紫杉醇與泰索帝臨床使用異同分析

內(nèi)容活性物質(zhì)來源及性狀結(jié)構(gòu)特征劑型作用機(jī)理藥代動(dòng)力學(xué)體外活性耐藥性比較臨床適應(yīng)癥預(yù)防性用藥毒副作用第一頁，共91頁。活性物質(zhì)來源紫杉醇：來源于太平洋紫杉樹皮無色或微黃色粘稠液體泰索帝：取自歐洲紫杉針葉黃至棕黃色的粘稠液體，配有溶劑泰索帝取自歐洲紫杉針葉，具有可再生性第二頁，共91頁。結(jié)構(gòu)特征：泰索帝與紫杉醇D：烷氧基P：苯甲酰苯基D：羥基P：乙?；┧鞯鄣娜〈鶊F(tuán)空間位阻小極性基團(tuán)親水性強(qiáng)，因此泰索帝與微管蛋白的親和力是紫杉醇的2倍相同點(diǎn)：紫杉類特征結(jié)構(gòu)

4，5位：含O四環(huán)結(jié)構(gòu)不同點(diǎn)：第三頁，共91頁。劑型紫杉醇：30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶。每毫升無菌注射劑溶液中含有6mg紫杉醇，527mg經(jīng)純化的聚氧乙基代蓖麻油（CremophorEL）和49.7%USP規(guī)格無水乙醇泰索帝：泰索帝?濃縮液：80mg/2ml（多西他賽溶于吐溫80） 溶劑：6ml乙醇水溶液(13%w/w)泰索帝?濃縮液：20mg/0.5ml（多西他賽溶于吐溫80）溶劑：1.5ml乙醇水溶液(13%w/w)紫杉醇：穩(wěn)定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，與某些靜脈輸入設(shè)備不相容，易導(dǎo)致過敏反應(yīng)第四頁，共91頁。泰索帝與紫杉醇的作用機(jī)理20nm微管水平上作用機(jī)制微管蛋白微管紫杉類抑制解聚促進(jìn)聚合紫杉類的作用機(jī)理：促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制解聚第五頁，共91頁。泰索帝的藥代動(dòng)力學(xué)t1/2=4mint1/2=36mint1/2=11.1hourCL=21l/h/m2Vss=113l峰濃度:3.7mg/mlAUC:4.6mg/ml.h時(shí)間(小時(shí))濃度(g/ml)第六頁，共91頁。泰索帝?紫杉醇時(shí)間（分鐘）60120180時(shí)間（分鐘）攝入細(xì)胞泰索帝?紫杉醇流出細(xì)胞ab1009080706050403020(pmol/106cell)細(xì)胞內(nèi)藥物(%)泰索帝與紫杉醇在P388小鼠白血病細(xì)胞株中藥代動(dòng)力學(xué)比較泰索帝攝入細(xì)胞的濃度和流出細(xì)胞的時(shí)間是紫杉醇的3倍第七頁，共91頁。細(xì)胞株 IC50a(ng/ml) [IC50(紫杉醇)]體外細(xì)胞毒作用的比較

