藥劑學(xué)-第四章a

二、液體制劑的防腐液體制劑的防腐重要性水分+蛋白+糖+淀粉→溫度+細(xì)菌+真菌+酵母菌→腐敗藥物腐敗→療效↓，毒性↑，產(chǎn)生細(xì)菌、熱原….→危害人體健康第一頁，共64頁?！吨袊幍洹匪幤肺⑸锵薅葮?biāo)準(zhǔn)1、致病菌：口服藥品不得檢出大腸桿菌；外用藥品不得檢出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌。2、活螨：口服藥品不得檢出活螨和螨卵。3、雜菌總數(shù)及霉菌總數(shù)：中西藥糖漿，合劑、水劑等液體制劑細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)1ml不超過100個(gè)…第二頁，共64頁。1.口服給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g不得過1000個(gè)，液體制劑每1ml不得過100個(gè);霉菌數(shù)與酵母菌數(shù)，每1g或1ml不得過100個(gè)，不得檢出大腸埃希菌。2.局部給藥制劑：用于手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無菌，其他如下：(1)眼部給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g或1ml不得過10個(gè);霉菌數(shù)與酵母菌數(shù)，每1g或1ml不得檢出;金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等致病菌，每1g或1ml不得檢出。第三頁，共64頁。(2)耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g、1ml或10cm2不得過100個(gè);霉菌數(shù)與酵母菌數(shù)，每1g、1ml或10cm2不得過10個(gè);金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌，每1g、1ml或10cm2不得檢出;鼻及呼吸道吸入給藥制劑，每1g、1ml或10cm2不得檢出大腸埃希菌。(3)陰道、尿道給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g或1ml不得過100個(gè);霉菌數(shù)與酵母菌數(shù)，每1g或1ml應(yīng)小于10個(gè);金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌，每1g或1ml不得檢出。第四頁，共64頁。(4)直腸給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g不得過1000個(gè)，每1ml不得過100個(gè);霉菌數(shù)與酵母菌數(shù)，每1g或1ml不得過100個(gè);金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等致病菌，每1g或1ml不得檢出。(5)其他局部給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g、1ml或10cm2不得過100個(gè);霉菌數(shù)與酵母菌數(shù)，每1g、1ml或10cm2不得過100個(gè);金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌，每1g、1ml或10cm2不得檢出。第五頁，共64頁。微生物限度的總結(jié)口服、直腸細(xì)菌1000/g,100/ml100/10cm2霉菌、酵母菌100口服無大腸；直腸無金銅大耳鼻、呼吸道、尿道、陰道細(xì)菌100/g,100/ml100/10cm2霉菌、酵母菌10無金銅鼻無大；其他局部給藥制劑細(xì)菌100/g,100/ml100/10cm2霉菌、酵母菌100無金銅含動(dòng)物組織的口服制劑不得檢出沙門菌第六頁，共64頁。防腐措施1、防止污染：①加強(qiáng)制劑車間的環(huán)境衛(wèi)生管理；②加強(qiáng)操作人員個(gè)人衛(wèi)生管理；

