安友仲-替加環(huán)素：一種針對鮑曼不動(dòng)桿菌感染的新型治療藥物

替加環(huán)素：一種針對鮑曼不動(dòng)桿菌感染的新型治療藥物譯者&點(diǎn)評：

北京大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科安友仲教授.AB特性：-條件致病菌，致病性強(qiáng)，死亡率高-廣泛存在，耐干耐濕-不恰當(dāng)?shù)目股刂委熓穷A(yù)后差的重要原因流行病學(xué)特點(diǎn)：-流行性感染與局部性感染并存-侵入性操作使之從定植部位遷移至感染部位-交叉感染在AB的流行病學(xué)中發(fā)揮重要作用-ICU感染風(fēng)險(xiǎn)最大（人員多、侵入性診斷和治療操作多、使用廣譜抗生素治療多重耐藥菌）治療-無針對性治療，主要依靠經(jīng)驗(yàn)治療和體外藥敏試驗(yàn)-碳青霉烯類耐藥株常見，已出現(xiàn)粘菌素和多粘菌素B耐藥的菌株鮑曼不動(dòng)桿菌（AB）的流行病學(xué)特點(diǎn)和治療.替加環(huán)素抗菌原理

-與細(xì)菌內(nèi)30S核糖體亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)適應(yīng)癥復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（cSSSIs）和復(fù)雜腹腔內(nèi)感染（cIAI）體內(nèi)過程-只能靜脈應(yīng)用（口服生物利用度低）-初始劑量100mg，之后每12小時(shí)50mg，療程5-14天-血漿蛋白結(jié)合率71%-89%，完全分布到組織-分布容積大，在血中主要以原藥形式存在-59%通過膽汁排泄，33%通過腎排泄

-通過肝微粒代謝，與其它藥物無相互作用。只減少華法林的清除.替加環(huán)素抗菌活性

-替加環(huán)素對不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌的MIC值最低，MIC90值大多為2mg/l-在美國分析不同地區(qū)的AB樣本，替加環(huán)素的MIC值最低-西班牙研究顯示替加環(huán)素抗AB活性僅次于多粘菌素B，高于舒巴坦、亞胺培南、

頭孢吡肟等克服四環(huán)素耐藥機(jī)制

-核糖體保護(hù)-避免泵出作用安全性-常見不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉，治療暫停后可恢復(fù)-偶發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)：感染、膿毒癥.有效性替加環(huán)素cSSSIs臨床試驗(yàn)CEc-mITT替加環(huán)素86.5%79.7%萬古霉素+氨曲南88.6%81.9%非劣性檢測P值0.41330.4183*CE——臨床評價(jià)人群；c-mITT——臨床改進(jìn)人群cIAI臨床試驗(yàn)m-mITTME替加環(huán)素80.2%81.5%亞胺培南+西司他丁86.1%86.2%非劣性檢測P值0.61671.0000*ME——微生物學(xué)評價(jià)；m-mITT——微生物學(xué)改進(jìn)人群.這篇綜述主要談及3個(gè)問題：

首先，鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacterbaumannii，以下簡稱AB）的流行是由于其微生物固有特點(diǎn)所致：廣泛存在于土壤和水中，能耐受干燥和潮濕的環(huán)境，在環(huán)境中長期存活；其在醫(yī)院，特別是ICU中的流行，主要源于環(huán)境中的交叉感染。正是由于AB在各種環(huán)境中極強(qiáng)的適應(yīng)和生存能力，加之ICU中重癥病人多種有創(chuàng)操作置管損害了機(jī)體的生理屏障，使得ICU病人成為住院病人中最容易受到環(huán)境中AB感染的高危人群。因此，醫(yī)院建筑環(huán)境中AB的定植存在及其在病人之間的交叉感染，尤其是通過醫(yī)護(hù)人員介導(dǎo)的交叉污染，是重癥病人AB定植的主要原因，一旦再遇到各種體表或體腔的治療操作損傷皮膚黏膜屏障（甚至包括吸痰），即有可能發(fā)生AB的感染?？刂漆t(yī)院內(nèi)，特別是ICU內(nèi)的AB流行，關(guān)鍵是減少甚至消除環(huán)境中的AB載荷，以及各種操作遵守嚴(yán)格的無菌技術(shù)要求。至于抗菌藥物的選擇與使用不當(dāng)并非院內(nèi)AB流行的原因，而是誘導(dǎo)AB耐藥的重要原因。點(diǎn)評.

其次，關(guān)于替加環(huán)素的PK/PD：作為第一個(gè)甘氨酰四環(huán)素類藥物，其極強(qiáng)的脂溶性、較高的蛋白結(jié)合率、較長的半衰期和適宜的表觀分布容積是該藥物的優(yōu)點(diǎn)，決定了替加環(huán)素可以較好地進(jìn)入組織，特別是化膿性感染的組織中，廣泛分布于細(xì)胞外液而不至于在細(xì)胞內(nèi)大量蓄積和損傷細(xì)胞功能。但同時(shí)，上述特點(diǎn)也決定了該藥的血藥濃度不會(huì)很高，除非極其敏感的微生物，否則一般不用于治療血行感染。生物利用度低決定了替加環(huán)素用于全身感染只能通過靜脈給藥；但此“缺點(diǎn)”也可能會(huì)轉(zhuǎn)化為優(yōu)點(diǎn)，成為腸道細(xì)菌感染（特別是艱難梭菌感染）的有效藥物，近年來國際上也確有多項(xiàng)研究證明口服替加環(huán)素治療艱難梭菌感染收到了較好的療效。藥物主要以原型經(jīng)肝臟排泄是替加環(huán)素需要引起注意的問題，這是一把“雙刃劍”：既可以殺滅如艱難梭菌等腸道致病菌，又有可能殺傷腸道正常定植的益生菌，從而在長期使用后可能引起腸道菌群紊亂。在肝臟功能損傷時(shí)其蓄積可能導(dǎo)致的副作用，及其稍高的胃腸道反應(yīng)亦緣于此。點(diǎn)評.在藥效學(xué)上，替加環(huán)素目前對于多種革蘭染色陽性或陰性菌都有著較好的療效，原因可能在于其克服了四環(huán)素耐藥的兩個(gè)主要機(jī)制：核糖體保護(hù)和藥物從細(xì)菌內(nèi)向外排出的作用。特別吸引人的還在于：文章介紹像β內(nèi)酰胺酶（beta-lactamases，BLs）（包括ESBL）、金屬β內(nèi)酰胺酶（metallo-bata-lactamases，MBLs）目標(biāo)修飾、大環(huán)內(nèi)酯排出泵或局部異構(gòu)酶改變等耐藥機(jī)制都不影響替加環(huán)素，并且還未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素和其它抗生素的交叉耐藥。這對于近年重新抬頭的ESBL感染，又可能讓我們多了一個(gè)有潛力的治療選擇。

最后，作者將替加環(huán)素在適應(yīng)癥范圍內(nèi)與其它抗菌藥物藥效學(xué)比較并對其適應(yīng)癥可能的擴(kuò)展作了推測。作者分別引述了替加環(huán)素與萬古霉素對于革蘭陽性菌、替加環(huán)素與亞胺培南對于革蘭陰性菌療效比較的幾項(xiàng)“非劣效性”研究，結(jié)果均支持替加環(huán)素在上述研究觀察中,均具有與對照藥物相似的臨床和微生物治愈療效。作者謹(jǐn)慎地估計(jì)了替加環(huán)素將來用于骨組織感染及院內(nèi)獲得性AB感染的可能性，四年多以后的今天，這些推測還依然處于驗(yàn)證中。