病過敏性疾病，一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥；對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療器官移植排斥反應器官移植排斥反應（與免疫抑制劑合用）臨床應用第39頁/共52頁抗休克治療感染性（合用抗生素）過敏性（腎上腺素為首選，糖皮質(zhì)激素為次選）低血容量性（補足血容量）血液病急性淋巴細胞白血病，常與抗腫瘤藥物聯(lián)合應用再障、粒細胞極少血小板減少癥等替代療法腎上腺皮質(zhì)功能不全，垂體前頁功能減退，腎上腺次全術后等局部應用皮膚、眼科等炎癥性疾病臨床應用第40頁/共52頁長期大量用不良反應消化系統(tǒng)并發(fā)癥：刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，降低粘膜抵抗力、誘發(fā)和加重潰瘍，甚至出血、穿孔誘發(fā)、加重感染：抵抗力下降所致，注重對因治療心血管系統(tǒng)：水鈉潴留和血脂升高引起高血壓、動脈粥樣硬化糖尿?。禾悄土渴軗p，糖尿病，對降糖藥不敏感欣快、失眠：精神病，癲癇病禁用或慎用骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合遲緩醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進：類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征，過量激素致脂質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂不良反應：“一進、一退、一緩、一跳、五誘發(fā)”二大類：久用所致，停藥所致第41頁/共52頁長期大量用不良反應第42頁/共52頁醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全：長期應用或連日給藥，負反饋，ACTH↓→皮質(zhì)萎縮，減量過快或突然停藥，可致惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等緩慢減量給予ACTH停藥后手術等應激時補充大量糖皮質(zhì)激素反跳癥狀：久用減量太快或突停導致原癥狀復發(fā)或加重，發(fā)熱，肌痛，關節(jié)痛等；加大量治療后緩慢停藥停藥所致不良反應第43頁/共52頁糖皮質(zhì)激素的禁忌證病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）嚴重精神病和癲癇活動性消化性潰瘍嚴重高血壓糖尿病、孕婦等新近胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期腎上腺皮質(zhì)機能亢進癥病情危急的適應證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量第44頁/共52頁糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律第45頁/共52頁46大劑量沖擊療法：急性、中毒和危及生命，氫考：200～300mg/人/次，每日可達1g，不超過3～5天；并用氫氧化鋁凝膠一般劑量長期療法：腎病綜合征等，潑尼松10～30mg，tid、逐漸減量是維持量日晨給藥：短效，可的松、氫化可的松隔晨給藥：中效，潑尼松、潑尼松龍小劑量替代：急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全等，維持量每日給藥，應用可的松或氫考減至基礎需要量、療效差、嚴重副作用或并發(fā)癥則及時停藥臨床用藥第46頁/共52頁第3節(jié)影響