應(yīng)對管控-細(xì)菌耐藥新時(shí)代下,抗菌藥物合理使用

目錄細(xì)菌種類&耐藥變遷新時(shí)代抗菌藥物的合理使用3新時(shí)代的思考12第一頁，共48頁。細(xì)菌種類&耐藥變遷新時(shí)代耐藥高發(fā)，超級(jí)細(xì)菌出現(xiàn)，進(jìn)入新時(shí)代…第二頁，共48頁。2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測

非發(fā)酵菌、腸桿菌科細(xì)菌是主要的感染致病菌2012年13所綜合性醫(yī)院、2所兒童醫(yī)院全年菌株數(shù)剔除同一患者相同部位的重復(fù)菌株以及呼吸道、傷口等標(biāo)本中的凝固酶陰性葡萄球菌后共72397株。革蘭陽性菌革蘭陰性菌革蘭陰性菌中以非發(fā)酵菌和腸桿菌科細(xì)菌為主分離菌占革蘭陰性菌比例（%）2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測第三頁，共48頁。中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查顯示

非發(fā)酵菌所占比例高于腸桿菌科細(xì)菌多中心、前瞻性調(diào)查研究，納入2008年8月至2010年12月國內(nèi)16家醫(yī)院在呼吸科疾病和呼吸重癥監(jiān)護(hù)室發(fā)生HAP的全部病例，了解HAP病原菌構(gòu)成與耐藥情況等。病例數(shù)（%）中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查HAP患者病原菌構(gòu)成的前八位第四頁，共48頁。中國13家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查顯示

非發(fā)酵菌所占比例高多中心、前瞻性研究，人選2008年8月至2010年12月國內(nèi)13家大型教學(xué)醫(yī)院呼吸科病房和呼吸科監(jiān)護(hù)病房(RICU)所有確診為HAP的患者。探討我國HAP的臨床與致病微生物特點(diǎn)，為臨床合理治療提供依據(jù)。劉又寧,等.中華結(jié)核與呼吸雜志.2012,35(10):739-746.第五頁，共48頁。非發(fā)酵菌對抗菌藥物的耐藥率逐漸上升耐藥率（%）08年-11年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對抗菌藥物的耐藥率第六頁，共48頁。非發(fā)酵菌對舒普深的耐藥率仍低于30%耐藥率（%）2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對抗菌藥物的耐藥率2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測衛(wèi)生部84號(hào)令指出：耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)當(dāng)及時(shí)將預(yù)警信息通報(bào)本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員；超過40%的抗菌藥物，應(yīng)當(dāng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。第七頁，共48頁。腸桿菌科細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率逐漸上升耐藥率（%）08年-12年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測腸桿菌科細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率08-12年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測第八頁，共48頁。耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌已出現(xiàn)暴發(fā)流行耐碳青霉烯類藥物的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）已在很多國家出現(xiàn)和報(bào)道。我國局部地區(qū)也已報(bào)道CRE的暴發(fā)流行1。美國疾控中心指出，CRE感染者死亡率高達(dá)50%2。CRE幾乎對所有β-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥，同時(shí)攜帶其他耐藥機(jī)制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也耐藥。臨床治療CRE感染面臨極大困難2。碳青霉烯類藥物的濫用是導(dǎo)致CRE出現(xiàn)的關(guān)鍵。2013年中國《CRE流行病學(xué)和防控策略》專家共識(shí)2012年美國《耐碳青霉烯類腸桿菌管理指南》第九頁，共48頁。CRE暴發(fā)流行——國外國外CRE發(fā)生率超過半數(shù)耐藥細(xì)菌為產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株碳青霉烯耐藥大腸埃希菌（CREc）為55%碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（CRKp）為72%數(shù)據(jù)來源于2007-2009年的SENTRY細(xì)菌耐藥監(jiān)測，從美國30個(gè)中心、歐洲10個(gè)中心和拉丁美洲43個(gè)中心收集了10,432株大腸埃希菌和5,516株克雷伯菌CastanheiraM.JAntimicrobChemother.2011;66(6):1409-1411.第十頁，共48頁。腸桿菌科細(xì)菌對碳青霉烯類的耐藥機(jī)制鄭瑞,王玉明等.現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2012,2:7-14.產(chǎn)碳青霉烯酶產(chǎn)ESBL或AmpC酶伴外膜蛋白缺失外排泵將抗菌藥物排出到菌體外，降低細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，減弱抗菌藥物的抗菌作用導(dǎo)致藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量降低使碳青霉烯類藥物的MIC升高第十一頁，共48頁。CRE感染病死率增加一項(xiàng)對照研究顯示，CRKp感染增加住院病死率1CorreaL.BMCInfectDis.2013;13:80.HusseinK.JHospInfect.2013;83(4):307-13.一項(xiàng)菌血癥的回顧性病例對照研究顯示，CRKp組30天病死率明顯高于CSKp組2P=0.01第十二頁，共48頁。超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)

