慢性阻塞性肺疾病現(xiàn)代診治

慢性阻塞性肺疾病現(xiàn)代診治第1頁(yè)/共84頁(yè)COPD（Chronicobstructivepulmonary

diseases）國(guó)外：患病率3.5~6.7%。年死亡>300萬(wàn)。我國(guó):15歲以上人群中COPD的患病率約占3.17%10年死亡率50%，

近三十年死亡率：Stroke64%

CVD35%COPD163%

Allothercauses7%第2頁(yè)/共84頁(yè)第3頁(yè)/共84頁(yè)1963年William首先提出COPD1995年ATS：《COPD診治指南》1997年中國(guó)《慢性阻塞性肺疾病診治規(guī)范（草案）》

2001年美國(guó)NHLBI/WHO《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease)GOLDhttp:/2002年我國(guó)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》第4頁(yè)/共84頁(yè)慢性支氣管炎肺氣腫【定義】

1997：COPD是具有氣流阻塞的慢性支氣管炎或（和）肺氣腫

FEV1＜80%預(yù)計(jì)值。

氣流阻塞COPD第5頁(yè)/共84頁(yè)2002：COPD:

是一種具有氣流受限(airflowlimitation)特征的慢性疾病，

氣流受限不完全可逆(notfullyreverible)、

呈進(jìn)行性發(fā)展(progressive)，

與肺部對(duì)有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。

(associatedwithanabnormalinflamatoryresponse

ofthelungstonoxiousparticlesorgases)

吸入支氣管擴(kuò)張劑后

FEV1＜80%預(yù)計(jì)值，

FVE1/FVC＜70%FieladaptedfromSnider1995第6頁(yè)/共84頁(yè)

2002：慢性咳嗽、咳痰（常先于氣流受限多年存在）

__COPD高危期（并非均會(huì)發(fā)展為COPD）。少數(shù)患者僅有不可逆性氣流受限，而無(wú)慢性咳嗽、咳痰癥狀支氣管哮喘氣流阻塞具有可逆性，不屬COPD。已知病因或具有特異病理表現(xiàn)并有氣流阻塞的一些疾病不屬COPD，如肺囊性纖維化、彌漫性泛細(xì)支氣管炎或閉塞性細(xì)支氣管炎等第7頁(yè)/共84頁(yè)慢性支氣管炎肺氣腫哮喘COPD氣流阻塞1112354689710第8頁(yè)/共84頁(yè)【病因】

RiskFactorsHostFactors：1．Genefactor：

hereditarydeficiencyofα1antitrypsin（α1AT）

α1antichymotrypsin，ABOsecretorstatus，TNF-α，

microsomalepoxidehydrolase，glulathioneS-transferase，

thecomplementcomponentGcG，microsatelliteinstability2．Lunggrowth3．BronchialHyperresponsiveness（BHR）第9頁(yè)/共84頁(yè)二、Exposures

1．TobaccoSmoke：mainriskfactor（15~20%）（Passiveexposure）2．Occupationaldusts&chemicals3．Outdoor/indoorairpollution：Cl、NO、SO24．Infections5．Socioeconomicstatus：poornutrition，crowding第10頁(yè)/共84頁(yè)

【發(fā)病機(jī)制】

氣道炎癥學(xué)說(shuō)

有害氣體或顆粒肺部（氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管）慢性炎癥

細(xì)胞介質(zhì)效應(yīng)

MΦLTB4粘液腺增生

Nc

IL-8CD8+LCMCP-1MIP-1β粘液過(guò)度分泌

EcGM-CSFEndotheliocyteET-1肺泡壁破壞

EpitheliocyteP物質(zhì)

FibroblastTNF-α

纖維化蛋白酶

中性粒細(xì)胞彈力酶組織蛋白酶蛋白酶-3MMPs

第11頁(yè)/共84頁(yè)蛋白酶/抗蛋白酶失衡學(xué)說(shuō)蛋白酶產(chǎn)生增加或活性升高/抗蛋白酶失活或生成減少蛋白酶：彈力蛋白酶（Nc、M、Pt、SM及纖維母細(xì)胞等）

Nc組織蛋白酶G、蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

降解肺組織彈性蛋白，纖粘蛋白、蛋白聚糖、Ⅲ/Ⅳ型膠原

破壞肺泡間質(zhì)，遠(yuǎn)端氣道支架功能受損，肺泡融合成肺大泡，

促分泌功能抗蛋白酶α1AT、

MMPs的組織抑制因子（TIMP）分泌性淋巴細(xì)胞蛋白酶抑制因子（SLPI）支氣管粘膜蛋白酶抑制劑（BMPI）等。第12頁(yè)/共84頁(yè)⑴遺傳性α1AT缺乏:

