無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識

共識內容前言一、HUA的流行病學二、尿酸的代謝三、HUA的危險因素四、HUA的診斷標準五、HUA與心血管疾病因果關系的流行病學六、無癥狀HUA藥物治療相關臨床研究七、無癥狀高尿酸血癥的治療建議八、結語九、參考文獻現(xiàn)在是1頁\一共有55頁\編輯于星期三前言定義血尿酸水平升高與體內核酸代謝異常和腎臟排泄減少相關，正常情況下血液中尿酸鹽飽和度為6.7mg/dl。國際上將高尿酸血癥（Hyperuricemia,

HUA）的診斷標準定義為血尿酸水平:男>420umol/l(7mg/dl)

女>357umol/l(6mg/dl)

沒有發(fā)作痛風的HUA稱為無癥狀HUA。

現(xiàn)在是2頁\一共有55頁\編輯于星期三前言HUA常與傳統(tǒng)的代謝性心血管危險因素高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等伴發(fā)，因此長期以來HUA僅僅被認為是代謝異常的一種標記。近20年來10多個前瞻性大規(guī)模臨床研究，約10萬例以上的觀察對象，采用多因素回歸分析證實HUA是心血管疾病的獨立危險因素，目前尚沒有循證證據(jù)顯示降低血尿酸可降低心血管事件風險，所以指南沒有把HUA列為心血管疾病的獨立危險因素。但鑒于高尿酸與血管、心臟、腎臟不良預后密切相關，降尿酸治療有望成為一種心血管疾病防治的新途徑。

現(xiàn)在是3頁\一共有55頁\編輯于星期三前言2002年日本痛風核酸代謝協(xié)會在全球第一個提出，對無癥狀HUA應根據(jù)心血管危險因素或并存的心血管疾病給予分層治療。我國存在著大量合并多種心血管危險因素或缺血性心臟病的無癥狀HUA患者，臨床醫(yī)生對無癥狀HUA如何處理觀點不一致，無癥狀HUA是否有治療的必要性，治療標準如何確定，是目前有待解決的問題。為此，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會組織相關領域專家就HUA和心血管疾病的關系以及治療的必要性進行廣泛討論，最終達成無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識。

現(xiàn)在是4頁\一共有55頁\編輯于星期三一、HUA的流行病學現(xiàn)在是5頁\一共有55頁\編輯于星期三流行病學從歐美發(fā)達國家的流行病學數(shù)據(jù)看，HUA的患病率隨著國家經(jīng)濟水平的提高而增加，與糖尿病、高血脂癥有著相似的流行趨勢，提示HUA與生活方式密切相關。我國的流行病學資料支持這一推論。現(xiàn)在是6頁\一共有55頁\編輯于星期三流行病學上世紀80年代初期,

方圻等調查顯示中國男性HUA的患病率為1.4%，女性為1.3%。90年代中期以后調查顯示男性HUA患病率為8.2%-19.8%，女性為5.1%-7.6%。10年間我國HUA患病率平均約增加了10倍。而且南方和沿海經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)HUA的患病率較同期國內其他地區(qū)高,應該與該地區(qū)生活水平提高快,

進食海產(chǎn)品和高蛋白、高膽固醇食物較多有關。

現(xiàn)在是7頁\一共有55頁\編輯于星期三流行病學根據(jù)近年各地HUA患病率的報道，保守估計目前我國約有HUA者1.2億，約占總人口的10%，高發(fā)年齡為中老年男性和絕經(jīng)后女性，但近年來年輕化趨勢加劇。

現(xiàn)在是8頁\一共有55頁\編輯于星期三二、尿酸的代謝現(xiàn)在是9頁\一共有55頁\編輯于星期三尿酸代謝

尿酸是人體嘌呤代謝的產(chǎn)物。人體嘌呤來源有兩種：內源性為自身合成或核酸降解（大約600mg/d)，約占體內總尿酸量的80%；外源性為攝入嘌呤飲食（大約100mg/d），約占體內總尿酸量的20%?，F(xiàn)在是10頁\一共有55頁\編輯于星期三尿酸代謝在正常狀態(tài)，體內尿酸池為1200mg，每天產(chǎn)生尿酸約750mg，排出約800-1000mg，30%從腸道和膽道排泄，70%經(jīng)腎臟排泄。腎臟是尿酸排泄的重要器官，如果腎肌酐清除率減少5%-25%，就可導致HUA。正常情況下，人體每天尿酸的產(chǎn)生和排泄基本上保持動態(tài)平衡，凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加。

