中國(guó)血液腫瘤真菌診治指南解讀-2014年

歐美真菌指南EORTC/MSG2008標(biāo)準(zhǔn)IDSA曲霉菌指南（2008）/IDSA念珠菌指南（2009）ECIL-3指南（2009）/ESCMID指南（2012）第一頁(yè)，共75頁(yè)。中國(guó)真菌指南血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）-《中華內(nèi)科雜志》2005,44(7):554-556血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（修訂版）-《中華內(nèi)科雜志》2007,46(7):607-610血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第三次修訂）-《中華內(nèi)科雜志》2010,49(5):451-454第二頁(yè)，共75頁(yè)。指南的意義第一版/第二版- 從“無(wú)”到“有”- 統(tǒng)一了IFI分層診斷體系- 建立規(guī)范，促進(jìn)對(duì)IFI的認(rèn)識(shí)第三版指南- 規(guī)范了分級(jí)治療的策略、藥物選擇及療效判定- 使用與國(guó)外相對(duì)應(yīng)的語(yǔ)言- 推廣IFI的共識(shí)第三頁(yè)，共75頁(yè)。

侵襲性真菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)–臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)未確定IFD診斷驅(qū)動(dòng)治療2013指南修訂要點(diǎn)第四頁(yè)，共75頁(yè)?！扒忠u性真菌病”(invasivefungaldisease,IFD)”：真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病

與“感染”差異：強(qiáng)調(diào)器官組織病理?yè)p傷-臨床“疾病”狀態(tài)（與之對(duì)應(yīng)IFD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂）

-與國(guó)際指南保持同步修訂I：侵襲性真菌病(IFD)第五頁(yè)，共75頁(yè)。診斷級(jí)別-擬診臨床診斷確診診斷要素

宿主因素

臨床標(biāo)準(zhǔn)

微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)修訂II：診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷：1項(xiàng)宿主因素，l項(xiàng)主要(或2項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)擬診：1項(xiàng)宿主因素，l項(xiàng)主要(或2項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)或1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)第六頁(yè)，共75頁(yè)。修訂II：診斷標(biāo)準(zhǔn)

2010指南:-臨床診斷：1項(xiàng)宿主因素，l項(xiàng)主要(或2項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)-擬診：1項(xiàng)宿主因素，l項(xiàng)主要(或2項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)或1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)第七頁(yè)，共75頁(yè)。“臨床診斷”及“擬診”標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格： -取消臨床標(biāo)準(zhǔn)中的次要臨床標(biāo)準(zhǔn) -影像學(xué)強(qiáng)調(diào)“特異性”改變?cè)凇芭R床診斷”和“擬診”診斷中的作用 -單一血清學(xué)/非無(wú)菌部位培養(yǎng)病原學(xué)證據(jù)不足以支持?jǐn)M診IFD中華內(nèi)科雜志2013年8月第52卷第8期修訂II：診斷標(biāo)準(zhǔn)組織器官損傷-疾病狀態(tài)依據(jù)可靠性提高第八頁(yè)，共75頁(yè)。2010版本主要+次要標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)發(fā)熱超過(guò)96h，合理的廣譜抗菌藥物治療無(wú)效臨床標(biāo)準(zhǔn)修訂要點(diǎn)2013版本