泰索帝 紫杉醇 [IC50(泰索帝)]P388小鼠白血病b 35 180 5.1SV1Ras4小鼠纖維肉瘤b 35 300 8.6Calc18人乳腺癌b 5 30 6.0HCT116人結(jié)腸癌b 7 9 1.3T24人膀胱癌b 4 8 2.0KB人表皮樣癌b 8 75 9.3KB人表皮樣癌c 1500 18000 12.0N417人小細(xì)胞肺癌c 150 1700 11.3a使細(xì)胞存活率減少50%所需要的藥物濃度b液體基質(zhì)中培養(yǎng)c瓊脂中移生培養(yǎng)值比泰索帝在體外的細(xì)胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍第八頁，共91頁。耐藥性比較紫杉醇：多藥耐藥細(xì)胞株會(huì)導(dǎo)致對(duì)紫杉醇獲得性耐藥泰索帝：對(duì)紫杉醇耐藥的細(xì)胞株不會(huì)自發(fā)地產(chǎn)生對(duì)泰索帝的交叉耐藥性第九頁，共91頁。臨床適應(yīng)癥紫杉醇適用于治療一線化療失敗的轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者適用于治療綜合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或經(jīng)輔助化療后六個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者泰索帝適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后第十頁，共91頁。泰索帝FDA及EU批準(zhǔn)適應(yīng)癥1995年 FDA批準(zhǔn)泰索帝單藥用于MBC二線治療1999年 FDA批準(zhǔn)泰索帝單藥用于NSCLC(使用鉑類后)2000年 FDA批準(zhǔn)泰索帝/阿霉素用于MBC一線治療2003年 FDA批準(zhǔn)泰索帝/順鉑用于NSCLC一線治療2004年 FDA批準(zhǔn)泰索帝用于激素抵抗的前列腺癌治療2004年 FDA和歐盟批準(zhǔn)泰索帝聯(lián)合蒽環(huán)類用于淋巴結(jié)陽性的可手術(shù)乳腺癌輔助化療2005年歐洲批準(zhǔn)泰索帝＋曲妥珠單抗一線治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2006年FDA批準(zhǔn)泰索帝聯(lián)合順鉑和氟脲嘧啶用于晚期胃癌的治療2006年FDA批準(zhǔn)泰索帝聯(lián)合順鉑和氟脲嘧啶用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療第十一頁，共91頁。預(yù)防性用藥紫杉醇：采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小時(shí)給予，苯海拉明（或其同類藥）50mg在紫杉醇之前30至60分鐘靜注，以及在注射紫杉醇之前30－60分鐘給予靜脈注射西米替?。?00mg）或雷尼替?。?0mg）泰索帝：3周方案：3天激素預(yù)處理：在泰索帝用藥前一天開始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次，連用三天標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)方案：在泰索帝用藥前一天開始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次共服5次每周方案：在泰索帝用藥前12小時(shí)給予首劑地塞米松8mg，然后每隔12小時(shí)給予一次，共3次

泰索帝的預(yù)處理要求及方法較紫杉醇簡(jiǎn)單第十二頁，共91頁。血液學(xué)不良反應(yīng)比較紫杉醇：劑量和療程依賴性；劑量越大,毒性越大，注射時(shí)間越長(zhǎng),毒性越大24小時(shí)的毒性比3小時(shí)大中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)平均最低點(diǎn)第11天,第15-21天可恢復(fù)泰索帝：在沒有常規(guī)接受G-CSF的病人中，中性粒細(xì)胞減少是最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)在泰索帝用藥后平均8天，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降到最低點(diǎn)(400/mm3)可逆的及非蓄積性的很少并發(fā)感染及發(fā)熱對(duì)于中性粒細(xì)胞的下降，可以采取G-CSF預(yù)防性用藥第十三頁，共91頁。非血液學(xué)不良反應(yīng)紫杉醇過敏反應(yīng)心血管毒性神經(jīng)毒性關(guān)節(jié)痛/肌肉痛胃腸道反應(yīng)脫發(fā)指甲改變皮膚病變水腫泰索帝過敏反應(yīng)皮膚及皮下組織異常體液潴留胃腸道不適神經(jīng)系統(tǒng)異常心臟異常肝膽系統(tǒng)異常脫發(fā)眼部異常過敏反應(yīng)，神經(jīng)毒性是紫杉醇的最常見的不良反應(yīng)體液潴留和脫發(fā)是泰索帝常見的不良反應(yīng)第十四頁，共91頁。規(guī)格/貯藏/有效期紫杉醇泰索帝規(guī)格5ml:30mg16.7ml:100mg1.5ml:20mg6ml:80mg貯藏15--30℃2--25℃有效期24月20mg24月80mg36月產(chǎn)品項(xiàng)目第十五頁，共91頁。結(jié)論泰索帝是新一代的紫杉類化療藥物與紫杉醇相比結(jié)構(gòu)，劑型更合理較紫杉醇更高效，更低毒與紫杉醇無交叉耐藥與紫杉醇相比有更廣的臨床適應(yīng)癥與紫杉醇相比使用更方便第十六頁，共91頁。泰索帝與紫杉醇的臨床差異轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌的化療HER2陽性晚期乳腺癌的化療早期乳腺癌的輔助化療第十七頁，共91頁。轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌

的化療第十八頁，共91頁。比較泰索帝或紫杉醇治療MBC的III期臨床試驗(yàn)隨機(jī)泰索帝:100mg/m2(1h)q3w紫杉醇:175mg/m2(3h)q3w國(guó)際多中心研究(TAX311)用藥直至疾病進(jìn)展泰索帝用藥前1天開始給予地塞米松8mgpobidx5d地塞米松20mgpo12&6h+苯海拉明50mgiv+西咪替丁300mgiv無預(yù)防性應(yīng)用G-CSF或抗生素P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第十九頁，共91頁。研究目的

（TAX311）主要研究終點(diǎn):緩解率毒性(NCICTC)次要研究終點(diǎn):緩解期到疾病進(jìn)展時(shí)間

總生存生活質(zhì)量P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第二十頁，共91頁。入組標(biāo)準(zhǔn)具有雙徑可測(cè)量的轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌骨髓、肝、腎功能正常無2度的外周神經(jīng)病變既往未應(yīng)用過紫杉類藥物既往未接受過需干細(xì)胞移植的高劑量化療P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第二十一頁，共91頁。入組標(biāo)準(zhǔn)研究中患者既往接受過含蒽環(huán)類方案治療:轉(zhuǎn)移性或無法切除局部晚期疾病的一線治療蒽環(huán)類輔助或新輔助治療，12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第二十二頁，共91頁?；颊吆湍[瘤特征

泰索帝 紫杉醇

n=225(%) n=224(%)中位年齡(范圍),y 56(22-93) 54(28-82)分期

LABC13(6)18(8)MBC212(94)206(92)

轉(zhuǎn)移灶 內(nèi)臟 172(76)169(75)

軟組織132(59) 127(57)

轉(zhuǎn)移器官

159(26)59(26)274(33)79(35)

392(42)86(38)HR陽性126(56)112(50)P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第二十三頁，共91頁。既往治療P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670

泰索帝 紫杉醇

n=225(%) n=224(%)既往內(nèi)分泌治療134(60) 117(52)既往化療225(100) 224(100)新輔助/輔助治療93(41)106(47)晚期疾病治療78(35)71(32) 早期/晚期疾病治療53(24)47(21)

既往蒽環(huán)類治療221(98)220(98) 第二十四頁，共91頁。

泰索帝紫杉醇 n=225n=224p值可評(píng)價(jià)患者 ORR 37.4%26.4%0.02疾病穩(wěn)定(SD)43.3%43.8%疾病進(jìn)展(PD)19.3%29.9%客觀緩解率P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第二十五頁，共91頁。

泰索帝紫杉醇 n=225n=224p值*中位緩解期(月) 7.54.60.01緩解期意向治療人群P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670*Log-ranktest第二十六頁，共91頁。

泰索帝紫杉醇 n=225n=224p值*事件數(shù)174198中位TTP(月) 5.73.6<0.0001到疾病進(jìn)展時(shí)間意向治療人群P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670*Log-ranktest第二十七頁，共91頁。00.20.40.60.81010203040506070至疾病進(jìn)展時(shí)間(月)疾病無進(jìn)展比例到疾病進(jìn)展時(shí)間意向治療人群P<0.0001RavdinetalECCO2003/Abst670檢驗(yàn)值紫杉醇泰索帝第二十八頁，共91頁。

泰索帝紫杉醇 n=225n=224p值*事件數(shù)194202中位OS(月) 15.412.70.03總生存意向治療人群P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670*Log-ranktest第二十九頁，共91頁。00.20.40.60.81020406080100生存時(shí)間(月)生存率檢驗(yàn)值紫杉醇泰索帝總生存意向治療人群P=0.03RavdinetalECCO2003/Abst670第三十頁，共91頁。血液學(xué)不良反應(yīng)P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第三十一頁，共91頁。P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670非血液學(xué)不良反應(yīng)第三十二頁，共91頁。

總結(jié)泰索帝治療組的緩解率高于紫杉醇在可評(píng)價(jià)人群中達(dá)到明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(37.4%vs26.4%p=0.02)泰索帝治療組3/4度血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第三十三頁，共91頁。