現(xiàn)在是11頁\一共有55頁\編輯于星期三現(xiàn)在是12頁\一共有55頁\編輯于星期三三、HUA的危險因素現(xiàn)在是13頁\一共有55頁\編輯于星期三危險因素HUA與年齡、性別、地區(qū)分布、種族、遺傳、和社會地位都有一定關系。隨年齡增加、男性、一級親屬中有HUA史、靜坐的生活方式和社會地位高的人群以及存在心血管危險因素和腎功能不全患者易發(fā)生HUA。

現(xiàn)在是14頁\一共有55頁\編輯于星期三危險因素進食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯等，飲酒（啤酒、白酒）以及劇烈體育鍛煉均可使血尿酸增加。某些藥物長時間應用可導致血尿酸增高，如噻嗪類利尿劑、復方降壓片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛爾等都阻止尿酸排泄。

現(xiàn)在是15頁\一共有55頁\編輯于星期三四、HUA的診斷標準

現(xiàn)在是16頁\一共有55頁\編輯于星期三診斷標準

1、HUA的診斷標準：

正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男>420umol/l(7mg/dl)女>357umol/l(6mg/dl)

現(xiàn)在是17頁\一共有55頁\編輯于星期三診斷標準

2、HUA的分型診斷：分型診斷有助于發(fā)現(xiàn)HUA病因，給予針對性治療。HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24小時尿檢測尿尿酸水平。（1）尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua,

尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸）<6.2ml/min。（2）尿酸生成過多型：尿酸排泄大于0.51mg/kg/h，尿酸清除率≥6.2ml/min。（3）混合型：尿酸排泄超過0.51mg/kg/h，尿酸清除率<6.2ml/min。

現(xiàn)在是18頁\一共有55頁\編輯于星期三診斷標準考慮到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌酐清除率(Ccr)校正，根據(jù)Cua/Ccr比值對HUA分型如下：>10%為尿酸生成過多型<5%為尿酸排泄不良型5-10%之間為混合型

現(xiàn)在是19頁\一共有55頁\編輯于星期三五、HUA與心血管疾病因果關系的流行病學現(xiàn)在是20頁\一共有55頁\編輯于星期三（一）HUA與心血管危險因素

現(xiàn)在是21頁\一共有55頁\編輯于星期三1、HUA與高血壓

1879年MOHAMED首次提出血尿酸參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，1889年Haig提出低嘌呤飲食可做為預防高血壓的手段。1990年后多個心血管流行病學研究一致證實血尿酸是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血壓發(fā)病相對危險增加25%。

現(xiàn)在是22頁\一共有55頁\編輯于星期三HUA與高血壓臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者90%合并HUA，而繼發(fā)性高血壓患者只有30%合并HUA，提示HUA與原發(fā)性高血壓有因果關系。一項經(jīng)典的動物試驗證實高尿酸與高血壓的因果關系，該研究通過誘導劑使大鼠血尿酸水平在7周內升高1.6mg/dl，收縮壓隨之平均增加2.2mmHg。但如果同時給予降低血尿酸藥物如別嘌呤醇或苯磺舒，血尿酸正常，則血壓不再升高，提示高尿酸與血壓升高相關。

現(xiàn)在是23頁\一共有55頁\編輯于星期三

2.HUA與糖尿病

長期HUA可破壞胰腺β細胞功能而誘發(fā)糖尿病。兩項研究提示長期HUA與糖耐量異常和糖尿病發(fā)病具有因果關系。來自韓國和日本的兩項前瞻性臨床研究，共入選2951例中年HUA患者，隨訪6-7年，發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平>398umo/l者，遠期糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)病危險比<280umo/l者增加78%。