14號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)1帶α1AT基因第342位上的堿基GAG突變?yōu)锳AG，編碼的谷氨酸為賴氨酸所取代，因而分子構(gòu)形發(fā)生改變，不能從其制造的肝臟中排出。

完全缺乏、與NE親和力下降、穩(wěn)定性差⑵功能性α1AT缺乏：

α1AT的活性部位的甲硫氨酸殘基（M358）被氧化（吸煙產(chǎn)生的氧化物、炎癥細(xì)胞釋放的過(guò)氧化物等）

NE產(chǎn)生過(guò)量使其與α1AT比例失衡。第13頁(yè)/共84頁(yè)

氧化/抗氧化失衡學(xué)說(shuō)氧化物：超氧陰離子（O-2）單態(tài)氧（O2·）羥自由基（OH）過(guò)氧化氫（H2O2）（來(lái)源于香煙、污染的空氣、炎癥細(xì)胞）破壞氣道上皮、通透性增加

破壞肺基質(zhì)組分（多糖、透明質(zhì)酸、膠原等）

降低α1AT氧化失活或與NE結(jié)合力

促進(jìn)Nc等炎癥細(xì)胞聚集，釋放炎癥介質(zhì)

增強(qiáng)炎癥因子基因及調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子活性

促進(jìn)粘膜高分泌狀態(tài)抗氧化：超氧化物岐化酶、谷光甘肽過(guò)氧物酶、血漿銅藍(lán)蛋白等第14頁(yè)/共84頁(yè)COPD發(fā)病機(jī)制

Oxidative-stressNoxiousparticleandgasesLunginflammationCOPDpathologyproteinasesHostFactorsAnti-oxidativeAnti-proteinasesRepairmechanisms第15頁(yè)/共84頁(yè)MechanismsofCOPDPROTEASESCigarettesmokeAlveolarmacrophageNeutrophilchemotacticfactorsCytokinesNeutrophilNeutrophilelastaseCathepsinsmatrixmetalloproteinasesa1-antitrypsinSLPITIMPsAlveolarwalldestruction(emphysema)Mucushypersecretion(chronicbronchitis)PROTEASESPROTEASESINHIBITORS-第16頁(yè)/共84頁(yè)第17頁(yè)/共84頁(yè)

【病理學(xué)】

氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥

中央氣道：氣管、支氣管以及細(xì)支氣管（>2~4mm）粘膜上皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（M、CD8+TLc、Nc、Ec）

粘腺增大和杯狀細(xì)胞增多使粘液分泌增加纖毛功能障礙、損傷和/或丟失，鱗狀細(xì)胞增加平滑肌、結(jié)締組織增多，氣道軟骨變性退化外周氣道：細(xì)支氣管（<2~4mm）

炎性改變（炎性液體和細(xì)胞滲出、粘膜水腫、鱗狀細(xì)胞化生杯狀細(xì)胞增生、粘液分泌過(guò)度等）氣道壁損傷和修復(fù)過(guò)程反復(fù)循環(huán)發(fā)生，結(jié)構(gòu)重構(gòu)，氣道壁膠原含量增加及瘢痕組織形成，氣腔狹窄阻塞

第18頁(yè)/共84頁(yè)

肺實(shí)質(zhì)小葉中心型肺氣腫最常見(jiàn)呼吸性細(xì)支氣管的擴(kuò)張和破壞。由肺上部漸彌漫至全肺全小葉型肺氣腫（α1AT缺乏癥）肺泡囊、肺泡管、呼吸性細(xì)支氣管擴(kuò)張和破壞，下葉為著肺血管血管壁增厚為特征（內(nèi)膜增厚，平滑肌增加，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，蛋白多糖和膠原增多）。第19頁(yè)/共84頁(yè)GobletcellsinasmokerwithCOPD

Saettaetal.AJRCCM2000第20頁(yè)/共84頁(yè)Non-smokerCOPDSaettaetal.1985Smallairwayinflammationanddestructionofalveolarattachments第21頁(yè)/共84頁(yè)AirwaymusclethicknessinCOPDNon-smokerCOPDSaetta.1998第22頁(yè)/共84頁(yè)SevereEmphysemainaLungSectionInmilderdiseasethechangesmaybelocalisedtoacentra-acinardistributionorbeperiacinar.Insevereemphysemanopatternisrecognisable.Therearelargebullaewithresidualfibrousbands.Lackoflungsupportandalveolarstructureleadtoexpiratoryairflowobstructionandreducedgastransfer.第23頁(yè)/共84頁(yè)?GSK氣流受限粘液-纖毛功能紊亂氣道炎癥結(jié)構(gòu)改變?nèi)硪蛩谻OPD病理生理的多種因素第24頁(yè)/共84頁(yè)第25頁(yè)/共84頁(yè)病理生理與臨床表現(xiàn)