③

加強(qiáng)操作過程的衛(wèi)生管理。2、添加防腐劑：加入少量防腐劑，抑制細(xì)菌生長繁殖。山苯羥扎氯第七頁，共64頁。優(yōu)良防腐劑的條件①防腐劑本身用量小，無毒性和刺激性，無特殊氣味；②能溶解至防腐有效濃度；③不影響藥物療效；④不被藥物影響；⑤能對大多數(shù)微生物有抑制作用；⑥本身的理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)穩(wěn)定⑦貯存穩(wěn)定，不與制劑成分發(fā)生作用；第八頁，共64頁。常用防腐劑1.羥苯烷基酯類（羥苯酯類）又稱尼泊金類；甲→丁，溶解度↓，抗菌力↑；酸性pH值作用強(qiáng)；對大腸桿菌有較強(qiáng)抑制作用；由于聚山梨酯類可增加本品溶解度而降低游離濃度，故不宜合用；第九頁，共64頁。臺灣查出3種防腐劑臺“衛(wèi)生署食品藥物管理局”在檢驗(yàn)來自上?？煽诳蓸凤嬃瞎镜摹翱煽诳蓸穁EROPM原液主劑飲料配料”中，檢驗(yàn)出“對羥基苯甲酸甲酯”防腐劑，每公斤含2.062克，而這種防腐劑在臺灣規(guī)定是不得添加到碳酸飲料內(nèi)。此外，“衛(wèi)生署”發(fā)現(xiàn)原液中還有2種防腐劑“苯甲酸”、“己二烯酸”也超標(biāo)。目前已禁止該批可樂原液進(jìn)入臺灣地區(qū)。可口可樂公司臺灣分公司對此解釋，各地區(qū)對羥基苯甲酸甲酯添加成分的標(biāo)準(zhǔn)不同，該批原液并非臺灣采購，是不小心誤送到臺灣的，該配料在中國內(nèi)地則屬于合法食品添加劑。第十頁，共64頁。苯甲酸及鹽苯甲酸未解離的分子抑菌作用強(qiáng)，所以在酸性溶液中抑菌效果較好最適pH值是4；常與羥苯酯類聯(lián)用：防霉變、酵母菌作用強(qiáng)；第十一頁，共64頁。山梨酸及鹽防腐作用靠未解離分子；抗細(xì)菌、霉菌效果好；pH4時(shí)防腐效果最好；可用于聚山梨酯的藥液中；第十二頁，共64頁。苯扎溴銨又名新潔爾滅；陽離子表面活性劑；在酸、堿溶液中穩(wěn)定；溶于水；第十三頁，共64頁。醋酸氯已定又名醋酸洗必泰；光譜殺菌劑；其他:鄰苯基苯酚；揮發(fā)油類:桉葉油薄荷油桂皮油第十四頁，共64頁。X型題-液體制劑常用的防腐劑有A．尼泊金類B．苯甲酸鈉C．脂肪酸D．山梨酸E．山梨醇【參考答案】：ABD第十五頁，共64頁。三、液體制劑的矯味與著色第十六頁，共64頁。（5）矯味劑（1）甜味劑：糖漿、糖精鈉、阿斯帕坦（用于糖尿病、肥胖病人）（2）芳香劑：各種香精；（3）膠漿劑：阿拉伯膠、明膠、瓊脂、CMC等；（4）泡騰劑：有機(jī)酸＋NaHCO3第十七頁，共64頁。（6）著色劑天然色素：胡蘿卜素、姜黃；葉綠酸銅鈉鹽、胭脂紅、蘇木；焦糖、松葉蘭；合成：胭脂紅、檸檬黃、莧菜紅；第十八頁，共64頁。百事可樂再次遭遇“致癌風(fēng)波”在百事可樂飲料的外包裝上，只能看到食品添加劑項(xiàng)目中標(biāo)注有“焦糖色”，看不出該色素是否被改進(jìn)了配方，是否含有4-甲基咪唑等信息。配方被曝致癌，百事可樂稱飲料中焦糖色素安全，正在改進(jìn)配方；有市民擔(dān)心企業(yè)執(zhí)行“雙重標(biāo)準(zhǔn)”近日，美國監(jiān)督機(jī)構(gòu)環(huán)境健康中心發(fā)布的一份報(bào)告指出，在百事可樂的焦糖色素中再次檢測出了含有可能致癌的4-甲基咪唑（簡稱4-MEI）。前日，百事大中華區(qū)前日回應(yīng)此事，堅(jiān)稱多個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)都認(rèn)為其食品和飲料中的焦糖色素是安全的。對此，記者昨日從國家食品安全風(fēng)險(xiǎn)評估中心了解到，我國將修訂焦糖色素限量標(biāo)準(zhǔn)。第十九頁，共64頁。第三節(jié)表面活性劑和增加藥物溶解度的方法第二十頁，共64頁。一、表面活性劑1．與表面活性劑相關(guān)概念：（1）表面現(xiàn)象：相：物質(zhì)有不同的具體狀況。如氣相、液相、固相。界面：相界面，物體相之間的交界處稱為界面。表面現(xiàn)象：或界面現(xiàn)象，在相界面上發(fā)生的一切物理化學(xué)現(xiàn)象。