張禮萍-兒童遺傳病診斷策略及案例分享

遺傳病常見的檢測技術(shù)

突變類型SNP（單核苷酸變異）InDel（微小插入缺失）CNV（拷貝數(shù)變異）動態(tài)突變

（三核苷酸重復(fù)）染色體非整陪體SV（結(jié)構(gòu)變異）印記/表觀遺傳檢測方法sanger測序MLPA

聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和毛細管電泳方法核型分析MLPA二代測序aCGHFISH甲基化測序三代測序SNParray二、三代測序

/疾病苯丙酮尿癥、癲癇等多發(fā)畸形、智力障礙等SCA、脆性X綜合征唐氏綜合征PWS/AS第一頁，共19頁。兒童遺傳病診斷

遺傳病鑒別基本信息收集：年齡、性別、發(fā)病年齡、癥狀、體征、家族史、生育史、圍產(chǎn)史、生長發(fā)育史等實驗室檢測：常規(guī)臨床檢測、生化檢測、影像學(xué)等如患者臨床資料提示為某種單基因病或染色體病，推薦相應(yīng)的基因檢測，明確診斷后，提供相應(yīng)治療方案，遺傳咨詢，生育指導(dǎo)等。第二頁，共19頁。遺傳病基因檢測方案的選擇

核型、FISH檢測懷疑染色體單體、三體、染色體重組異常、反復(fù)流程唐氏綜合征、21q缺失綜合征、18三體綜合征等。第三頁，共19頁。遺傳病基因檢測方案的選擇

CNV檢測據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會指南推薦，不明原因智力障礙、孤獨癥、多發(fā)性出生缺陷或畸形，CNV檢測應(yīng)為一線檢測方法。KearneyHM,ThorlandEC.,etal.,AmericanCollegeofMedicalGeneticsstandardsandguidelinesforinterpretationandreportingofpostnatalconstitutionalcopynumbervariants.,GenetMed.2011Jul;13(7):680-5.第四頁，共19頁。遺傳病基因檢測方案的選擇

單基因檢測（sanger或高通量測序）診斷明確的單基因遺傳病結(jié)節(jié)性硬化癥、神經(jīng)纖維瘤病等檢測先證者，家系驗證第五頁，共19頁。遺傳病基因檢測方案的選擇

Panel檢測診斷相對明確、無法定位單基因、遺傳性異質(zhì)性較高癲癇、遺傳性痙攣性截癱、非綜合征型耳聾等檢測先證者，家系驗證第六頁，共19頁。遺傳病基因檢測方案的選擇

臨床全外顯子檢測強烈的家族遺傳史癥狀不典型，表型復(fù)雜，難以診斷檢測先證者，家系驗證或Trios模式（先證者+父母）測序第七頁，共19頁。遺傳病基因檢測方案的選擇

全外顯子檢測2012年，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)以及基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）建議在符合以下幾點時，推薦全外顯子檢測?；颊卟荒茉\斷為某種確定的綜合征患者臨床表型可能是多種遺傳性病因?qū)е碌母鞣N檢測篩查都無法確定病因第八頁，共19頁。兒童遺傳病診斷策略總結(jié)單基因檢測診斷明確單基因遺傳病CNV多發(fā)畸形不明原因智力障礙或孤獨癥等Panel檢測疑似單基因遺傳病診斷相對明確，疾病系統(tǒng)明確臨床全外顯子癥狀不典型，表型復(fù)雜，難以診斷全外顯子各種檢測篩查都無法確定病因高度懷疑新基因致病，篩選潛在致病新基因第九頁，共19頁。案例分享男10歲

2017年7月20就診主訴：發(fā)作性抽搐9個月現(xiàn)病史：9個月前出現(xiàn)無熱抽搐，均在睡眠將醒時出現(xiàn)，表現(xiàn)雙眼上吊，口吐泡沫，四肢抖，伴有小便失禁，1分鐘左右緩解。起病以來共發(fā)作4-5次，表現(xiàn)類似，發(fā)作間期一般狀態(tài)好。第十頁，共19頁。案例分享圍產(chǎn)史：G1P1，足月順產(chǎn)，否認窒息史。弟弟，1歲半，體健。家族史：爸爸，姑姑，表哥，舅爺爺及其家人，家族中多位類似癥狀的患者頭顱磁共振未見異常。心電圖，生化，iPTH未見異常。第十一頁，共19頁。案例分享第十二頁，共19頁。

第十三頁，共19頁。案例分享診斷：癲癇（局灶性發(fā)作繼發(fā)全面強直陣攣發(fā)作）治療：奧卡西平隨診：服藥后再無發(fā)作，未訴其他不適。追問家族中其他患者：均在青春期前起病，清醒期發(fā)作前有明顯的先兆，表現(xiàn)為聽到某種特殊的聲音，很刻板，數(shù)秒鐘后出現(xiàn)肢體抽搐。第十四頁，共19頁?；驒z測結(jié)果第十五頁，共19頁。案例分享顳葉癲癇是成人最常見的局灶性癲癇。家族性顳葉癲癇是一組臨床和遺傳異質(zhì)性的疾病，分為顳葉內(nèi)側(cè)和顳葉外側(cè)。常顯遺傳的家族性顳葉癲癇是一種相對良性的綜合征，以顳葉外側(cè)起源的典型的聽覺癥狀為特征。50%的家族性顳葉癲癇的突變位于LGI1。另一種家族性顳葉癲癇是家族性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇。特點是嚴重的癲癇發(fā)作和海馬硬化。第十六頁，共19頁。案例分享總結(jié)診斷：家族性顳葉癲癇診斷依據(jù)：1.發(fā)作性抽搐病史

2.家族中多人多代有類似病史，符合AD遺傳

3.青春期前后起病

4.發(fā)作前有聽覺先兆

5.腦電圖顯示顳葉起源的放電

6.基因檢測顯示LGI1致病突變第十七頁，共19頁。案例分享總結(jié)染色體及基因相關(guān)檢測，作為近年來新興的檢測手段，已經(jīng)在臨床診斷，治療，乃至子代干預(yù)中發(fā)揮巨大的作用。在某些兒