粘液高分泌纖毛功能失調(diào)

杯狀細(xì)胞增多粘液腺肥大

LTs蛋白酶神經(jīng)肽等上皮鱗狀化生氣流受限肺過(guò)度充氣氣體交換異常肺血管阻力增加肺動(dòng)脈高壓咳嗽、多痰呼吸困難、O2CO2肺心病、右心衰竭第26頁(yè)/共84頁(yè)

不可逆性

可逆性

V/Q異常

氣道壁纖維化和狹窄肺泡破壞、彈性回縮力驅(qū)動(dòng)力支撐小氣道作用氣道平滑肌收縮、BHR炎性細(xì)胞、粘液、滲出物氣道積聚活動(dòng)時(shí)動(dòng)態(tài)的肺過(guò)度膨脹氣流受限肺過(guò)度充氣氣體交換異常氣道阻塞、肺實(shí)質(zhì)破壞、肺血管異常呼吸困難缺氧高碳酸血癥TGF-β、ET-1、Fn、IGF、PtGF參與纖維化第27頁(yè)/共84頁(yè)

肺血管阻力增加肺動(dòng)脈高壓肺心病右心衰竭肺血管SM收縮肺血管壁增生結(jié)構(gòu)重塑肺毛細(xì)血管床破壞炎性細(xì)胞ET-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子成纖維生長(zhǎng)因子低氧血癥第28頁(yè)/共84頁(yè)【臨床表現(xiàn)】⒈病史

⑴吸煙史

⑵職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)接觸史（粉塵、煙霧、有害顆?；驓怏w）。

⑶家族史（家族聚集傾向）

⑷發(fā)病年齡及好發(fā)季節(jié)（中年后、寒冷季節(jié)）

⑸反復(fù)呼吸道感染及急性加重史

⑹CPHD史第29頁(yè)/共84頁(yè)2.癥狀：慢性咳嗽、咳痰

氣短及呼吸困難（COPD的標(biāo)志性癥狀）3.體征：可有呼氣延長(zhǎng)或呼氣干羅音。胸部過(guò)度膨隆、前后徑增加、橫膈運(yùn)動(dòng)受限、呼吸音減低、心音遙遠(yuǎn)?？捎懈蓾裥粤_音。4.晚期呼吸困難加重，常取身體前傾位，頸、肩部輔助呼吸肌參加呼吸運(yùn)動(dòng)?？s唇呼吸。體重下降、食欲減退、抑郁和（或）焦慮等低氧血癥和（或）高碳酸血癥，CPHD臨床表現(xiàn)第30頁(yè)/共84頁(yè)【輔助檢查】⒈肺功能檢查：診斷、嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)、預(yù)后⑴FEV1和FEV/FVC降低（確定氣流受限，后者更敏感）⑵PEF、MEFV為參考指標(biāo)。⑶TLC、FRV、RV增加，RV/TCL增大，VC下降等。⑷DLCO減低。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：FEV1＜80%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)VE1/FVC＜70%

確定為不完全可逆性氣流受限鑒別COPD與哮喘預(yù)測(cè)治療反應(yīng)判斷預(yù)后第31頁(yè)/共84頁(yè)2．胸部X線檢查：敏感性40~67%；確定并發(fā)癥和鑒別診斷。

3．CT檢查：敏感性84%，HRCT95%

確定肺氣腫類型，了解肺大泡大小、數(shù)量區(qū)域、肺氣腫程度，對(duì)預(yù)計(jì)外科手術(shù)效果有一定意義。

4．實(shí)驗(yàn)室檢查：低氧血癥，RBC增多，感染時(shí)培養(yǎng)常見(jiàn)病原菌第32頁(yè)/共84頁(yè)【診斷與鑒別診斷】

⒈診斷：危險(xiǎn)因素接觸史、病史、體征和輔助檢查

肺功能檢查是診斷金標(biāo)準(zhǔn)（氣流受限是必備條件）

吸入支氣管擴(kuò)張劑后

FEV1＜80%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)VE1/FVC＜70%

影像學(xué)檢查:肺氣腫診斷和與其他肺部疾病鑒別診斷。

第33頁(yè)/共84頁(yè)