細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)超級(jí)細(xì)菌：對大多數(shù)臨床應(yīng)用的抗生素具有耐藥性的細(xì)菌。目前臨床遭遇的超級(jí)細(xì)菌一般指的是“ESKAPE”陳代杰.細(xì)菌耐藥性——21世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)。2010；31（11）第十三頁，共48頁。碳青霉烯類抗生素神奇療效時(shí)代將逐漸終結(jié)非發(fā)酵菌對碳青霉烯類抗生素有天然抗性的菌株分離比例穩(wěn)定在40%以上；非發(fā)酵菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥性不斷增加腸桿菌科細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的快速增加頭孢哌酮/舒巴坦對腸桿菌與非發(fā)酵菌的兼顧性最佳，

最合適作為經(jīng)驗(yàn)性治療的一線選擇第十四頁，共48頁。目錄細(xì)菌種類&耐藥變遷新時(shí)代抗菌藥物的合理使用3新時(shí)代的思考12第十五頁，共48頁。新時(shí)代的思考耐藥變遷，細(xì)菌耐藥形勢嚴(yán)峻，超級(jí)細(xì)菌出現(xiàn)現(xiàn)狀根據(jù)當(dāng)?shù)夭≡w的流行病學(xué)資料,以及它們對抗生素敏感性的模式來決定?？股剡x擇原則根據(jù)現(xiàn)狀，目前的治療方案該怎樣變化以順應(yīng)時(shí)代發(fā)展？治療對策第十六頁，共48頁。感染領(lǐng)域新熱點(diǎn)“碳青霉烯暴露”的定義“碳青霉烯暴露”的影響新時(shí)代下對碳青霉烯類藥物的策略性使用、保護(hù)性使用第十七頁，共48頁?！疤记嗝瓜┍┞丁保–arbapenemExposure）

感染領(lǐng)域新定義既往90天內(nèi)使用過碳青霉烯類抗生素亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多項(xiàng)研究顯示碳青霉烯暴露是誘發(fā)高度耐藥細(xì)菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9第十八頁，共48頁。碳青霉烯誘發(fā)CRPA（耐碳青霉烯銅綠假單胞菌）DMID66(2010)1–6.亞胺培南使用是導(dǎo)致IRPA腸道定植的危險(xiǎn)因素：IRPA(耐亞胺培南銅綠假單胞菌)與ISPA（亞胺培南敏感銅綠假單胞菌）比較，唯一有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素是亞胺培南的使用(P<0.01)碳青霉烯使用（治療天數(shù)/1000患者天數(shù)柱狀圖）耐碳青霉烯銅綠平均發(fā)生率（分離數(shù)目/1000分泌標(biāo)本

折線圖）vs□P=0.04—vs--P=0.01&--限制碳青霉烯使用

□&-—未限制碳青霉烯使用

限制碳青霉烯使用可降低CRPA發(fā)生ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,May2009.1983–1986碳青霉烯的使用：增加銅綠假單胞菌腸道定植——導(dǎo)致內(nèi)源性感染篩選環(huán)境耐藥菌、克隆播散，增加外源性CRPA（耐碳青霉烯銅綠菌）感染風(fēng)險(xiǎn)第十九頁，共48頁。碳青霉烯類暴露