現(xiàn)在是24頁\一共有55頁\編輯于星期三

3．HUA與高甘油三酯血癥

國內外的流行病學資料一致顯示血尿酸和甘油三酯之間有相關性。關于尿酸和甘油三酯關系的前瞻性隊列研究目前只有一項，該研究隨訪8年，發(fā)現(xiàn)基礎甘油三酯是未來HUA獨立預測因素。

現(xiàn)在是25頁\一共有55頁\編輯于星期三HUA與高甘油三酯血癥動物試驗觀察到，人工形成高尿酸血癥鼠血甘油三酯水平明顯高于血尿酸正常鼠，提示尿酸對血甘油三酯代謝有一定影響。但尿酸和甘油三酯之間相互影響的機制以及尿酸和甘油三酯之間的因果關系目前并不十分明確。

現(xiàn)在是26頁\一共有55頁\編輯于星期三

4．HUA與代謝綜合征

代謝綜合征的病理生理基礎是高胰島素血癥和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖酵解過程以及游離脂肪酸代謝過程中血尿酸生成增加，同時通過增加腎臟對尿酸的重吸收，直接導致高尿酸血癥。代謝綜合征患者中70%同時合并HUA，

因此代謝綜合癥之父Reaven教授提出將HUA納入代謝綜合征。

現(xiàn)在是27頁\一共有55頁\編輯于星期三HUA與代謝綜合征HUA常與代謝綜合征各項指標伴發(fā)，如HUA患者中約80%合并高血壓，50%-70%合并超重或肥胖，67%以上合并高脂血癥。我國一項1600人的橫斷面調查顯示，在我國代謝性危險因素人群中HUA的患病率男性和女性分別為20.58%和30.55%。HUA合并3種以上代謝性危險因素（肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥）的比例男性和女性分別高達76.92%和67.64%?，F(xiàn)在是28頁\一共有55頁\編輯于星期三（二）、HUA與心血管疾病

現(xiàn)在是29頁\一共有55頁\編輯于星期三

1、HUA與冠心病

⑴尿酸是冠心病死亡獨立危險因素

芝加哥心臟研究、美國第一次全國健康與營養(yǎng)調查（NHANES

研究）和MONICA研究，校正傳統(tǒng)心血管危險因素和利尿劑使用后發(fā)現(xiàn)，無論性別，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素。血尿酸每升高59.5umol/l(1mg/dl)，死亡危險性男性增加48%，女性增加126%。血尿酸>357umol/l

(6mg/dl)是冠心病的獨立危險因素，血尿酸>416.5

umol/l

(7mg/dl)是腦卒中的獨立危險因素。

現(xiàn)在是30頁\一共有55頁\編輯于星期三HUA與冠心病對于已確診冠心病患者，Bickel等發(fā)現(xiàn)血尿酸>7.5mg/dl（433umol/l）人群的死亡率是血尿酸<5mg/dl

(303umol/l)人群的5倍，多因素分析證實血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素。

現(xiàn)在是31頁\一共有55頁\編輯于星期三HUA與冠心病

⑵尿酸是心血管事件的獨立危險因素4項大規(guī)模前瞻性臨床研究：MRFIT研究、PIUMA研究、Rotterdam隊列研究和美國worksite研究，均顯示血尿酸水平是急性心肌梗死、腦卒中和所有心血管事件的獨立危險因素，血尿酸升高86umol/l預測心血管事件的能力高于總膽固醇升高1.078mmol/l和血壓升高21.3mmHg。但MONICA研究認為血尿酸并不能預測急性心肌梗死和心絞痛發(fā)病。

現(xiàn)在是32頁\一共有55頁\編輯于星期三HUA與冠心病最近我國臺灣Wen-Harn

Pan等對41879例男性和48514例女性隨訪8年，結果顯示血尿酸同樣是我國普通人群、低危和高危人群全因死亡、總心血管事件和缺血性腦中風的獨立危險因素。血尿酸是否可作為心血管事件的獨立危險因素，以及血尿酸對心血管事件的影響是否有性別差異，值得進一步探討。