第二十一頁，共64頁。表面張力：單位面積上的表面自由能。是一種使表面分子具有向內(nèi)運(yùn)動(dòng)的趨勢，并使表面自動(dòng)收縮至最小面積的力。它是一種物理效應(yīng)，它使得液體的表面總是試圖獲得最小的、光滑的面積。第二十二頁，共64頁。圖荷葉上的水珠的表面張力作用現(xiàn)象第二十三頁，共64頁。表面活性劑的概念和結(jié)構(gòu)特征（1）概念：表面活性：使液體表面張力下降的性質(zhì)。表面活性劑：具有很強(qiáng)的表面活性、能夠顯著降低液體表面張力的物質(zhì)。作用：還具有增溶、乳化、潤濕、殺菌、去污、起泡和消泡等第二十四頁，共64頁。OOOOOOOOWWW（肥皂R——COO-）親油的非極性烴鏈親水的極性基團(tuán)兩親性分子結(jié)構(gòu)長度不少于8個(gè)碳原子羧酸磺酸硫酸及其鹽或羥基酰胺基等結(jié)構(gòu)特征第二十五頁，共64頁。（1）在溶液中的正吸附。（2）在固體表面的吸附。表面張力↓潤濕性↑乳化性↑表面活性劑的作用機(jī)制——吸附性第二十六頁，共64頁。陽離子表面活性劑陰離子表面活性劑兩性離子表面活性劑非離子表面活性劑（二）表面活性劑的分類第二十七頁，共64頁。起表面活性作用的是陽離子。分子結(jié)構(gòu)中含有五價(jià)氮原子，也稱為季銨鹽型陽離子表面活性劑。代表：苯扎氯銨（潔而滅）和苯扎溴銨（新潔而滅）。特點(diǎn)：陽離子型，水溶性大，穩(wěn)定。表面活性及殺菌作用強(qiáng)，主要用于殺菌和防腐。對人體有害。1．陽離子表面活性劑第二十八頁，共64頁。本類表面活性劑起表面活性作用的是陰離子部分。（1）肥皂類：通式：（RCOO－）nMn+代表：堿金屬皂：可溶性皂，為鈉鹽或鉀鹽。O/W型乳化劑堿土金屬皂：不溶性皂，W/O型乳化劑有機(jī)胺皂：乳劑的乳化劑。2．陰離子表面活性劑第二十九頁，共64頁。（1）肥皂類：特點(diǎn)：乳化能力強(qiáng)，易被酸破壞，堿金屬皂被鈣、鎂鹽破壞。電解質(zhì)使之鹽析。有一定刺激性，用于外用制劑。（2）硫酸化物：通式：R-OSO3-M+。代表：十二烷基硫酸鈉（月桂醇硫酸鈉）、十六烷基硫酸鈉等。特點(diǎn)：陰離子型，乳化性很強(qiáng)，穩(wěn)定，有刺激性，主要外用。第三十頁，共64頁。第三十一頁，共64頁。（3）磺酸化物：通式：RSO3－M+。代表：二辛基琥珀酸磺酸鈉（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸鈉等。特點(diǎn)：滲透力強(qiáng)，去污力強(qiáng)，為優(yōu)良洗滌劑第三十二頁，共64頁。3．兩性離子表面活性劑這類表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中有正、負(fù)電荷基團(tuán)。在不同pH介質(zhì)中表現(xiàn)出陽離子或陰離子表面活性劑的特性。在堿性水溶液中呈現(xiàn)陰離子表面活性劑的特性——起泡性、去污力。在酸性水溶液中呈現(xiàn)陽離子表面活性劑的特性——?dú)⒕芰?。第三十三頁，?4頁。（1）天然的兩性離子表面活性劑：卵磷脂：結(jié)構(gòu)：磷酸型陰離子+季銨鹽型陽離子+疏水基團(tuán)特點(diǎn)：天然兩性離子型，透明或半透明黃色油脂狀，不耐熱，易水解，不溶于水，對油脂乳化性強(qiáng)，可用于iv。（2）合成的兩性離子表面活性劑：結(jié)構(gòu)：羧酸鹽型陰離子+胺鹽或季銨鹽陽離子第三十四頁，共64頁。4．非離子表面活性劑在水中不解離，不受電解質(zhì)和溶液的pH值的影響，毒性低，能與大多數(shù)藥物配伍，在藥劑學(xué)上應(yīng)用廣泛，外服、內(nèi)服或注射劑。分子構(gòu)成：親水基團(tuán)：多元醇（甘油、聚乙二醇、山梨醇等）。親油基團(tuán)：脂肪酸、醇、烷烴、芳烴等。通過酯鍵或醚鍵相連的結(jié)構(gòu)。第三十五頁，共64頁。（1）脂肪酸山梨坦類（司盤類）：山梨醇與不同脂肪酸組成的酯類化合物。商品名為司盤。根據(jù)不同脂肪酸分為：司盤-20、40、60、65、80、85等型號。如脫水山梨醇單月桂酸酯，司盤-20。