顯著增加鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比分析：既往應(yīng)用碳青霉烯類抗生素顯著增加耐碳青霉烯類不動(dòng)桿菌（CRAB）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=14.8，，P=0.002)，而既往使用頭孢菌素類與CRAB發(fā)生沒有顯著相關(guān)性（p=0.27）KimYJ.JKoreanMedSci.2012May;27(5):471-5.OR既往應(yīng)用抗生素發(fā)生CRAB的風(fēng)險(xiǎn)比（OR）P=0.27P=0.002第二十頁，共48頁。碳青霉烯篩選或誘導(dǎo)SM

（嗜麥芽窄食單胞菌）RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22碳青霉烯類的使用是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的危險(xiǎn)因子第二十一頁，共48頁。碳青霉烯暴露后對個(gè)體生態(tài)的影響菌群失衡導(dǎo)致疾病篩選誘導(dǎo)出高耐藥的菌種如CRPA（耐碳青霉烯銅綠假單胞菌）、CRAB（耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌）、SM（嗜麥芽窄食單胞菌）這些高耐藥細(xì)菌定植，感染，播散，帶來嚴(yán)重的危害這10年來耐藥變遷正說明了這一點(diǎn)耐藥新時(shí)代細(xì)菌發(fā)生了改變，治療方案也應(yīng)因順作出調(diào)整，

策略性保護(hù)性使用碳青霉烯類。第二十二頁，共48頁。經(jīng)驗(yàn)性初始治療的最佳選擇流程圖成為最佳選擇的考慮因素病原菌評(píng)估革蘭氏(+)或(-)？耐藥性評(píng)估腸桿菌或非發(fā)酵菌？腸桿菌是否產(chǎn)ESBLs、AmpC?非發(fā)酵菌的耐藥情況？ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)、AmpC(AmpCβ內(nèi)酰胺酶)第二十三頁，共48頁。碳青霉烯類作為經(jīng)驗(yàn)性治療存在明顯的問題病原菌判斷為革蘭氏(-)腸桿菌科非發(fā)酵菌ESBLs(-)、AmpC(-)ESBLs(+)AmpC(+)碳青霉烯耐藥三代頭孢碳青霉烯、酶抑制劑合劑碳青霉烯、四代頭孢藥敏選擇或聯(lián)合銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽>27%>55%天然耐藥碳青霉烯耐藥率ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)、AmpC(AmpCβ內(nèi)酰胺酶)耐藥率4.4%-6.3%耐藥率

44.2%-45.1%2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測第二十四頁，共48頁。經(jīng)驗(yàn)性治療，

是否有較碳青霉烯類

更佳的選擇？第二十五頁，共48頁。目錄細(xì)菌種類&耐藥變遷新時(shí)代抗菌藥物的合理使用3新時(shí)代的思考12第二十六頁，共48頁。衛(wèi)生部84號(hào)令發(fā)布

《抗菌藥物臨床管理辦法》第二十七頁，共48頁?？咕幬锱R床應(yīng)用實(shí)行分級(jí)管理

分為非限制使用級(jí)，限制使用級(jí)和特殊使用級(jí)非限制使用級(jí)經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明安全、有效對細(xì)菌耐藥性影響較小價(jià)格相對較低經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明安全、有效對細(xì)菌耐藥性影響較大或者價(jià)格相對較高的具有以下情形之一的抗菌藥物：1.具有明顯或者嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜隨意使用的抗菌藥物；2.需要嚴(yán)格控制使用，避免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥的抗菌藥物；3.療效、安全性方面的臨床資料較少的抗菌藥物；4.價(jià)格昂貴的抗菌藥物。限制使用級(jí)特殊使用級(jí)衛(wèi)生部84號(hào)令第六條抗菌藥物臨床應(yīng)用實(shí)行分級(jí)管理。根據(jù)安全性、療效、細(xì)菌耐藥性、價(jià)格等因素，將抗菌藥物分為三級(jí)