COPD支氣管哮喘

年齡中年后兒童或青少年

病史吸煙、有害氣體、過(guò)敏體質(zhì)、過(guò)敏性鼻炎

顆粒接觸史和（或）濕疹

家族史COPD哮喘家族史

癥狀緩慢進(jìn)展、逐漸加重起伏大

支氣管舒張?jiān)囼?yàn)不完全可逆可逆和/或PEF變異率<15%>20%第34頁(yè)/共84頁(yè)⒉臨床嚴(yán)重度分級(jí)

級(jí)別分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

0級(jí)（高危）具有罹患COPD的危險(xiǎn)因素

肺功能正常

慢性咳嗽、咳痰癥狀Ⅰ級(jí)（輕度）FVE1/FVC＜70%，F(xiàn)EV1≥80%預(yù)計(jì)值

有或無(wú)慢性咳嗽、咳痰癥狀Ⅱ級(jí)（中度）FVE1/FVC＜70%，30%≤FEV1＜80%預(yù)計(jì)值

有或無(wú)慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀

ⅡA級(jí)：50%≤FEV1＜80%預(yù)計(jì)值

ⅡB級(jí)：30%≤FEV1＜50%預(yù)計(jì)值Ⅲ級(jí)（重度）FVE1/FVC＜70%，F(xiàn)EV1＜30%預(yù)計(jì)值

或FEV1＜50%預(yù)計(jì)值伴呼衰或右心衰第35頁(yè)/共84頁(yè)呼吸困難評(píng)價(jià):０：無(wú)明顯呼吸困難（劇烈活動(dòng)除外）；１：快走或上緩坡時(shí)有氣短；２：由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自己的速度在平地上行走時(shí)需要停下來(lái)呼吸；３：在平地上步行１００米或數(shù)分鐘后需要停下來(lái)呼吸；４：明顯呼吸困難而不能離開(kāi)房屋或者當(dāng)換衣服時(shí)氣短。

第36頁(yè)/共84頁(yè)⒊分期⑴急性加重期⑵穩(wěn)定期

[并發(fā)癥]

自發(fā)性氣胸肺部急性感染慢性肺源性心臟病第37頁(yè)/共84頁(yè)ObjectivesofCOPDManagementPreventdiseaseprogressionRelievesymptomsImproveexercisetoleranceImprovehealthstatusPreventandtreatexacerbationsPreventandtreatcomplicationsReducemortalityMinimizesideeffectsfromtreatment第38頁(yè)/共84頁(yè)GOLDWorkshopReport

FourComponentsofCOPDManagementAssessandmonitordiseaseReduceriskfactorsManagestableCOPDEducationPharmacologicNon-pharmacologicManageexacerbations

第39頁(yè)/共84頁(yè)1.病人的教育和管理2.教育和督促患者戒煙控制職業(yè)性或環(huán)境污染，避免粉塵、煙霧及有害氣體的吸入。3.藥物治療：用于預(yù)防和控制癥狀減少急性加重的頻率和嚴(yán)重程度提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量目前對(duì)COPD患者多提倡采用分級(jí)治療的原則第40頁(yè)/共84頁(yè)GOLD

分級(jí)治療

0級(jí)（高危）避免危險(xiǎn)因素、流感疫苗(定期肺功能監(jiān)測(cè))Ⅰ級(jí)（輕度）按需短效支氣管舒張劑

Ⅱ級(jí)（中度）規(guī)則一種或多種長(zhǎng)效支氣管舒張劑，康復(fù)治療

ⅡA級(jí)

ⅡB級(jí)6~12W試驗(yàn)性治療，癥狀及肺功能明顯改善者若反復(fù)加重，需口服激素者可考慮吸入激素替代

(加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和治療)Ⅲ級(jí)（重度）同Ⅱ級(jí)有呼吸衰竭，長(zhǎng)期氧療部分患者可考慮外科治療第41頁(yè)/共84頁(yè)COPD在每個(gè)階段的治療舊版本（2001年）0：高危I:輕度II:中度IIAIIBIII:重度新版本（2003年）0：高危I:輕度II:中度III：重度IV：非常嚴(yán)重特征慢性癥狀危險(xiǎn)因素暴露史肺功能正常FEV1/FVC<70%FEV1

80%預(yù)計(jì)值有或無(wú)癥狀FEV1/FVC<70%50%<FEV1<80%預(yù)計(jì)值有或無(wú)癥狀FEV1/FVC<70%30%<FEV1<50%預(yù)計(jì)值有或無(wú)癥狀FEV1/FVC