此類親油性強(qiáng)，親水親油平衡值（HLB）在1.8~8.6之間，一般用作W/O型乳劑的乳化劑（HLB1.8~3.8）或O/W型乳劑的輔助乳化劑。多用于搽劑或軟膏劑，注射用（非靜脈注射）乳劑的輔助乳化劑。第三十六頁，共64頁。（2）聚山梨酯類（吐溫類）在脂肪酸山梨坦類的剩余-OH的基礎(chǔ)上，再結(jié)合聚氧乙烯基而得的醚類化合物。商品名為吐溫。吐溫-20、40、60、65、80、85等型號。如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，吐溫-20。分子中含大量親水性聚氧乙烯基，親水性顯著增強(qiáng)。常用于O/W型乳劑的乳化劑，增溶劑、分散劑和潤濕劑。第三十七頁，共64頁。（3）其他聚氧乙烯脂肪酸酯（賣澤、Myrij）：水溶性和乳化性強(qiáng)，用作O/W型乳劑的乳化劑。聚氧乙烯脂肪醇醚（芐澤、Brij）：用作O/W型乳劑的乳化劑。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆）：分子量增大，本品由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)。隨著聚氧乙烯比例增加親水性增強(qiáng)，聚氧丙烯增加而親油性增強(qiáng)。常用泊洛沙姆188，O/W型乳化劑，可用于靜脈乳劑乳化劑OP：用作O/W型乳劑的乳化劑。第三十八頁，共64頁。（三）表面活性劑的基本性質(zhì)和應(yīng)用1．表面活性劑膠束第三十九頁，共64頁。（1）臨界膠束濃度（CMC）表面活性劑分子締合形成膠團(tuán)的最低濃度.單位體積內(nèi)的膠團(tuán)數(shù)量與溶液中表面活性劑的總濃度成正比。CMC是形成膠束難易程度的評價(jià)，CMC越小，越容易形成膠束。在一定溫度和范圍內(nèi)，表面活性劑膠團(tuán)有一定的分子締合數(shù)：離子型表~的締合數(shù)在10~100,少數(shù)大于1000；非離子型~的締合數(shù)一般較大，1000以上，如月桂醇聚氧乙烯醚在常溫下的締合數(shù)為5000。第四十頁，共64頁。（2）膠束的結(jié)構(gòu)與形狀在一定的濃度范圍內(nèi)，膠團(tuán)成球形結(jié)構(gòu)。水中：疏水碳?xì)滏湡o序地纏成內(nèi)核。親水基部分排列在球殼外部形成柵狀層結(jié)構(gòu)。當(dāng)濃度繼續(xù)增加時(shí)，形成棒狀（圓柱形）或板狀。當(dāng)溶液濃度增加到20%以上時(shí)：圓柱形排成六角形的束狀膠團(tuán)。板狀膠團(tuán)與相同厚度水平等距離平行排列成層疊狀膠團(tuán)，碳?xì)滏溣蔁o序排列轉(zhuǎn)成規(guī)整排列，溶液性質(zhì)由液態(tài)性質(zhì)變?yōu)橐壕B(tài)性質(zhì)。第四十一頁，共64頁。膠束的結(jié)構(gòu)第四十二頁，共64頁。（3）膠團(tuán)的特性具有核—?dú)そY(jié)構(gòu)，可包裹、插入、鑲嵌極性不同的分子與基團(tuán)。形成膠束后，使溶液的理化性質(zhì)發(fā)生急劇變化，如滲透壓、導(dǎo)電度、密度、表面張力等突變，出現(xiàn)丁達(dá)爾現(xiàn)象。第四十三頁，共64頁。2．親水親油平衡值（HLB值）（1）概念表面活性劑分子中的親水和親油基團(tuán)對水或油的綜合親和力。（2）HLB值的確定：非離子型表~HLB值的范圍在0~20之間離子型表~HLB值在0~40之間。HLB值越高，親水性越強(qiáng)，HLB值越低，親油性越強(qiáng)。第四十四頁，共64頁。（2）混合后的表面活性劑的HLB值可按下式進(jìn)行計(jì)算:例1混合HLB值的計(jì)算：用4.5g司盤60（HLB值4.7）和5.5吐溫60（HLB值14.9）組成的混合表面活性劑的HLB值為多少？10.31第四十五頁，共64頁。例2HLB值的計(jì)算：