現(xiàn)在是33頁\一共有55頁\編輯于星期三

2.HUA與腎臟損害

尿酸與腎臟疾病關系密切。除尿酸結晶沉積導致腎小動脈和慢性間質炎癥使腎損害加重外，許多流行病學調查和動物研究顯示，尿酸可直接使腎小球入球小動脈發(fā)生微血管病變，導致慢性腎臟疾病。日本兩項大規(guī)模前瞻性研究證實尿酸與腎臟病變發(fā)生發(fā)展相關。發(fā)現(xiàn)血尿酸>8.5mg/dl

(476umol/l)者腎衰竭風險較尿酸在5.0-6.4mg/dl

(298umol/l-

381umol/l)者增加8倍[32]。血尿酸男性≥7.0mg/dl

(420umol/l),女性≥6.0mg/dl

(357

umol

/l)終末期腎病的發(fā)生危險分別增加4倍和9倍。

現(xiàn)在是34頁\一共有55頁\編輯于星期三2.HUA與腎臟損害最近兩項大規(guī)模前瞻性長期隨訪研究進一步證實，血尿酸每升高1mg/dl，腎臟病風險增加71%，腎功能惡化風險（GFR下降3ml/min/1.73ml/年）增加14%。與血尿酸正常人群相比，血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新發(fā)腎臟疾病的危險增加2倍，≥9mg/dl人群新發(fā)腎臟疾病風險增加3倍。一項小規(guī)模隨機對照臨床研究探討降尿酸治療對延緩腎臟病變的作用，應用別嘌呤醇100-300mg/d一年，與未用藥組比較，血肌酐增長率降低50%，間接提示高尿酸血癥與腎功能損害進展有關。

現(xiàn)在是35頁\一共有55頁\編輯于星期三

3、HUA與心力衰竭

目前有兩項前瞻性研究顯示HUA可作為急慢性心力衰竭死亡的獨立預測指標，但是否可作為一項直接指標，抑或只是間接指標，目前尚不清楚。

現(xiàn)在是36頁\一共有55頁\編輯于星期三六、無癥狀HUA藥物治療相關臨床研究現(xiàn)在是37頁\一共有55頁\編輯于星期三治療研究目前對無癥狀HUA合并多種心血管危險因素或心血管疾病時是否給予降尿酸治療，還沒有一致意見。降尿酸治療能否成為一個降低心血管終點事件的有效措施還缺乏高質量循證證據(jù)。

現(xiàn)在是38頁\一共有55頁\編輯于星期三治療研究LIFE研究和GREACE研究間接提示了藥物降低血UA水平對心血管終點事件的影響。但LIFE和GREACE研究都不是專門評價降低血UA水平對心血管疾病預后影響的研究。一項別嘌呤醇干預隨機對照研究，入選169冠狀動脈旁路移植術患者，探討術前接受別嘌呤醇治療對手術預后的影響，結果顯示，與未應用別嘌呤醇比較，別嘌呤醇組術后心臟功能改善、死亡率降低，但非致命性并發(fā)癥增加。

現(xiàn)在是39頁\一共有55頁\編輯于星期三治療研究Kanby等入選48例腎功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者給予別嘌呤醇300mg/d

3個月，結果顯示血壓、血尿酸和肌酐清除率在應用別嘌呤醇組明顯改善。一項隨機雙盲安慰劑對照交叉研究，入選30例新診斷的I級高血壓合并輕度HUA的青少年患者，交叉給予別嘌呤醇和安慰劑400mg/d四周，結果顯示別嘌呤醇治療與安慰劑比較可明顯降低血壓（收縮壓6.3

vs

0.8mmHg，舒張壓4.6

vs

0.3mmHg），接受別嘌呤醇治療的患者2/3血壓恢復正常。

現(xiàn)在是40頁\一共有55頁\編輯于星期三治療研究降尿酸藥物是否可作為一種新的降壓藥物用于臨床，還需大規(guī)模臨床研究證實，是否適用于長期高血壓合并HUA患者仍需要進一步探討。對于長期HUA，血管壁已經(jīng)發(fā)生動脈硬化并形成高血壓，此時的高血壓已成非尿酸依賴性，即使應用降尿酸藥物，也不會產(chǎn)生明顯的降壓作用。因此，HUA應早期發(fā)現(xiàn)早期干預。