保留主要臨床標(biāo)準(zhǔn)（強(qiáng)調(diào)影像學(xué)和支氣管鏡檢；取消次要標(biāo)準(zhǔn)）取消持續(xù)粒缺發(fā)熱第九頁(yè)，共75頁(yè)。臨床標(biāo)準(zhǔn)(2010版本)主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道肺CT檢出以下征象：光暈征；新月形空氣征；實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔咳嗽；胸痛；咯血；呼吸困難鼻及鼻竇影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染：竇壁侵蝕，或感染突入鄰近部位，及顱骨基底部位的廣泛破壞①上呼吸道癥狀(流涕、鼻塞等)；②鼻潰瘍、鼻黏膜、結(jié)痂、鼻衄；③眶周腫脹；④上頜竇壓痛；⑤硬腭黑色壞死性損傷或穿孔中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：從鼻旁竇、耳部或椎突蔓延而致的腦膜炎、顱內(nèi)膿腫或梗死等腦脊液培養(yǎng)和鏡檢均未發(fā)現(xiàn)其他病原體及惡性細(xì)胞：①局灶性神經(jīng)癥狀和體征(包括局灶性癲癇、偏癱和腦神經(jīng)麻痹等)；②精神改變；③腦膜刺激征象；④腦脊液生化學(xué)檢查和細(xì)胞計(jì)數(shù)異常。第十頁(yè)，共75頁(yè)。臨床標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道真菌：CT檢查至少存在以下三項(xiàng)之一致密、邊界清楚的病變，伴或不伴暈征空氣新月征空洞氣管支氣管炎支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)以下表現(xiàn)：氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊或結(jié)痂鼻竇感染：影像檢查至少符合以下一項(xiàng)局部出現(xiàn)急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）鼻部潰瘍伴黑痂從鼻竇侵蝕骨質(zhì)，包括擴(kuò)散至顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：符合以下至少一項(xiàng)影像檢查提示局灶性病變；MRI/CT檢查提示腦膜強(qiáng)化臨床標(biāo)準(zhǔn)(2013版本)第十一頁(yè)，共75頁(yè)。2010版本確診臨床診斷擬診2013版本確診臨床診斷擬診??????臨床標(biāo)準(zhǔn)修訂后臨床診斷級(jí)別的差異第十二頁(yè)，共75頁(yè)。未確定(UndefinedIFD)：具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)修訂III：未確定IFD第十三頁(yè)，共75頁(yè)。一項(xiàng)法國(guó)血液病患者抗真菌治療多中心前瞻性觀察性研究納入419例（298例成人，121例兒童）血液病或HSCT患者；登記前12周內(nèi)這些患者均未予以預(yù)防性抗真菌治療。419例患者共出現(xiàn)423例IFD發(fā)作：根據(jù)2008EORCTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為確診（proven）IFD、臨床診斷（probable）IFD、擬診（possible）IFD、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱及未分類（unclassified）患者。所有患者在研究中均予以抗真菌治療，觀察患者抗真菌藥物應(yīng)用情況及12周死亡率。第十四頁(yè)，共75頁(yè)。近60%達(dá)到擬診IFD級(jí)別：未分類+粒缺發(fā)熱HerbrechtR,etal.IndicationsandoutcomesofantifungaltherapyinFrenchpatientswithhaematologicalconditionsorrecipientsofhaematopoieticstemcelltransplantation.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱確診/臨床診斷IFD患者比例(%)啟動(dòng)抗真菌治療的不同診斷級(jí)別的患者比例第十五頁(yè)，共75頁(yè)。不同級(jí)別診斷的整體病死率患者死亡率（%）HerbrechtR,etal.IndicationsandoutcomesofantifungaltherapyinFrenchpatientswithhaematologicalconditionsorrecipientsofhaematopoieticstemcelltransplantation.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱確診/臨床診斷曲霉菌病確診念珠菌病確診/臨床診斷其他IFD第十六頁(yè)，共75頁(yè)。未分類：

-缺乏特異性臨床影像學(xué)特征； -未達(dá)到確診/臨床診斷/擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)法參照目前診斷級(jí)別進(jìn)行分類未確定(UndefinedIFD)：

-與未分類相同，臨床/影像學(xué)特征未達(dá)擬診/臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂III：未確定IFD第十七頁(yè)，共75頁(yè)。未確定IFD群體擴(kuò)大：臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格-擬診/臨床診斷IFD降為未確定IFD未確定IFD：不符擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)，不否定/不肯定存在IFD，隨著新證據(jù)，可能被劃分為IFD或無(wú)IFD未確定IFD和擬診IFD死亡率接近；臨床危害性相近修訂III：未確定IFD的臨床意義第十八頁(yè)，共75頁(yè)。侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性無(wú)非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性-組織活檢或-無(wú)菌部位真菌培養(yǎng)陽(yáng)性IFD的可能性-診斷依據(jù)可靠性第十九頁(yè)，共75頁(yè)。修訂IV：診斷驅(qū)動(dòng)治療第二十頁(yè)，共75頁(yè)。IFD治療：