<70%FEV1<30%預(yù)計(jì)值，慢性呼吸衰竭或右心衰竭避免危險(xiǎn)因子；流感疫苗接種按需加用短效支氣管擴(kuò)張劑增加一種或一種以上支氣管擴(kuò)張劑的規(guī)律治療增加康復(fù)治療如果有反復(fù)加重，增加吸入性糖皮質(zhì)激素6~12W試驗(yàn)治療，癥狀及肺功能明顯改善者如果慢性呼吸衰竭，增加長(zhǎng)期氧療考慮手術(shù)治療第42頁(yè)/共84頁(yè)支氣管舒張劑治療抗膽堿藥

β2受體激動(dòng)劑（β2AA）甲基黃嘌呤類（茶堿）給藥方法：吸入定量吸入器（MDI）或經(jīng)貯霧器（Spacer）吸入干粉定量吸入水溶液的霧化吸入口服（普通劑型與緩釋、控制劑型）靜脈給藥第43頁(yè)/共84頁(yè)⑴抗膽堿藥物：

拮抗支氣管（大、中氣道）中豐富的副交感神經(jīng)。

阻止COPD發(fā)展，比β2AA更為有效，聯(lián)用作用相加Combivent）異丙托溴銨（ipratropine）

定量吸入/霧化吸入長(zhǎng)期應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)耐藥與明顯副作用。

ATS及ERS已將其做為COPD患者的首選治療藥物。噻托溴胺（tiotropium，長(zhǎng)效24h）第44頁(yè)/共84頁(yè)第45頁(yè)/共84頁(yè)正常

COPD乙酰膽堿迷走神經(jīng)張力增高

抗膽堿能藥

Resistance∝1/radius4正常氣道有一定的膽堿能張力，使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對(duì)抗膽堿能藥物有輕微反應(yīng)。在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力對(duì)氣道阻力會(huì)產(chǎn)生更大的效應(yīng)（幾何）。相對(duì)而言，抗膽堿能藥物會(huì)產(chǎn)生更大的支氣管舒張效果。在COPD，膽堿能張力可能是氣道狹窄的唯一可逆因素。

-PeterJ.Barnes

作用方式

第46頁(yè)/共84頁(yè)⑵β2受體激動(dòng)劑（β2AA

）

起效時(shí)間作用維持時(shí)間

短效長(zhǎng)效

沙丁胺醇

速效特布他林福莫特羅

吡布特羅

非諾特羅

丙卡特羅

慢效沙美特羅第47頁(yè)/共84頁(yè)沙美特羅的抗中性粒細(xì)胞作用氣道炎癥數(shù)量增加/活力提高：-中性粒細(xì)胞-巨嗜細(xì)胞-CD8+淋巴細(xì)胞IL-8,TNF-,LTB4升高蛋白酶/抗蛋白酶失衡粘膜水腫0123100.110藥物濃度(μM)fMLP-誘導(dǎo)的過(guò)氧化物(nmol)沙丁胺醇沙美特羅人的中性粒細(xì)胞Ottonelloetal1996第48頁(yè)/共84頁(yè)沙美特羅對(duì)粘液-纖毛運(yùn)輸功能的作用

粘液-纖毛功能紊亂粘液分泌過(guò)度粘液粘稠度增加粘液-纖毛運(yùn)輸功能降低粘膜破壞第49頁(yè)/共84頁(yè)第50頁(yè)/共84頁(yè)NonbronchodilatorEffectsofSalmeterolImprovesciliarybeatfrequencyImprovesmucociliaryclearanceDecreasesvascularpermeabilityDecreasessuperoxideproductionbyneutrophilsInhibitsneutrophiladhesionIncreasesneutrophilapoptosisProtectsagainstbacterialdamage第51頁(yè)/共84頁(yè)?GSK2002第52頁(yè)/共84頁(yè)⑶茶堿類藥物

擴(kuò)張氣道?

抗炎作用拮抗腺苷受體、抑制炎癥介質(zhì)及炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡、抑制T淋巴細(xì)胞活性與β2AA或抗膽堿藥物等共用，可達(dá)到最大程度擴(kuò)張氣道作用血藥濃度>5ug/ml即有治療作用，>15ug/ml時(shí)易中毒（DS、CVS、NS）半衰期縮短：吸煙、飲酒、服用抗驚厥藥物、利福平等半衰期延長(zhǎng)：老人、持續(xù)發(fā)熱、心力衰竭、肝功能明顯障礙、西米替丁、大環(huán)內(nèi)酯、氟喹諾酮、口服避孕藥第53頁(yè)/共84頁(yè)抗炎治療：1）糖皮質(zhì)激素

急性加重期，已用足量支氣管擴(kuò)張劑治療病情無(wú)改善或趨向惡化可考慮短期使用激素。強(qiáng)的松30mg/d(10D)