總結(jié)泰索帝治療組的到疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)明顯優(yōu)于紫杉醇組(5.7mosvs3.6mosp<0.0001)泰索帝治療組的總生存明顯優(yōu)于紫杉醇組

(15.4mosvs12.7mosp=0.03)這個(gè)研究結(jié)果與其它II期和III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果相一致P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第三十四頁，共91頁。HER2陽性晚期乳腺癌的治化療第三十五頁，共91頁。泰索帝?+赫賽汀“對(duì)HER2+的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的女性乳腺癌患者，這是一線治療方案的唯一選擇”ExtraJ-M,etal.EJCSuppl.Vol.1,No.5(September),2003(includingslides)

第三十六頁，共91頁。HER2+的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的

治療選擇*作為蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷類的后繼治療#作為紫杉烷類的后繼治療3線2線赫賽汀單藥治療*紫杉醇+赫賽汀#是否存在更好的選擇？有效率18%有效率49%第三十七頁，共91頁。實(shí)驗(yàn)原理(1)已經(jīng)證實(shí)赫賽汀?可以作為HER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的單藥治療或與紫杉醇聯(lián)合使用作為一線治療方案，加用赫賽汀?與紫杉醇聯(lián)合治療能夠顯著延長(zhǎng)患者生存期(24.8vs17.9個(gè)月)多西紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌最有效的化療藥物之一第三十八頁，共91頁。實(shí)驗(yàn)原理(2)泰索帝?和赫賽汀?聯(lián)合化療已經(jīng)證實(shí)具有協(xié)同作用，而紫杉醇和赫賽汀聯(lián)合化療僅產(chǎn)生附加效應(yīng).1紫杉醇+曲妥單抗SK-BR-3BT-474MDA-MB-361MDA-MB-4532.01.00.0泰索帝+曲妥單抗2.01.00.0***********p<0.0001**p<0.001*P<0.05協(xié)同拮抗

協(xié)同拮抗

1.PegramMD,etal.JNCI2004;96:739-49聯(lián)合指數(shù)第三十九頁，共91頁。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(M77001)赫賽汀?4mg/kg負(fù)荷量隨后2mg/kg每周用藥，直至腫瘤進(jìn)展再加用泰索帝?100mg/m2,第一天泰索帝?100mg/m2,第一天單用泰索帝出現(xiàn)疾病進(jìn)展可以改變方案使用赫賽汀計(jì)劃治療6周(n=92)(n=94)RHER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌

(IHC3+和/或FISH+)n=188第四十頁，共91頁。研究目的主要終點(diǎn)總有效率二級(jí)終點(diǎn)安全性特點(diǎn)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)治療失敗時(shí)間(TTF)有效期持續(xù)時(shí)間1年存活率中位存活時(shí)間第四十一頁，共91頁。入組標(biāo)準(zhǔn)HER2-陽性(IHC3+和/或FISH+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌IHC2+初始可以納入(1999年7月–2000年8月)女性,18–70歲ECOG2預(yù)期壽命>12weeksLVEF>50%至少進(jìn)行1次病變部位的二維檢測(cè)骨髓、肝、腎功能能耐受既往未接受針對(duì)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療既往未接受紫杉烷類藥物或抗HER治療第四十二頁，共91頁?；颊咛卣?1)TH(n=92)泰索帝?(n=94)年齡(中位數(shù),范圍)53(32-80)55(24-79)HER2結(jié)果(%)IHC3+和/或FISH+其他*89(97)3(3)88(94)6(6)激素受體結(jié)果(%)ER+和/或PgR+38(41)53(56)ECOG(中位數(shù),范圍)0(0-4)0(0-2)*8例患者IHC2+/FISH-;1例患者IHC0/1+/FISH未知n(單用多烯紫杉醇)第四十三頁，共91頁。患者特征(2)TH(n=92)泰索帝?(n=94)轉(zhuǎn)移(中位數(shù),范圍)腫塊數(shù)目/人累及部位/人4(1-12)2(1-5)4(1-12)2(1-5)部位(%)肺肝骨軟組織其他40493448604354385059既往治療(%)化療蒽環(huán)類抗生素激素治療放療7164446468554766第四十四頁，共91頁。藥物劑量TH(n=92)泰索帝?(n=94)注射赫賽汀(中位數(shù),范圍)39(1-137)-泰索帝?周期(中位數(shù),范圍)總累及劑量,mg(中位數(shù),范圍)6(1-12)1018(130-2856)6(1-14)1044(47-2280)完成6個(gè)月治療的患者數(shù)5638第四十五頁，共91頁。有效率(ITT)TH(n=92)泰索帝?(n=94)P值總有效率61340.0002完全緩解72部分緩解5432穩(wěn)定2744疾病進(jìn)展1215無法評(píng)價(jià)07第四十六頁，共91頁。亞組中有效率 0.1 1 10 100多烯紫杉醇更好多烯紫杉醇+赫賽汀更好無區(qū)別研究總體可測(cè)量的疾病和IHC3+/FISH陽性既往未接受蒽環(huán)類抗生素治療既往接受過蒽環(huán)類抗生素治療年齡<50歲年齡>=350歲疾病無進(jìn)展時(shí)間<24月疾病無進(jìn)展時(shí)間>=24月1–2個(gè)器官轉(zhuǎn)移灶>2個(gè)器官轉(zhuǎn)移灶內(nèi)臟(肺或肝)轉(zhuǎn)移無內(nèi)臟