抗菌藥物分級(jí)管理目錄由各省級(jí)衛(wèi)生行政部門制定，報(bào)衛(wèi)生部備案。第二十八頁，共48頁。不同資格的醫(yī)師處方權(quán)不同授予特殊使用級(jí)抗菌藥物處方權(quán)授予非限制使用級(jí)抗菌藥物處方權(quán)經(jīng)培訓(xùn)并考核合格后，方可獲得抗菌藥物調(diào)劑資格授予限制使用級(jí)抗菌藥物處方權(quán)中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師藥師高級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師具有初級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師第二十九頁，共48頁。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床微生物標(biāo)本檢測結(jié)果合理選用抗菌藥物臨床微生物標(biāo)本檢測結(jié)果未出具前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以根據(jù)當(dāng)?shù)睾捅緳C(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥監(jiān)測情況經(jīng)驗(yàn)選用抗菌藥物臨床微生物標(biāo)本檢測結(jié)果出具后根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)開展細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作，建立細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，

并采取下列相應(yīng)措施主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率相應(yīng)措施超過30%的抗菌藥物應(yīng)當(dāng)及時(shí)將預(yù)警信息通報(bào)本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員超過40%的抗菌藥物應(yīng)當(dāng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥超過50%的抗菌藥物應(yīng)當(dāng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用超過75%的抗菌藥物應(yīng)當(dāng)暫停針對此目標(biāo)細(xì)菌的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再?zèng)Q定是否恢復(fù)臨床應(yīng)用第三十頁，共48頁。舒普深屬于限制使用級(jí)抗菌藥物分類非限制使用級(jí)限制使用級(jí)特殊使用級(jí)頭孢菌素復(fù)方制劑（β-內(nèi)酰胺酶抑制劑）

頭孢哌酮/舒巴坦

頭孢哌酮/他唑巴坦

頭孢噻肟/舒巴坦

碳青霉烯類

厄他培南美羅培南

亞胺培南/西司他丁

帕尼培南/倍他米隆

比阿培南法羅培南多尼培南衛(wèi)生部抗菌藥物分級(jí)管理目錄(2011征求意見版)第三十一頁，共48頁。2012CHINET數(shù)據(jù)顯示

舒普深是唯一總體耐藥率低于40%的藥物舒普深亞胺培南哌拉西林/他唑巴坦美羅培南頭孢吡肟腸桿菌屬10.63.51210.312.2克雷伯菌屬178.914.110.820.7綠膿桿菌19.829.117.527.118.3不動(dòng)桿菌3356.858.361.459.4耐藥率超過40%，應(yīng)當(dāng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥；超過50%，應(yīng)當(dāng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用經(jīng)驗(yàn)性用藥最佳選擇2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測第三十二頁，共48頁。頭孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同給藥方案對

非發(fā)酵菌不同MIC值時(shí)%T>MIC給藥方案MIC(mg/L)124816243248643gq12h199170214141121835438263gq8h299255632121681258256383gq6h398340632822251671097551耐多藥非發(fā)酵菌感染HAP患者PK參數(shù)：t1/2:3.47,Vss:16.94L從頭孢哌酮舒巴坦不同給藥方案對非發(fā)酵菌不同MIC值時(shí)%T>MIC計(jì)算結(jié)果看，；3gq6h在敏感時(shí)%T>MIC=225%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于細(xì)菌的MIC。對中敏的細(xì)菌（MIC48、MIC32）T>MIC占到給藥間隔的百分比可以達(dá)到75%-109%；而3gq8h在細(xì)菌中敏狀態(tài)（MIC48）時(shí)%T>MIC為56%第三十三頁，共48頁。頭孢哌酮/舒巴坦(2:1）3gq8h,療程14天治療鮑曼不動(dòng)桿菌HAP患者PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系的研究（n=12)患者號(hào)MICs(μg/mL)%T>MIC臨床療效細(xì)菌學(xué)療效綜合療效

哌酮舒巴坦哌酮舒巴坦101.50.75304128治愈清除治愈264226873治愈清除治愈1416821160治愈清除治愈9241210429治愈清除治愈84212360治愈菌交替治愈1621100100治愈菌交替治愈18168680治愈菌交替治愈532166314失敗未清除失敗1348244410失敗未清除失敗24824350失敗未清除失敗74824300失敗未清除失敗2348245210失敗未清除失敗第三十四頁，共48頁。舒普深3gQ8h或3gQ6h