穩(wěn)定期不推薦長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素治療。

對(duì)于有癥狀的COPD病人，在FEV1<50%預(yù)計(jì)值及反復(fù)發(fā)作時(shí)，支氣管擴(kuò)張劑（2激動(dòng)劑）+常規(guī)吸入激素減少癥狀、減少發(fā)作的次數(shù)及嚴(yán)重度提高肺功能、提高生活質(zhì)量降低發(fā)病率/死亡率第54頁(yè)/共84頁(yè)COPD病人存活率出院月數(shù)SorianoJB,etal.AmJRespirMed2003;2:67-741.000.500.800.60COPD病人

重新住院存活率05791234682110110.900.70ICS治療組對(duì)照組ICS/LABA聯(lián)合治療組LABA治療組*?*p<0.0001vs對(duì)照組;

p=0.012vsICS組?p<0.04vs對(duì)照組第55頁(yè)/共84頁(yè)臨床試驗(yàn)摘要降低死亡率

ICS+/-SAL

3年1,529NewMapeletal.(LovelaceandKP-GA,存活率)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)

ICS3年6,740ERJ2003Sinetal.

(Alberta,存活率)降低死亡率或再次住院率ICS+/-LABA,1年4,263AJRM2003Sorianoetal.

(GPRD,重新住院)降低死亡率FP+/-SAL

3年4,665ERJ2002Sorianoetal.

(GPRD,存活率)吸入激素可以降低再次住院的或死亡的風(fēng)險(xiǎn),1年22,620AJRCCM2001Sin&Tu(Ontario)吸入激素有降低死亡率的趨勢(shì),

3年n=751ERJ1999Waterhouseetal.

ISOLDE隨訪關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)n發(fā)表作者，年份及試驗(yàn)第56頁(yè)/共84頁(yè)糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機(jī)制皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRENF-κB、AP-1+GRE激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1粘附分子脂皮素-1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE

糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.第57頁(yè)/共84頁(yè)糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的作用增加轉(zhuǎn)錄脂皮素-12腎上腺受體核酸內(nèi)切酶分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑(SLPI)

中性肽鏈內(nèi)切酶ACEMIFIL-1受體2

降低轉(zhuǎn)錄細(xì)胞因子（IL-1

、2、3、4、5、6、8、11、12、13、

TNF-α、GM-CSF、SCF、RANTES、MCP-1、MIP-1α）

誘生型一氧化氮合成酶（iNOS）誘生型環(huán)加氧酶（COX-2）誘生型磷脂酶A2（iPLA2）

ET-1

神經(jīng)激肽受體1（NK1受體）粘附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素）

第58頁(yè)/共84頁(yè)平滑肌功能障礙氣道炎癥炎癥細(xì)胞的滲出/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性過(guò)度增生炎癥介質(zhì)釋放

癥狀惡化長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑激

素激素與長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑作用互補(bǔ)

第59頁(yè)/共84頁(yè)吸入激素與長(zhǎng)效2激動(dòng)劑的協(xié)同作用吸入激素與長(zhǎng)效2激動(dòng)劑

作用機(jī)制不同，作用于不同環(huán)節(jié)吸入激素與長(zhǎng)效2激動(dòng)劑在細(xì)胞、分子水平均互補(bǔ)協(xié)同吸入激素與長(zhǎng)效2激動(dòng)劑協(xié)同作用使吸入激素在低劑量時(shí)也產(chǎn)生較強(qiáng)的抗炎作用，激素用量可以減少，不良反應(yīng)減少第60頁(yè)/共84頁(yè)激素與2受體激動(dòng)劑之間的相互作用?2-受體

激素促進(jìn)?2-受體合成及表達(dá)激素受體激素抗炎作用

?2-激動(dòng)劑增強(qiáng)激素受體核移位（預(yù)激活）?2-受體激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張作用BarnesNice2001第61頁(yè)/共84頁(yè)第62頁(yè)/共84頁(yè)2）化學(xué)趨化因子抑制劑（chemokineinhibitors）：

IL-8、TNFα、NF-κB等抑制劑或抗體。3）粘附分子抑制劑：E-選擇素、ICAM-1等單抗。4）磷酸二酯酶抑制劑：茶堿、磷酸二酯酶4（抑制Nc、PAM功能）、Ariflo，PGE2、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（抗炎、抗氧化、抑制趨化及細(xì)胞因子產(chǎn)生）5）表面活性劑6）p38蛋白激酶抑制劑SB239063抑制Nc、CF、MMP，減少肺纖維化7）介質(zhì)拮抗劑（1）