預(yù)防治療（antifungalprophylaxis）經(jīng)驗(yàn)治療（empiricalantifungaltherapy）診斷驅(qū)動(dòng)治療（diagnostic-drivenantifungaltherapy）目標(biāo)治療（targetedantifungaltherapy）IFD新診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床抗真菌治療策略第二十一頁(yè)，共75頁(yè)。預(yù)防：IFD癥狀/體征/影像學(xué)/實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生之前1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》對(duì)具有發(fā)生IFD高危因素的患者，在未出現(xiàn)任何癥狀及指征前，仍預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染的發(fā)生無(wú)發(fā)熱感染臨床、影像學(xué)特征無(wú)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)治療策略預(yù)防治療第二十二頁(yè)，共75頁(yè)。目標(biāo)治療：臨床診斷IFD患者臨床上存在典型影像學(xué)結(jié)果及臨床癥狀，同時(shí)真菌學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

待發(fā)表無(wú)發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷臨床、影像學(xué)特征無(wú)-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性無(wú)非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療第二十三頁(yè)，共75頁(yè)。臨床上存在組織學(xué)培養(yǎng)或血培養(yǎng)真菌感染陽(yáng)性的結(jié)果1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

目標(biāo)治療之二：確診IFD患者無(wú)發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征無(wú)-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性無(wú)非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性-組織活檢或-無(wú)菌部位真菌培養(yǎng)陽(yáng)性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療第二十四頁(yè)，共75頁(yè)。經(jīng)驗(yàn)性治療策略經(jīng)驗(yàn)性治療：對(duì)于具有IFD危險(xiǎn)因素的患者；廣譜抗生素治療無(wú)效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治療發(fā)熱驅(qū)動(dòng)治療：不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)第二十五頁(yè)，共75頁(yè)。經(jīng)驗(yàn)治療：僅持續(xù)粒缺伴發(fā)熱/無(wú)IFD臨床影像學(xué)/實(shí)驗(yàn)室依據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療指廣譜抗生素治療4~7d無(wú)效的持續(xù)不明原因的粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細(xì)菌有效但3~7d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無(wú)發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱臨床、影像學(xué)特征無(wú)-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療第二十六頁(yè)，共75頁(yè)。經(jīng)驗(yàn)性治療是臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)治療或普遍應(yīng)用策略： -CAESAR研究中我國(guó)抗真菌治療的85%優(yōu)勢(shì)：臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于其他實(shí)驗(yàn)室診斷手段（CT等）存在問(wèn)題：

-發(fā)熱作為治療起點(diǎn)的非特異性（真菌感染、細(xì)菌或病毒感染、免疫性因素等多種）

-過(guò)度治療：毒副作用、誘導(dǎo)耐藥和醫(yī)療費(fèi)用增加經(jīng)驗(yàn)性治療策略第二十七頁(yè)，共75頁(yè)。EtiologyofFebrileEpisodesinPatientsWithAcuteMyeloidLeukemia:Re

sultsFromtheHemae-ChartRegistry.