轉(zhuǎn)移ER和/或

PgR陽性ER和/或

PgR陰性/未知ECOG活動(dòng)能力0ECOG活動(dòng)能力

31Forrest法危險(xiǎn)比±95%可信區(qū)間第四十七頁，共91頁。疾病再次進(jìn)展時(shí)間1.00.80.60.40.20預(yù)期概率0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36p=0.0001月5.710.6意向治療人群,截止于12個(gè)月泰索帝+赫賽汀單用泰索帝疾病再次進(jìn)展+4.9個(gè)月第四十八頁，共91頁。1.0預(yù)期概率0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36月p=0.006222.130.5泰索帝+赫賽汀單用泰索帝0.80.60.40.20.0生存期生存期+8.4個(gè)月第四十九頁，共91頁。改變治療方案的患者存活期1.00.80.60.40.20預(yù)期概率0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36月泰索帝+赫賽汀(n=92)單用泰索帝/改變治療方案(n=45)單用泰索帝(n=49)19.130.524.5意向治療人群,截止于12個(gè)月第五十頁，共91頁。有效率意向治療人群TH(n=92)泰索帝(n=94)P值有效率(%)61340.0002DR(中位數(shù),月)11.45.10.0011TTP(中位數(shù),月)10.65.70.0001平均生存時(shí)間*(中位數(shù),月）30.522.10.0062*Kaplan-Meier估測(cè)第五十一頁，共91頁。非血液系統(tǒng)毒性(3/4級(jí))不良反應(yīng)(患者％)TH(n=92)泰索帝(n=94)脫發(fā)106虛弱106腹瀉52頭痛51慢性心衰10發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng)和慢性心衰發(fā)生情況第五十二頁，共91頁。血液系統(tǒng)毒性(3/4級(jí))不良反應(yīng)(患者％)TH(n=92)泰索帝(n=94)貧血11血小板減少00白細(xì)胞減少2015中心粒細(xì)胞減少3222發(fā)熱性中心粒細(xì)胞減少/中心粒細(xì)胞減少性敗血癥2317發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng)和慢性心衰發(fā)生情況第五十三頁，共91頁。赫賽汀+紫杉類赫賽汀Taxotere+HerceptinPaclitaxel+Herceptin結(jié)果H(n=172)T+H(n=92)T(n=94)P+H(n=68)P(n=77)有效率(%)18.061.034.049.017.0TTP(月)3.210.65.77.13.0平均生存時(shí)間(月)16.430.522.124.817.9第五十四頁，共91頁。赫賽汀+紫杉類赫賽汀Taxotere+Herceptin紫杉醇+赫賽汀結(jié)果H(n=172)T+H(n=92)T(n=94)P+H(n=68)P(n=77)有效率(%)18.061.034.049.017.0TTP(月)3.210.65.77.13.0平均生存時(shí)間(月)16.430.522.124.817.9第五十五頁，共91頁。赫賽汀+紫杉類赫賽汀泰索帝?+赫賽汀紫杉醇+赫賽汀結(jié)果H(n=172)T+H(n=92)T(n=94)P+H(n=68)P(n=77)有效率(%)18.061.034.049.017.0TTP(月)3.210.65.77.13.0平均生存時(shí)間(月)16.430.522.124.817.9第五十六頁，共91頁。赫賽汀+紫杉類泰索帝?+赫賽汀M77001紫杉醇+赫賽汀H0648g結(jié)果T+H(n=92)T(n=94)pP+H(n=68)P(n=77)p有效率(%)61.034.00.000249.017.0<0.001TTP(月)10.65.70.00017.13.0<0.001平均生存時(shí)間(月)30.522.10.032524.817.90.17第五十七頁，共91頁。HER2陽性臟器轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的治療選擇1線2線3線赫賽汀單藥治療*紫杉醇+赫賽汀#泰索帝+赫賽汀++有效率18%有效率49%有效率61%*作為蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷類后繼治療#作為紫杉烷類后繼治療++未接受過化療的患者第五十八頁，共91頁。結(jié)論對(duì)于處于進(jìn)展期HER2+臟器轉(zhuǎn)移的患者，泰索帝和赫賽汀?聯(lián)合治療與泰索帝?單藥治療作為一線方案相比：生存期延長(zhǎng)>8個(gè)月TTP幾乎增倍有效期持續(xù)時(shí)間超過2倍耐受性良好使用方便第五十九頁，共91頁。國(guó)外新批準(zhǔn)適應(yīng)癥