白三烯調(diào)節(jié)劑孟魯司特、扎魯司特

（2）血栓素受體拮抗劑、環(huán)氧合酶-2抑制劑8）

抗氧化劑

NAC、BXT51072、α-Phenyl-N-tertbutylnitrone

（COPD氣道炎癥使氧化負(fù)荷加重，促進(jìn)COPD的病理、生理變化）第63頁(yè)/共84頁(yè)9）抗蛋白酶

（1）NE抑制劑：ICI200355、ONO-5046、TEI-8362等。（2）組織蛋白酶抑制劑：舒拉明（suramin）（3）MMPs特異性轉(zhuǎn)錄因子抑制劑（4）α1AT（吸入法、基因治療）（5）分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（SLPI）第64頁(yè)/共84頁(yè)肺血管擴(kuò)張劑

1）ET-1拮抗劑：

Bosentan、SB217242、PD156707、ET-1受體拮抗劑BQ123

2）血管緊張素拮抗劑：氯沙坦（losartan）

3）前列腺環(huán)素及類似物：Beraprost、iloprost。

4）ATP依賴性鉀通道開(kāi)放劑

5）一氧化氮（NO）第65頁(yè)/共84頁(yè)粘液調(diào)節(jié)劑（Mucoregulation）鹽酸溴環(huán)已胺醇（Ambroxol）粘液溶解及調(diào)節(jié)作用、增強(qiáng)呼吸道廓清、促肺泡表面活性物質(zhì)合成。乙酰半胱氨酸、甲基半胱氨酸、碳半胱氨酸

調(diào)節(jié)粘液動(dòng)力學(xué)作用，降低粘滯性。

NK1受體拮抗劑

CP-963445、CP99994、SR140333、FK-224第66頁(yè)/共84頁(yè)氧療⑴醫(yī)院內(nèi)氧療：

鼻導(dǎo)管、Venturi面罩或通過(guò)機(jī)械通氣。

目的：使SaO2＞90%及（或）PaO2≥60mmHg

低流量開(kāi)始（鼻導(dǎo)管氧流量為1~2L/min）。嚴(yán)重低氧血癥而CO2潴留不很嚴(yán)重者，可逐步至4L/min或更高現(xiàn)代認(rèn)識(shí)：解除低氧血癥是第一標(biāo)準(zhǔn)不能把PaCO2不上升作為第一標(biāo)準(zhǔn)。第67頁(yè)/共84頁(yè)⑵長(zhǎng)期家庭氧療（LTOT）：糾正低氧血癥和減緩肺功能惡化、降低肺動(dòng)脈壓和延緩肺心病進(jìn)展、改善癥狀、增加運(yùn)動(dòng)耐力、提高生活質(zhì)量和生存率。（2~5年生存率提高1/2~1/3）。指征：PaO2≤55mmHg或SaO2＜88%。

肺動(dòng)脈高壓、肺心病、心衰、紅細(xì)胞增多癥（比積＞55%）供氧設(shè)備：壓縮氧氣瓶、液態(tài)氧氣瓶、氧濃縮器或制氧機(jī)。第68頁(yè)/共84頁(yè)康復(fù)治療（rehabilitation）：改善活動(dòng)能力、提高生活質(zhì)量、減少發(fā)病及住院時(shí)間、延長(zhǎng)生存期1）呼吸生理治療（咳嗽、用力呼氣，促分泌物排出）2）呼吸肌訓(xùn)練（如縮唇呼吸，避免淺快呼吸；腹式呼吸等）3）運(yùn)動(dòng)鍛練4）心理治療5）健康教育第69頁(yè)/共84頁(yè)營(yíng)養(yǎng)支持：營(yíng)養(yǎng)不良，影響呼吸肌結(jié)構(gòu)和功能、通氣功能、肺防御和免疫功能、支氣管肺的修復(fù)與再生。

預(yù)計(jì)值：年齡、性別、身高、體重的能量消耗附加值/：疾病及各種活動(dòng)的能量消耗；合理分配蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物；電解質(zhì)和微量元素；胃腸道或靜脈（短期）營(yíng)養(yǎng)支持治療，達(dá)到理想的體重。避免過(guò)高碳水化合物飲食和熱卡攝入，以免CO2產(chǎn)生過(guò)多。第70頁(yè)/共84頁(yè)基因治療：

1）α1AT基因治療

2）抗氧化酶基因、抗蛋白酶基因治療免疫治療：

1）免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)降低COPD的嚴(yán)重程度可能有作用，但不推薦常規(guī)使用