可以保證更好的臨床療效T>MIC90(%)3gQ81.5gQ126gQ121.5gQ83gQ63gQ12MICS16I32R64舒普深推薦劑量3gQ8h，細(xì)菌清除率在中介時(shí)也可保證療效舒普深推薦劑量3gQ6h，細(xì)菌清除率在耐藥時(shí)也可取得療效第三十五頁，共48頁。舒普深的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全可靠包括1200余例病人的臨床試驗(yàn)證實(shí)，舒普深不良反應(yīng)發(fā)生率較低，耐受性好，中途停藥率低。不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3％**最常見的副作用：腹瀉、皮疹和發(fā)熱中途停藥率為2％第三十六頁，共48頁。舒普深抗菌譜廣，

覆蓋主要革蘭陰性菌和革蘭陽性菌需氧菌厭氧菌G+菌G-菌G+菌G-菌金黃色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；肺炎鏈球菌；化膿性鏈球菌；等等大腸桿菌；克雷白菌屬；腸桿菌屬；枸櫞酸菌屬；流感嗜血桿菌；奇異變形桿菌；普通變形桿菌；摩根摩根氏菌雷極普羅菲登氏菌；普羅菲登氏菌屬；沙雷菌屬；沙門菌屬和志賀菌屬；銅綠假單胞菌和某些其他假單胞菌屬；醋酸鈣不動(dòng)桿菌；淋球菌；腦膜炎球菌；百日咳桿菌；小腸結(jié)腸炎耶爾森菌梭狀芽孢桿菌；真桿菌；乳桿菌屬；消化球菌；消化鏈球菌脆弱擬桿菌；其他擬桿菌屬；梭桿菌屬；韋榮氏球菌屬注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書第三十七頁，共48頁。舒普深在多種組織、體液中濃度高第三十八頁，共48頁。權(quán)威指南、共識(shí)推薦

舒普深是臨床經(jīng)驗(yàn)性治療G-的首選藥物2012中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)指出：

舒巴坦及舒巴坦合劑對鮑曼不動(dòng)桿菌屬具良好的抗菌活性，目前國內(nèi)多使用頭孢哌酮/舒巴坦2012中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識(shí)指出：

嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類抗生素天然耐藥臨床首選為

頭孢哌酮/舒巴坦第三十九頁，共48頁。40

抗菌藥物種類抗菌藥物名稱和用量含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑頭孢哌酮/舒巴坦3.0-12.0g/d(2:1)氨芐西林/舒巴坦6.0-12.0g/d第三代、四代頭孢菌素*頭孢哌酮2.0-4.0g/d頭孢曲松1.0-2.0g/d頭孢他啶4.0-6.0g/d中度、重度急性膽管炎首選抗菌藥物

腹腔感染的首選抗生素之一權(quán)威指南、共識(shí)推薦舒普深作為臨床經(jīng)驗(yàn)性治療G-的首選藥物第四十頁，共48頁。舒普深是中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者

初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的一線用藥第四十一頁，共48頁。舒普深適用于治療

由敏感菌所引起的下列感染1)上、下呼吸道感染；2)上、下泌尿道感染；3)腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)感染；4)敗血癥；5)腦膜炎；6)皮膚和軟組織感染；7)骨骼和關(guān)節(jié)感染；8)盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖道感染。舒普深（頭孢哌酮/舒巴坦鈉）說明書第四十二頁，共48頁。舒普深對各種院內(nèi)感染均達(dá)到很高的臨床有效率兩組大規(guī)模非比較性多中心臨床研究結(jié)果證實(shí)了舒普深的治療效果

臨床有效率高達(dá)92%舒普深對各種感染的有效率臨床有效率感染部位（病例數(shù)）第四十三頁，共48頁。舒普深同時(shí)還有很高的細(xì)菌清除率多中心的臨床研究，同時(shí)對舒普深的細(xì)菌學(xué)療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在1600個(gè)臨床分離菌株中，舒普深的細(xì)菌總清除率為77%舒普深治療各種感染的細(xì)菌清除率細(xì)菌清除率感染部位（分離菌株數(shù)）第四十四頁，共48頁。舒普深與碳青霉烯類相比：

治療鮑