2004年8月23日FDA批準(zhǔn)TAC輔助治療淋巴結(jié)陽性乳腺癌

2005年1月11日歐盟批準(zhǔn)泰索帝治療乳腺癌兩項(xiàng)新適應(yīng)癥,包括

1）TAC方案用于淋巴結(jié)陽性的可手術(shù)乳腺癌患者的輔助化療。2）泰索帝＋赫賽汀用于HER-2基因高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。根據(jù)FDA、歐盟批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 泰索帝方案（TAC）適用于：淋巴結(jié)陽性的可手術(shù)乳腺癌患者輔助化療（無論受體狀態(tài)，HER2狀態(tài)，淋巴結(jié)數(shù)目）第六十頁，共91頁。早期乳腺癌的輔助化療第六十一頁，共91頁。泰索帝?現(xiàn)狀：

針對(duì)乳腺癌輔助化療的研究

BCIRG001

PACS01

TCvsAC第六十二頁，共91頁。BCIRG001:

研究設(shè)計(jì)6xTACq3w

泰索帝? 75mg/m2

阿霉素 50mg/m2

環(huán)磷酰胺 500mg/m26xFACq3w

5-FU 500mg/m2

阿霉素 50mg/m2

環(huán)磷酰胺 500mg/m2地塞米松預(yù)處理,8mgbid口服,3days預(yù)防應(yīng)用環(huán)丙沙星500mgbid,day5-14分層淋巴結(jié)

1–3;4+中央RN=1491第六十三頁，共91頁。FACTACR三苯氧胺20mg/dayfor5yearsER和/或PR陽性患者放療所有行保乳手術(shù)患者根據(jù)每一個(gè)中心的治療指南化療后治療方案BCIRG001MartinMet.al,SABCS2003(abs43)第六十四頁，共91頁。BCIRG001:

主要結(jié)果在中位隨訪55個(gè)月后，同F(xiàn)AC組相比較：TAC組顯著改善：DFS:相對(duì)降低28%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

OS:相對(duì)降低30%死亡風(fēng)險(xiǎn)同F(xiàn)AC組相比，TAC組顯著改善DFS，且不受淋巴結(jié)受累、激素受體以及HER2情況影響中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱在TAC組中更為常見(24.7%)，

但并無致死性敗血癥發(fā)生TACFACpHRDFS(%)75680.0010.72OS(%)87810.0080.70第六十五頁，共91頁。BCIRG001:

關(guān)鍵結(jié)論TAC聯(lián)合化療方案可較FAC方案顯著改善DFS及OS同對(duì)照組（FAC）相比，TAC組DFS及OS優(yōu)勢(shì)最為明顯

DFS優(yōu)勢(shì)不受下列因素影響：激素受體情況HER2受體情況淋巴結(jié)受累情況強(qiáng)烈推薦在TAC組中預(yù)防性應(yīng)用G-CSF對(duì)可手術(shù)的淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者來說，TAC方案是高效且易管理的化療方案第六十六頁，共91頁。手術(shù)R6xFE100Cq3w

F

氟脲嘧啶500mg/m2d1

E

表阿霉素100mg/m2d1

C環(huán)磷酰胺500mg/m2d1

3xFE100C–3x泰索帝?

q3w

FEC100mg/m2q3w，3個(gè)療程

序貫

T

泰索帝?100mg/m2d1q3w，3個(gè)療程分層依據(jù)：

中心

年齡:<50;≥50

淋巴結(jié):1–3;≥4PACS01:

研究設(shè)計(jì)N=1999第六十七頁，共91頁。PACS01:

主要結(jié)果在中位隨訪59.7個(gè)月后，同6FE100C方案相比較:3FE100C–3T方案顯著改善:DFS:相對(duì)降低17%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)OS:相對(duì)降低23%死亡風(fēng)險(xiǎn)3FE100C–3T方案較6FE100C方案顯著降低心血管事件發(fā)生率，且血液學(xué)毒性反應(yīng)較少；但中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率較高(11.2%vs.8.4%;p=0.03)3FE100C–3T6FE100Cp*HRDFS(%)78.373.20.0120.83OS(%)90.786.70.0130.77*Log-rank檢驗(yàn)第六十八頁，共91頁。PACS01:

關(guān)鍵結(jié)論同對(duì)照組（6FE100C）相比，3FE100C–3T序貫化療方案可以顯著改善DFS及OSDFS優(yōu)勢(shì)不受下列因素影響：激素受體情況淋巴結(jié)受累情況序貫化療方案中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率為11.2%(聯(lián)合化療方案為24.7%)因此，3FE100C–3T方案優(yōu)于聯(lián)合化療方案對(duì)可手術(shù)的淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者來說，3FE100C–3T方案是高效且易管理的化療方案第六十九頁，共91頁。TCvs.AC:

研究設(shè)計(jì)R71%ER+48%N–4xACq3w

阿霉素 60mg/m2環(huán)磷酰胺 600mg/m2n=5104xTCq3w

泰索帝? 75mg/m2

環(huán)磷酰胺 600mg/m2n=506N=1016第七十頁，共91頁。TCvs.AC:

主要結(jié)果TC方案顯著改善無病生存期相對(duì)降低33%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

TC方案改善平均生存時(shí)間相對(duì)降低24%死亡風(fēng)險(xiǎn)同AC方案相比，TC方案中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率更高(6%vs.3%)同TC方案相比，AC方案惡心嘔吐的發(fā)生率更高TCACpvalueHR無病生存期(%)86800.0150.67平均生存時(shí)間(%)90870.1310.76在中位隨訪66個(gè)月后，同AC方案相比:第七十一頁，共91頁。TCvs.AC:

關(guān)鍵結(jié)論本研究證實(shí)了泰索帝?在輔助化療中的療效本研究首次報(bào)道了一種非蒽環(huán)類藥品聯(lián)合化療方案在乳腺癌輔助化療中具顯著DFS優(yōu)勢(shì)對(duì)可手術(shù)的乳腺癌患者來說，TC方案是以泰索帝?為基礎(chǔ)的首選非蒽環(huán)類輔助化療方案對(duì)可手術(shù)患者來說，TC方案是高效且易管理的化療方案第七十二頁，共91頁。紫杉醇試驗(yàn)：

CALGB9344

NSABPB28

GEICAM9906

CALGBC9741

ECOGE1199第七十三頁，共91頁。4xA60Cq3w環(huán)磷酰胺

600mg/m2+

阿霉素60mg/m2CALGB9344:

研究設(shè)計(jì)N=3121R4xA75Cq3w環(huán)磷酰胺

600mg/m2+

阿霉素75mg/m24xA90Cq3w環(huán)磷酰胺

600mg/m2+

阿霉素90mg/m2(+G-CSF)4x紫杉醇q3w175mg/m2

超過3小時(shí)不使用紫杉醇第七十四頁，共91頁。4xAC環(huán)磷酰胺

600mg/m2+

阿霉素60mg/m2NSABPB28:

研究設(shè)計(jì)N=3060R4x紫杉醇l

225mg/m24xAC環(huán)磷酰胺

600mg/m2+

阿霉素60mg/m2第七十五頁，共91頁。CALGB9344及NSABPB28:主要結(jié)果CALGB9344NSABPB28OSDFSp=0.0023100806040200%無病時(shí)間(年)r10060402000245713680時(shí)間(年)p=0.008%無病02457136p=0.0064100806040200%存活時(shí)間(年)10060402000245713680時(shí)間(年)p=NS%存活02457136第七十六頁，共91頁。GEICAM9906:

研究設(shè)計(jì)RN=1248N+患者6xFE90Cq3w

氟脲嘧啶 600mg/m2

表阿霉素 90mg/m2

環(huán)磷酰胺 600mg/m24xFE90Cq3w→8xPqw

紫杉醇 100mg/m2n=634n=614第七十七頁，共91頁。GEICAM9906:

主要結(jié)果在中位隨訪46個(gè)月后，同6FE90C方案相比:4FE90C–8P方案顯著改善DFS:相對(duì)降低36%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

OS無顯著差異4FE90C–8P方案中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率為5%；6FE90C方案為9%4FE90C─8P方案不良反應(yīng)包括:中度神經(jīng)病變虛弱

肌痛4FE90C–8P6FE90Cp值HRDFS

(%)85790.00080.63OS(%)94920.13910.74第七十八頁，共91頁。GEICAM9906:

關(guān)鍵結(jié)論4FE90C–8P方案較6FE90C方案相比，療程更長(zhǎng)且紫杉醇劑量更大:17vs.15周100mg/m2vs.80mg/m2qw紫杉醇90mg/m2表阿霉素并非同F(xiàn)E100C方案比較的標(biāo)準(zhǔn)劑量4FE90C–8P方案及FE90C方案間并無觀察到顯著總生存期差異同時(shí)NSABPB28試驗(yàn)證實(shí)，AC–P方案亦未較AC方案更具顯著總生存期優(yōu)勢(shì)3FE100C–3泰索帝?方案在PACS01試驗(yàn)中為唯一較FE100C方案顯著改善DFS的化療方案第七十九頁，共91頁。CALGBC9741:

研究設(shè)計(jì)RN+患者9/97–3/99N=2005序貫化療:Aq3wPq3wCq3w序貫化療:+非格斯丁filgrastimAq2wPq2wCq2w聯(lián)合化療:ACq3wPq3w聯(lián)合化療:+非格斯丁ACq2wPq2w第八十頁，共91頁。CALGBC9741:主要結(jié)果(1)數(shù)據(jù)發(fā)表于2002年6月，經(jīng)36個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)經(jīng)78個(gè)月隨訪后于SABCS2005更新聯(lián)合化療以及序貫化療間DFS及OS無差異

每2周給藥方案DFS及OS優(yōu)于每3周給藥方案，但僅限于ER–患者每2周給藥方案安全性較佳，但推薦在化療前預(yù)防性應(yīng)用G-CSF所有患者q2wq3wHR[95%CI]p值DFS事件2302781.25[0.88–1.24]0.012OS事件168202–0.049第八十一頁，共91頁。CALGBC9741:主要結(jié)果(2)ER–患者q2wER–(n=336)q3wER–(n=327)p值DFS事件991270.014OS事件831050.039ER+患者q2wER+(n=636)q3wER+(n=639)pvalueDFS事件126133NSOS事件8192NS第八十二頁，共91頁。CALGBC9741:

關(guān)鍵結(jié)論本實(shí)驗(yàn)首次針對(duì)紫杉醇在乳腺癌輔助化療方面的給藥密度進(jìn)行研究引自文章摘要：“在ER–患者中，每2周給藥方案化療的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)由復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低得到了證實(shí)，在隨訪至第三年時(shí)療效亦十分醒目”

C.