ArchInternMed.2011;171(16):1502-1503

第二十八頁(yè)，共75頁(yè)。第二十九頁(yè)，共75頁(yè)。納入397例接受化療的持續(xù)發(fā)熱血液惡性腫瘤患者，且擬診IFI，其中190例符合經(jīng)驗(yàn)治療，207例符合搶先治療經(jīng)驗(yàn)治療顯著降低IFI發(fā)生率和死亡率%P<0.001P=0.002第三十頁(yè)，共75頁(yè)。經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療A：全部患者（n=397）B：AML亞組（n=321）P=0.002P=0.002經(jīng)驗(yàn)治療顯著降低IFI發(fā)生率和死亡率第三十一頁(yè)，共75頁(yè)。PositiveGMandpulmonaryCTpredicthigherresponserateofempiricalantifungaltherapyinalloHSCT:JiY,etal.BBMT2011;17(5):759-64.Allo-HSCT：n=124經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療-GM+和胸部CT異?；颊撸褐委煼磻?yīng)率高于其他病例（66.1%vs.44.6%,p=0.008）-二指標(biāo)均為陰性者抗真菌治療有效率<20%（10/55）-GM實(shí)驗(yàn)和CT有助于篩選出經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的獲益者第三十二頁(yè)，共75頁(yè)。第三十三頁(yè)，共75頁(yè)。診斷驅(qū)動(dòng)治療或搶先治療（pre-emptivetherapy）：

-當(dāng)患者具有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)、非無(wú)菌部位或非無(wú)菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽(yáng)性）或臨床影像學(xué)標(biāo)志（肺部CT出現(xiàn)感染改變等），未達(dá)到確診或臨床診斷時(shí)給予抗真菌治療 -啟動(dòng)治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室） -擬診和未確定IFD診斷驅(qū)動(dòng)治療策略第三十四頁(yè)，共75頁(yè)。臨床上只存在生物標(biāo)記物或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果，但無(wú)其它臨床證據(jù)或影像學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動(dòng)治療：“未確定”類型I1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無(wú)發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無(wú)-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性無(wú)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療第三十五頁(yè)，共75頁(yè)。臨床上只存在非典型影像學(xué)結(jié)果，但無(wú)其它臨床證據(jù)，有/或無(wú)真菌學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動(dòng)治療：“未確定”

類型II1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

無(wú)發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無(wú)-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性無(wú)非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療第三十六頁(yè)，共75頁(yè)。診斷驅(qū)動(dòng)治療：擬診IFD患者臨床上存在典型影像學(xué)結(jié)果及臨床癥狀，無(wú)真菌學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果患者1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

無(wú)發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床、影像學(xué)特征無(wú)-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性無(wú)非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療第三十七頁(yè)，共75頁(yè)。診斷驅(qū)動(dòng)治療或搶先治療（pre-emptivetherapy）：-優(yōu)勢(shì)：避免經(jīng)驗(yàn)性治療盲目性，減少過(guò)度抗真菌治療，對(duì)可疑患者啟動(dòng)抗真菌治療時(shí)有更多的臨床影像學(xué)和微生物學(xué)依據(jù)存在問(wèn)題：依賴實(shí)驗(yàn)室診斷 診斷技術(shù)的普及性、標(biāo)準(zhǔn)化（PCR）、判斷折點(diǎn)（GM/G實(shí)驗(yàn)）、CT影像學(xué)讀片診斷驅(qū)動(dòng)治療策略第三十八頁(yè)，共75頁(yè)。EmpiricalversusPreemptiveAntifungalTherapyforHigh-Risk,Febrile,NeutropenicPatients:ARandomized,ControlledTrial.CordonnierC,ClinInfectDis.2009;48:1042Empiricalarm:persistentorrecurrentfeverPremptivearm:4daysfeverunderantibacterialtreatmentclinicallyandimaging-documentedpneumoniaoracutesinusitis,mucositisofgrade?3,septicshock,skinlesionsuggestingIFI,unexplainedCNSsymptoms,periorbitalinflammation,splenicorhepaticabscess,severediarrhea,Aspergilluscolonization,orELISAresultspositiveforgalactomannanantigenemia.第三十九頁(yè)，共75頁(yè)。Cumulativeincidenceofantifungaltherapyandinvasivefungalinfection(IFI)duringneutropenia(n=287).CordonnierCetal.ClinInfectDis.2009;48:1042-1051?2009bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica第四十頁(yè)，共75頁(yè)。第四十一頁(yè)，共75頁(yè)?；赑CR證據(jù)啟動(dòng)抗真菌治療的對(duì)比研究