2）疫苗流感疫苗可減少COPD嚴(yán)重程度和死亡秋或秋冬各接種1次，每年根據(jù)預(yù)測(cè)的病毒種類制備）

3）肺炎球菌疫苗（23種肺炎球菌莢膜多糖）第71頁(yè)/共84頁(yè)肺減容手術(shù)（LVRS）：

1957年Brantigan提出，90年代Cooper運(yùn)用于臨床

1.減少過(guò)度膨脹的肺容積，2.恢復(fù)細(xì)小支氣管壁的彈性張力及減少氣道阻力、3.改善V/Q（減少死腔）、降低肺血管阻力及右心負(fù)荷、4.改善呼吸肌的驅(qū)動(dòng)作用（過(guò)度伸張→收縮狀態(tài)）等。第72頁(yè)/共84頁(yè)LVRS適應(yīng)癥嚴(yán)重彌漫性肺氣腫：1.經(jīng)內(nèi)科治療無(wú)效，明顯呼吸困難（指數(shù)3~4級(jí)）2.FEV1預(yù)計(jì)值＜35%，RV占預(yù)計(jì)值＞200%3.胸部X片顯示肺過(guò)度充氣、橫膈扁平、胸腔明顯擴(kuò)大4.CT和肺核素掃描示肺周圍區(qū)域有明顯V/Q不均勻5.PaO2＜50mmHg；PaCO2≥40mmHg6.肺動(dòng)脈平均壓＜35mmHg7.患者能參與術(shù)前肺功能恢復(fù)鍛煉第73頁(yè)/共84頁(yè)肺減容手術(shù)禁忌癥

⑴年齡＞80歲

⑵嚴(yán)重彌漫性肺氣腫，核素掃描無(wú)明顯靶區(qū)

⑶肺動(dòng)脈平均壓＞4.8kPa（35mmHg）

⑷有嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張或哮喘

⑸過(guò)度肥胖（超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)125%）或過(guò)度消瘦（不足標(biāo)準(zhǔn)75%）

⑹嚴(yán)重冠心病或其它重病，如晚期腫瘤、嚴(yán)重肝硬化、腎衰等

⑺密閉胸、胸腔廣泛粘連、胸廓畸形

⑻術(shù)前需用呼吸機(jī)維持呼吸者

⑼持續(xù)使用激素治療，強(qiáng)的松＞20mg/d第74頁(yè)/共84頁(yè)肺移植1983年加拿大Cooper首例肺移植成功，已1萬(wàn)多例。

5年存活率為50~60%SLT1年存活率超過(guò)90%，BLT達(dá)80%，適應(yīng)證：肺功能進(jìn)行性、不可逆性惡化的晚期COPD患者，預(yù)計(jì)經(jīng)治療生存期仍少于12~18個(gè)月。無(wú)其它系統(tǒng)疾病、無(wú)免疫抑制劑禁忌、心理穩(wěn)定、近期無(wú)酗酒、能攜氧走動(dòng)、戒煙超過(guò)6個(gè)月、強(qiáng)的松用量低于20mg/d。

SLT年齡＜65歲（60歲），BLT＜50歲（60歲）。禁忌證：肝腎功能不全或其它肺外器官不可逆損害、

HIV陽(yáng)性、有耐藥芽胞菌/分枝桿菌感染、酒精/藥物成癮、精神病、曾行胸膜切除術(shù)等。第75頁(yè)/共84頁(yè)呼吸支持技術(shù)的進(jìn)展1）人工氣道：經(jīng)鼻插管2）通氣模式：SIMV、PSV、VSV、PRVC、PAV

通氣模式智能化3）通氣參數(shù)氣道平臺(tái)壓控制在30cmH2O；呼吸頻率限于20/min

小潮氣量通氣避免容量性肺損傷（5~8ml·kg-1）4）允許性高碳酸血癥PHC（permissivehypercapnia）第76頁(yè)/共84頁(yè)5）無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣（NIPPV）

（Noninvasiveintermittentpositivepressureventilation）

經(jīng)鼻（面）罩間歇正壓通氣、壓力支持通氣(CPAP、BiPAP)6）負(fù)壓機(jī)械通氣（包括艙式、胸甲式、體套式）7）高頻振蕩通氣（HFOV）8）持續(xù)氣道管內(nèi)充氣技術(shù)（contineoustreachealgasinsufflation）、液體充氣技術(shù)（liquidventilation）低頻正壓通氣加體外CO2去除（LFPPV+ECCO2R）第77頁(yè)/共84頁(yè)SelectioncriteriaforNIPPV

（atleast2shouldbepresent）Moderatetoseveredyspneawithuseaccessorymuscles¶doxicalabdominalmotion

Moderatetosevereaci