追本溯源,全面控糖-早期起始,長(zhǎng)久獲益課件

追根溯源，多重獲益

——利拉魯肽早期應(yīng)用、長(zhǎng)期治療的價(jià)值主要內(nèi)容UKPDS研究結(jié)果證實(shí)了β細(xì)胞功能在疾病進(jìn)展中的重要性虛線表示根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢(shì)餐后高血糖IGT2型糖尿病

I期2型糖尿病

II期2型糖尿病

III期診斷后的年數(shù)2510075050診斷時(shí)患者50%的β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失-12-10-6-20261014b細(xì)胞功能

(%,HOMA-b)AdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.成人胰島更新是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程成人非糖尿病個(gè)體，年齡43~94歲；體瘦者BMI<25kg/m2，體胖者BMI>25kg/m265432105年2.5年體瘦者(n=17)體胖者(n=31)胰島的存活時(shí)間(年)ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-PT2DM患者的胰島素分泌受損OGTT:oralglucosetolerancetestMitrakouetal.Diabetes1990;39:1381-90對(duì)照組口服葡萄糖血糖mmol/L血漿胰島素pmol/L傳統(tǒng)降糖藥物未能解決糖尿病治療中的核心問(wèn)題:β細(xì)胞功能減退肝臟雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)脂肪組織雙胍類(lèi)噻唑烷二酮葡糖糖游離脂肪酸胰腺α-葡萄糖苷酶抑制劑

碳水化合物

腸道游離脂肪酸釋放游離脂肪酸釋放腸脂酶抑制劑胰島素促泌劑

脂肪

促進(jìn)

抑制

肌肉

AliceY.Y.Cheng,etal.CMAJ.2005;172(2):213-26.傳統(tǒng)降糖藥物在強(qiáng)化降糖同時(shí)會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生1次或1次以上重度低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強(qiáng)化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.此外，傳統(tǒng)降糖藥物還會(huì)導(dǎo)致患者體重增加UKPDS:12年增加8kg

常規(guī)治療組(n=411);最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類(lèi),胰島素和/或二甲雙胍格列苯脲(n=277)隨機(jī)后年數(shù)胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43隨著疾病的進(jìn)展，傳統(tǒng)治療方案面臨諸多挑戰(zhàn)患者體重增加和/或發(fā)生低血糖患者β細(xì)胞功能逐漸減退，血糖的控制逐漸惡化1.Fordetal.(NHANES).DiabetesCare2008;31:102–4T2DM應(yīng)多因素綜合管理，重點(diǎn)關(guān)注β細(xì)胞功能的改善

2型糖尿病患者中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時(shí)間(min)*******0204060800306090120150180時(shí)間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖Nauck

MA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05GLP-1具有多重生理作用L細(xì)胞分泌GLP-1GLP-1心臟保護(hù)作用心臟輸出大腦

神經(jīng)保護(hù)作用

食欲胰島素分泌和合成β細(xì)胞新生β細(xì)胞凋亡α細(xì)胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖輸出胰島素敏感性胰腺肝臟心臟肌肉腸道baggioLL,etal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.GLP-1可以激活β細(xì)胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化用GLP-1治療的糖尿病大鼠

TourrelC,etal.Diabetes.2002;51(5):1443-1452.GLP-1降血糖具有葡萄糖濃度依賴(lài)性的特點(diǎn)Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰劑主要內(nèi)容GLP-1受體激動(dòng)劑能夠改善β細(xì)胞功能，增加β細(xì)胞的量EndocrineReviews28:187–218,2007腸促胰素誘導(dǎo)間接影響↓胃排空↓胰高糖素(↓體重：GLP-1轉(zhuǎn)錄)胰島素(生長(zhǎng))*GLP-1受體**胰島素/生長(zhǎng)因子1/2受體復(fù)制+細(xì)胞凋亡胰島細(xì)胞再生直接影響-高血糖+GLP-1R*GLP-1R*體外研究β細(xì)胞凋亡動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

β細(xì)胞數(shù)量分泌能力胰島素原與胰島素第一階段的胰島素分泌β細(xì)胞功能(HOMA)2型糖尿病患者β細(xì)胞對(duì)血糖敏感性

(胰島素分泌率)β細(xì)胞研究證實(shí)：利拉魯肽對(duì)β細(xì)胞具有多重積極作用Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004.SturisJ,etal.brJPharmacol.2003;140(1):123–32.Rolinb,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;283(4):E745–52.