HebartH.etal.,BoneMarrowTransplant2009;43:553

接受Allo-HSCT術(shù)的患者氟康唑預(yù)防經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療N=207中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱≥120小時(shí)或肺浸潤(rùn)“基于PCR證據(jù)的抗真菌治療”N=196PCR陽(yáng)性患者或中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱≥120小時(shí)

或

肺浸潤(rùn)兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體

3mg/kg76of207

(36.7%)發(fā)熱

58%浸潤(rùn)23%確診和擬診:8.2%112of196

(57.1%)+PCR50%發(fā)熱

27%浸潤(rùn)13%確診和擬診:8.2%P<0.0001主要終點(diǎn):100天之后的IFI發(fā)病率第四十二頁(yè)，共75頁(yè)。P<0.0001P=NS患者比例(%)移植后100天死亡率一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，共納入408例Allo-HSCT患者，隨機(jī)分入基于PCR的搶先抗真菌治療或經(jīng)驗(yàn)性治療，治療藥物為兩性霉素B。觀察2組患者移植100天后的IFI發(fā)生率及生存率?；赑CR證據(jù)啟動(dòng)抗真菌治療的對(duì)比研究

HebartH.etal.,BoneMarrowTransplant2009;43:553

第四十三頁(yè)，共75頁(yè)。尚無(wú)大樣本循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實(shí)診斷驅(qū)動(dòng)治療優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)性治療并可替代經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療的優(yōu)勢(shì)取決于IFD風(fēng)險(xiǎn)人群：診斷驅(qū)動(dòng)治療更適合于IFD風(fēng)險(xiǎn)低的患者，經(jīng)驗(yàn)性治療更適合覆蓋高危患者診斷驅(qū)動(dòng)治療的優(yōu)勢(shì)取決于依賴的診斷技術(shù)經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動(dòng)治療策略第四十四頁(yè)，共75頁(yè)。缺乏必要實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)診斷支持單位：經(jīng)驗(yàn)性是最重要的基本治療策略具備診斷技術(shù)單位： -可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療或診斷驅(qū)動(dòng)治療：根據(jù)患者IFD高危因素選擇 -不應(yīng)滿足于單純經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療；應(yīng)同時(shí)積極進(jìn)行影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室診斷檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動(dòng)治療策略第四十五頁(yè)，共75頁(yè)。粒缺發(fā)熱抗生素治療無(wú)效（周五下午） -經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療；進(jìn)行真菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)診斷（周六留取標(biāo)本/CT） -陽(yáng)性結(jié)果（周一）：符合經(jīng)驗(yàn)性/診斷驅(qū)動(dòng)治療；繼續(xù)抗真菌治療 -陰性結(jié)果（周一）：不符合診斷驅(qū)動(dòng)治療-即刻停止經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療；或重復(fù)實(shí)驗(yàn)室/影像學(xué)診斷，連續(xù)陰性結(jié)果再停止經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療經(jīng)驗(yàn)性/診斷驅(qū)動(dòng)治療策略第四十六頁(yè)，共75頁(yè)。指南意義：為臨床研究提供可供比較的平臺(tái)；為臨床診斷提供思路；不等同于臨床路徑探索更敏感和特異診斷方法–提高診斷水平–優(yōu)化治療流程（經(jīng)驗(yàn)性–診斷驅(qū)動(dòng)治療）總結(jié)第四十七頁(yè)，共75頁(yè)。侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)和臨床抗真菌治療策略無(wú)發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征無(wú)-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性無(wú)非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性-組織活檢或-無(wú)菌部位真菌培養(yǎng)陽(yáng)性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療第四十八頁(yè)，共75頁(yè)。侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)和臨床抗真菌治療策略無(wú)發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征無(wú)-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無(wú)效；-其他陰性無(wú)非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽(yáng)性-組織活檢或-無(wú)菌部位真菌培養(yǎng)陽(yáng)性治療策略預(yù)防治療發(fā)熱驅(qū)動(dòng)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療經(jīng)驗(yàn)性治療第四十九頁(yè)，共75頁(yè)。肺部CT在IFD診治中的臨床價(jià)值第五十頁(yè)，共75頁(yè)。肺部CT非特異表現(xiàn)的診斷意義胸部CT特異性-擬診肺部IFD

-診斷依據(jù)可靠性提高胸部CT非特異表現(xiàn)-未確定肺部IFD

-不排除肺部IFD

臨床重要性相近或相同第五十一頁(yè)，共75頁(yè)。思考1.