用司盤80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制備HLB值為9.5的混合乳化劑100g，問兩者應(yīng)各用多少克？該混合物可作何用？應(yīng)使用司盤8058.1克，聚山梨酯2041.9克。該混合物可作油/水型乳化劑、潤濕劑等使用。第四十六頁，共64頁。HLB值應(yīng)用HLB值應(yīng)用3～8W/O型乳化劑15～18增溶劑7～9作潤濕劑與鋪展劑1～3消泡劑8～16O/W型乳化劑13～16去污劑第四十七頁，共64頁。3．增溶作用（1）膠體增溶：是指當(dāng)溶液中的表面活性劑達(dá)到臨界膠團(tuán)濃度后，能使溶質(zhì)在原飽和濃度的基礎(chǔ)上增加其溶解度的作用。增溶劑：起增溶作用的表面活性劑。增溶質(zhì)：被增溶的物質(zhì)。一般在臨界膠團(tuán)濃度以上，膠團(tuán)數(shù)量和增容量都隨著增溶劑的用量增加而增加。第四十八頁，共64頁。最大增溶濃度單位量（1g）的增溶劑里，增溶質(zhì)的飽和濃度稱為最大增溶濃度（MAC）。如1g十二烷基硫酸鈉的黃體酮的MAC為0.262g;1g吐溫80的丁香油的MAC為0.19g。第四十九頁，共64頁。藥物在含有表面活性劑的溶液中增溶的形式:非極性藥物：進(jìn)入膠團(tuán)的非極性內(nèi)核而增溶。半極性藥物：極性部分進(jìn)入膠團(tuán)的柵狀層和親水基團(tuán)中，非極性部分進(jìn)入膠團(tuán)的非極性內(nèi)核而增溶。極性藥物：兩端的極性親水基團(tuán)被吸附在膠團(tuán)的柵狀層（親水基團(tuán)）中而增溶。第五十頁，共64頁。（2）溫度對增溶作用的影響：①克氏點(diǎn)：溫度升高，離子型的表面活性劑溶解度增大。當(dāng)溫度升高到一定值時(shí)，其溶解度會(huì)急劇升高，該溫度點(diǎn)稱為克氏點(diǎn)。意義：在克氏點(diǎn)以上時(shí)，離子型表面活性劑有更大的增溶作用。制劑一般在室溫下儲(chǔ)存，所以增溶作用要控制在室溫的范圍內(nèi)。第五十一頁，共64頁。②曇點(diǎn)與起曇有聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑，當(dāng)溫度升高到某點(diǎn)時(shí)，溶解度急劇下降，混濁，這個(gè)現(xiàn)象叫起曇。當(dāng)溫度下降低于此溫度時(shí)，溶液由濁變清澄，這個(gè)相變溫度稱為曇點(diǎn)。第五十二頁，共64頁。起曇的原因和意義原因：聚氧乙烯鏈的羥基與水形成氫鍵，若溫度增加到曇點(diǎn)，氫鍵可能被破壞，溶解度下降。此類表面活性劑的曇點(diǎn)在70~100℃。意義：含此類表面活性劑制劑在滅菌時(shí)有可能出現(xiàn)質(zhì)量問題。第五十三頁，共64頁。表面活性劑的復(fù)配（1）中性無機(jī)鹽（2）有機(jī)添加劑（3）水溶性高分子化合物（4）表面活性劑混合體系同系物混合系非離子型表面活性劑與理智型表面活性劑混合體系陽離子＋陰離子表面活性劑混合體系第五十四頁，共64頁。4．表面活性劑的毒性陽離子型>陰離子型>非離子型。兩性<陽離子型。靜脈給藥的毒性>口服。離子型有較強(qiáng)的溶血作用，不得用于注射。非離子型的溶血作用較小,一般用于肌內(nèi)注射劑等非血管直接給藥的輔料。溶血大小順序：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐溫2648第五十五頁，共64頁。（四）表面活性劑在藥劑學(xué)中的應(yīng)用1．增溶作用的應(yīng)用增溶：表面活性劑增大藥物在水中溶解度并形成澄清溶液的過程。最適HLB值：15~19。（1）增溶劑：有增溶能力的表面活性劑。第五十六頁，共64頁。1）影響增溶的因素①增溶劑的性質(zhì)：種類不同，或同系物分子量不同增溶效果亦不同。同系物中，碳鏈越長，增溶量愈大。②增溶質(zhì)的性質(zhì)：分子量越大，增溶量越小。③增溶劑的加入順序：先將藥物與增溶劑互溶，加入少量溶劑，使其完全溶解，再加水稀釋，效果好。④增溶劑的用量：用量至少要在CMC以上才能發(fā)揮增溶作用，隨增溶劑的用量增大，增溶質(zhì)的溶解度也增大。第五十七頁，共64頁。2）使用增溶劑的注意事項(xiàng)①增溶劑的毒副作用：內(nèi)服制劑選用毒性小的。注射劑選用毒性和溶血性小的。②增溶劑對藥物作用及穩(wěn)定性的影響：增溶劑增加了液體制劑藥物的溶解度，改善