4.bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19.5.bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31.6.DegnKb,etal.Diabetes.2004;53(5):1187–94.7.ChangAM,etal.Diabetes.2003；52(7):1786-91.利拉魯肽不僅可通過(guò)直接調(diào)節(jié)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)來(lái)增加β細(xì)胞團(tuán)塊；還可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕糖脂毒性，從而減少β細(xì)胞凋亡PCNA:增殖細(xì)胞核抗原；TUNEL即原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記技術(shù)，用于檢測(cè)細(xì)胞凋亡β細(xì)胞重量(mg)胰島中PCNA陽(yáng)性比值(%)細(xì)胞/胰島中TUNEL陽(yáng)性比值（%）對(duì)照組利拉魯肽組*P<0.05**P<0.010369128.06.04.02.00.00.520.390.260.130****利拉魯肽可顯著改善β細(xì)胞凋亡ShimodaMetal.Diabetologia.2011;54(5):1098-108.細(xì)胞量(mg/pancreas)ZDF大鼠16周

研究05101520載質(zhì)(n=7)利拉魯肽(n=8)p<0.05p=0.0019150μg/kgbid02468載質(zhì)(n=10)利拉魯肽(n=10)200μg/kgbid10db/db小鼠22周研究利拉魯肽增加細(xì)胞數(shù)量

1.SturisJ,etal.brJPharmacol.2003;140(1):123–32

2.Rolinb,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;283(4):E745–52.91%利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg安慰劑羅格列酮4mg99%52%59%LEAD1（聯(lián)合SU）71%70%43%68%LEAD2（聯(lián)合MET）早期使用利拉魯肽可顯著改善胰島素分泌功能P=0.003p=0.026p<0.05p<0.05利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg安慰劑格列美脲4mg深色＝基線值(%)；漸變色＝變化值(%)

1.NauckM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD-2)2.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.(LEAD-1)-0.12深色條圖=基線值;淺色條圖=52周與基線相比的變化治療差異的變化:*p<0.01,**p<0.001,***p<0.0001vs.西格列汀利拉魯肽改善β細(xì)胞功能的作用比西格列汀高6倍******+23%+26%HOMA-

β

HOMA-β(100%)+4%利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg-0.140.33基線0.38利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg***胰島素原：胰島素比值的變化-0.07-0.09-0.010.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10P/IR0.41西格列汀100mgPratleyetal.IntJClinPract.2011:65;397–407.(Liravs.DPP-4iext.)基線

FPG9.19.510.19.9單用聯(lián)合磺脲類(lèi)聯(lián)合二甲雙胍

聯(lián)合二甲雙胍&噻唑烷二酮

聯(lián)合二甲雙胍&磺脲類(lèi)聯(lián)合二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)二甲雙胍失效后利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg空腹血糖(mmol/L)LEAD研究：利拉魯肽有效降低空腹血糖1.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.（LEAD1）

2.NauckM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD2）

3.GarberA,etal.Lancet.2009;373(9662):473-81.（LEAD3）

4.Zinmanb,etal.DiabetesCare2009;32(7):1224–30.（LEAD4）

5.Russell-JonesD,etal.Diabetologia.2009;52(10):2046-55.（LEAD5）

6.BuseJb,etal.Lancet.2009;374(9683):39-47.（LEAD6）

7.PratleyRE,etal.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1

LEAD-2

LEAD-4

LEAD-5

LEAD-3單藥治療與磺脲類(lèi)聯(lián)合與二甲雙胍聯(lián)合

與二甲雙胍+噻唑烷二酮聯(lián)合

與二甲雙胍+磺脲類(lèi)聯(lián)合利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mgLEAD研究：利拉魯肽有效降低餐后血糖餐后血糖的變化(mmol/L)1.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.（LEAD1）

2.NauckM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD2）

3.GarberA,etal.Lancet.2009;373(9662):473-81.（LEAD3）

4.Zinmanb,etal.DiabetesCare2009;32(7):1224–30.（LEAD4）

5.Russell-JonesD,etal.Diabetologia.2009;52(10):2046-55.（LEAD5）

利拉魯肽

1.8mg安慰劑利拉魯肽

1.2mg安慰劑-0.51.01.52.02.53.03.54.04.50.00.55.0-1012345-0.51.01.52.02.53.03.54.04.50.00.55.0-1012345自基線水平餐后血糖的變化(mmol/L)自基線水平餐后血糖的變化

(mmol/L)第一次注射后(小時(shí))第一次注射后(小時(shí))利拉魯肽無(wú)需餐前注射，依舊顯著降低餐后血糖FlintA,etal.AdvTher.2011;28(3):213-226.早期應(yīng)用利拉魯肽，HbA1c下降可達(dá)1.5%1.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.2.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90.3.PratleyRE,etal.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合二甲雙胍Liravs.DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍1.50.9************基線

HbA1c

(%)8.48.5HbA1c下降幅度（％）全人群HbA1c變化(利拉魯肽

vs.DPP-4i);或者在既往OAD單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用(LEAD-2,-1研究)

***p<0.0001vs.活性對(duì)照藥.數(shù)據(jù)來(lái)自26周核心試驗(yàn).利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀基線至治療1年后的HbA1c下降平均值（分層依據(jù)：糖尿病病程）數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤。估計(jì)的治療差異和p-值來(lái)自配對(duì)分析。*p<0.0001vs.基線。ETD，估計(jì)的治療差異。EVIDENCE研究

病程越短者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)0-56-10≥108.538.588.53病程分層基線HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P<0.001***-1.22-1.01

Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

基線至治療1年后的HbA1c下降平均值分層依據(jù)：背景降糖治療*數(shù)量基線A1c%2≥3胰島素±口服藥物8.508.558.608.62EVIDENCE研究

背景降糖治療越簡(jiǎn)單者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)*背景降糖治療方案：一種、兩種或三種以上口服降糖藥物（OAD）或胰島素±OAD#ETD，估計(jì)的治療差異。ETD#;-0.66%,p<0.001ETD;-0.67%,p<0.001ETD;-0.41%,p<0.001ETD;-0.40%,p<0.001-1.4-0.74-0.73-1.14

Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

利拉魯肽長(zhǎng)期使用，全面獲益Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉魯肽長(zhǎng)期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低0.052周時(shí)改為利拉魯肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長(zhǎng)期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低周7.2%-1.0%P<0.01HbA1c(%)意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍9.59.08.58.07.57.00.0HbA1c（%）0265278104周*前12個(gè)月多數(shù)使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg參半Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉魯肽長(zhǎng)期治療，體重持續(xù)顯著降低在52周時(shí)改為利拉魯肽體重變化（kg）Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年85.4kg-4.9kgP<0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長(zhǎng)期治療，體重持續(xù)顯著降低意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究LEAD-2研究:2年期研究949290888684820體重（kg）0265278104周1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍*前12個(gè)月多數(shù)使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg參半0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg-0.7-0.2血壓變化（mmHg）LEAD-2研究:2年期研究Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉魯肽長(zhǎng)期治療，血壓持續(xù)改善Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年*P<0.01;**p=0.03*****意大利laColletta醫(yī)院研究：2年期隨訪研究血壓變化(mmHg）1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長(zhǎng)期治療，血壓持續(xù)改善*前12個(gè)月多數(shù)使用1.2mg；后12個(gè)月使用1.2mg和1.8mg參半LEAD-2研究:2年期研究Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.利拉魯肽長(zhǎng)期治療，低血糖發(fā)生率顯著低于其他藥物輕度低血糖(<3.1mmol/L)發(fā)生少*事件/患者/年*p<0.0001Lira-DPP4i研究:持續(xù)觀察1.5年利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg事件/患者/年輕度低血糖(<3.1mmol/L)發(fā)生少1.2mg