特異性和非特異性CT表現(xiàn)的差別？第五十二頁(yè)，共75頁(yè)。侵襲性肺曲霉病的特征性和非特征性改變一項(xiàng)薈萃總結(jié)分析全球235例侵襲性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于評(píng)價(jià)胸部CT用于提示早期診斷及治療的意義GreeneREetal.ClinInfectDis.2007;44(3):373-9.影像學(xué)特征發(fā)生率(%)結(jié)節(jié)(直徑≥1cm)94.5%暈輪征60.9%實(shí)變30.2%結(jié)節(jié)，梗塞形成26.8%空洞性病灶20.4%空氣支氣管像15.7%成簇的小結(jié)節(jié)(直徑<1cm)10.6%胸腔積液10.6%第五十三頁(yè)，共75頁(yè)。非特征性CT表現(xiàn)的臨床價(jià)值根據(jù)EORTC-MSG標(biāo)準(zhǔn)：符合任一3項(xiàng)特征性CT改變：確診(proven)或臨床診斷(probable)（N=83，對(duì)照組）不符合上述3項(xiàng)特征性病變，但有肺部侵襲性病變(pulmonaryinfiltrates)（N=42，病例組）2003年1月-2009年12月，121名患者125次GM+ClinInfectDis2010:51:1273-80第五十四頁(yè)，共75頁(yè)。非特征性CT表現(xiàn)的臨床價(jià)值ClinInfectDis2010:51:1273-80第五十五頁(yè)，共75頁(yè)。非特征性CT表現(xiàn)的臨床價(jià)值ClinInfectDis2010:51:1273-80

對(duì)于預(yù)先設(shè)定的終點(diǎn)：4/6/12周生存率，兩組無(wú)顯著差別；

病例組中有26例患者后續(xù)又進(jìn)行了影像學(xué)檢查，其中11例患者被重新歸為對(duì)照組

----非特征性改變患者可能進(jìn)展為特征性改變第五十六頁(yè)，共75頁(yè)。血管侵襲性vs.氣道侵襲性BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837

一項(xiàng)在法國(guó)進(jìn)行的前瞻性研究：入選根據(jù)EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)（2008），診斷為確診或臨床診斷侵襲性曲霉病的患者（N=55）

基線時(shí)所有患者均行胸部HRCT檢查，并在HRCT檢查24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查

研究目的：1.評(píng)估患者特征與HRCT表現(xiàn)的關(guān)系；2.評(píng)價(jià)患者特征與真菌學(xué)檢查的關(guān)系；第五十七頁(yè)，共75頁(yè)。IPA的CT表現(xiàn)：血管侵襲性&氣道侵襲性BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837血管侵襲性氣道侵襲性至少一個(gè)有halosign的結(jié)節(jié)，無(wú)任何氣道侵襲的特征

該圖像來(lái)自于一名AL患者

小葉中心的小結(jié)節(jié)，有或無(wú)樹(shù)芽征，無(wú)halosign的結(jié)節(jié)

該圖像來(lái)自于一名allo-HSCT患者注：實(shí)變既有可能是血管侵襲，也有可能是氣道侵襲第五十八頁(yè)，共75頁(yè)。CT表現(xiàn)和臨床特征相關(guān)性BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837A：allo-HSCT(N=23)B：AL(N=22)C：其他(N=10)P=0.0002(Avs.B)P=0.005(Bvs.A)P=0.005(Bvs.C)P=0.0007(Avs.B)P=0.14(Avs.C)P=0.005(Bvs.A)P=0.048(Bvs.C)第五十九頁(yè)，共75頁(yè)。胸部CT表現(xiàn)與基礎(chǔ)疾病相關(guān)性BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837CT表現(xiàn)Allo-HSCT(%)AL(%)其他(%)血管侵襲性13%45%10%氣道侵襲性44%14%20%血管&氣道侵襲性13%9%20%非血管&非氣道侵襲性30%32%50%其他包括：淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、毛細(xì)胞白血病