現(xiàn)在是41頁\一共有55頁\編輯于星期三七、無癥狀高尿酸血癥的治療建議現(xiàn)在是42頁\一共有55頁\編輯于星期三治療建議

1、改善生活方式。

2006年歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR）關于痛風防治建議中，強調生活方式改變是治療HUA的核心，包括健康飲食、戒煙、堅持運動和控制體重。

現(xiàn)在是43頁\一共有55頁\編輯于星期三改善生活方式健康飲食已有痛風、HUA、有代謝性心血管危險因素及中老年人群，飲食應以低嘌呤食物為主（表1），嚴格控制肉類、海鮮和動物內臟等丙類食物的攝入，中等量減少乙類食物攝入，進食以甲類食物主。

現(xiàn)在是44頁\一共有55頁\編輯于星期三改善生活方式現(xiàn)在是45頁\一共有55頁\編輯于星期三治療建議2、積極治療與血尿酸升高相關的代謝性危險因素

2006年歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR）關于痛風防治建議中強調，積極控制與HUA相關的心血管危險因素如高血脂癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙，應作為HUA治療的重要組成部分。

現(xiàn)在是46頁\一共有55頁\編輯于星期三治療建議

如利尿劑（尤其噻嗪類）、糖皮質激素、胰島素、環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應用噻嗪類利尿劑，同時堿化尿液、多飲水，保持每日尿量在2000ml以上。對于高血壓合并HUA患者，首選噻嗪類利尿劑以外的降壓藥物。

3、HUA患者避免應用使血尿酸升高的藥物：現(xiàn)在是47頁\一共有55頁\編輯于星期三

4、

降低血尿酸的藥物

4.1增加尿酸排泄的藥物

4.1.1

抑制腎臟對尿酸的主動再吸收

包括苯溴馬?。⒓永桑?、丙磺舒、磺吡酮等，丙磺舒、磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA患者，苯溴馬隆可用于Ccr>20ml/min的腎功能不全患者。代表藥物為苯溴馬隆（立加利仙）。

用法：成人起始劑量50mg(1片)每日一次，1-3周后根據(jù)血尿酸水平調整劑量至50或100mg/d，早餐后服用。有腎功能不全時（Ccr<60ml/min）推薦劑量為50mg/日一次。

現(xiàn)在是48頁\一共有55頁\編輯于星期三立加利仙應用注意事項：a.應用時須堿化尿液，尤其已有腎功能不全，注意定期監(jiān)測清晨第一次尿PH值，將尿PH維持在6.2-6.9之間。同時保證每日飲水量1500ml以上。

b.注意監(jiān)測肝腎功能。

c.該類藥物由于促進尿酸排泄，可能引起尿酸鹽晶體在尿路沉積，有尿酸結石的患者屬于相對禁忌證。

療效：通常情況下服用苯溴馬隆6-8天血尿酸值達到357umol/l(6mg/dl)左右，堅持服用可維持體內血尿酸水平正常。

苯溴馬隆不干擾體內核酸代謝和蛋白質合成，長期服用對血細胞沒有影響。

現(xiàn)在是49頁\一共有55頁\編輯于星期三降低血尿酸的藥物4.1.2

堿化尿液

碳酸氫鈉有堿化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸的作用。可用碳酸氫鈉3-6g/d，分3次口服，將尿PH維持在6.2-6.9范圍最為合適，有利于尿酸鹽結晶溶解和從尿液排出，尿PH超過7.0易形成草酸鈣及其他類結石的形成。

現(xiàn)在是50頁\一共有55頁\編輯于星期三降低血尿酸的藥物

4.2

抑制尿酸合成

代表藥物為別嘌呤醇。

用