血管侵襲性：至少一個(gè)有halosign的結(jié)節(jié)，無(wú)任何氣道侵襲的特征，可有其他征象

氣道侵襲性：小葉中心的小結(jié)節(jié)，有/無(wú)樹(shù)芽征，無(wú)halosign的結(jié)節(jié)，可有其他征象

非血管&氣道侵襲性：有/無(wú)halosign的實(shí)變、有空腔形成的實(shí)變、無(wú)halosign的大結(jié)節(jié)，或/無(wú)空氣半月征AL患者為主(P=0.01)非AL患者為主(P=0.049)第六十頁(yè)，共75頁(yè)。胸部CT表現(xiàn)與患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)性BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837白細(xì)胞計(jì)數(shù)<100/mm3(N=27)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100/mm3

(N=28)P值血管侵襲性疾病*(N=140)1310.001至少1個(gè)氣道侵襲性征象(N=22)4180.001氣道侵襲性疾病#(N=15)2130.005*：至少一個(gè)有halosign的結(jié)節(jié)，無(wú)任何氣道侵襲的特征#：小葉中心的小結(jié)節(jié)，有/無(wú)樹(shù)芽征，無(wú)halosign的結(jié)節(jié)第六十一頁(yè)，共75頁(yè)。氣道侵襲性CT表現(xiàn)-呼吸道標(biāo)本曲霉分離率更高BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-183783%46%P=0.043至少有1個(gè)氣道侵襲征象的患者曲霉分離率（%）沒(méi)有氣道侵襲征象的患者另外，對(duì)11名有血管侵襲、且有呼吸道標(biāo)本的患者進(jìn)行分析：9人呼吸道標(biāo)本中未分離到曲霉菌只有2人分離到曲霉菌第六十二頁(yè)，共75頁(yè)。合并IPA的血液病患者，呼吸道標(biāo)本中曲霉菌分離率與基礎(chǔ)疾病和白細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)；CT表現(xiàn)氣道侵襲性疾病，真菌學(xué)檢查更容易為陽(yáng)性結(jié)果。

移植、非急性白血病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100/mm3氣道侵襲性IPA相對(duì)多見(jiàn)；AL合并白細(xì)胞計(jì)數(shù)100/mm3的血管侵襲性更常見(jiàn)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837血管侵襲性vs.氣道侵襲性研究結(jié)果第六十三頁(yè)，共75頁(yè)。思考2.

血管侵襲性&氣道侵襲性IPA關(guān)聯(lián)性第六十四頁(yè)，共75頁(yè)。血管侵襲性IPA&氣道侵襲性IPA既往肺部IFD研究大多關(guān)注粒缺發(fā)熱患者-血管侵襲性曲霉感染氣道侵襲性IPA：CT表現(xiàn)非特征性氣道病變，與肺部IPA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)要求的特異性有差異氣道侵襲性IPA患者的曲霉菌分離率高非特異性–特異性轉(zhuǎn)化：病理變化氣管–血管延伸BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837第六十五頁(yè)，共75頁(yè)。氣道-血管侵襲性IPA的演變過(guò)程ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.2010,p.4879–4886免疫抑制的兔模型：支氣管內(nèi)滴入煙曲霉孢子如圖所示為不同時(shí)間點(diǎn)真菌侵襲肺組織病理切片炎癥浸潤(rùn)、孢子萌發(fā)、菌絲形成肺動(dòng)脈閉塞肺泡巨噬細(xì)胞吞噬孢子第六十六頁(yè)，共75頁(yè)。氣道-血管侵襲性IPA的演變過(guò)程ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTH