獸醫(yī)病理生理學(xué)課件：05第五章 自由基與疾病

勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)第五章自由基與疾病

（freeradicalsanddiseases）勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)本章內(nèi)容理解并掌握自由基的概念、來(lái)源和消除以及參與的主要病理過(guò)程；重點(diǎn)是自由基的產(chǎn)生及對(duì)機(jī)體的影響；難點(diǎn)是自由基與疾病發(fā)生的關(guān)系。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)氧氣參與生物的新陳代謝，幾乎是一切生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，除厭氧生物外。當(dāng)氧氣濃度高于大氣正常濃度（21%）時(shí)會(huì)對(duì)人及一切需氧生物產(chǎn)生氧損傷。在潛水艇和人造衛(wèi)星上，用高氧濃度的空氣供給作業(yè)人員，常常會(huì)引起肺損傷。高濃度氧氣培育早產(chǎn)兒會(huì)引起失明。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)第一節(jié)概述

勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)體內(nèi)的自由基無(wú)所不在。例如：人體新陳代謝時(shí)就會(huì)產(chǎn)生無(wú)數(shù)的自由基(大鼠的肝臟線粒體每一天會(huì)產(chǎn)生3000萬(wàn)個(gè)自由基)；人體吸進(jìn)來(lái)氧氣的4%可能形成自由基；抽一支煙可能產(chǎn)生1015個(gè)自由基。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)

一、自由基（freeradicals,FR）

任何包含一個(gè)或多個(gè)未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)、分子或離子均稱之為自由基。

特點(diǎn)：不穩(wěn)定壽命短連鎖反應(yīng)自旋共振儀測(cè)定勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)

以H2O為例：

H2OH·+OH·（均裂）

H2OH++OH-（異裂）歸納：A:BA·+B·

（·為電子，均裂）

A:BA:-+B+

（·為電子，異裂/解離）勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)自由基與離子的區(qū)別：自由基是在某種特定條件（如高溫，電離輻射）下共價(jià)鍵斷裂后，原共有的電子分別屬于兩個(gè)基本點(diǎn)原子或原子集團(tuán)形成含有不配對(duì)電子的基團(tuán)（均裂）；而離子則為解離后原先共有的電子為單方所有而形成正、負(fù)離子。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)二、生物體內(nèi)自由基的產(chǎn)生（一）非酶促反應(yīng)-放射線照射

α-射線（高能粒子作用）,γ-射線（電磁波作用）組織離子化化學(xué)鍵斷裂自由基生成。如H2OH·和·OH。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)（一）非酶促反應(yīng)

—機(jī)體周圍自由基前身物的轉(zhuǎn)變?nèi)祟惣皠?dòng)物周圍環(huán)境有各種自由基或產(chǎn)生自由基的多種物質(zhì)存在。如大氣中的臭氧過(guò)氧化物自由基等；某些藥物、激素機(jī)體代謝自由基。油煙等。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)（二）酶促反應(yīng)機(jī)體在代謝中不斷產(chǎn)生的自由基，種類繁多，其中以活性氧－氧自由基（oxygenfreeradicals，OFR）最多且危害最大。常見的O2-·

H2O2、OH·及LOO·。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)超氧陰離子（O2-·

）：

O2-也可以HO2形式存在，在生理pH為7.45條件下，大部分以O(shè)2-形成存在，即HO2

、H++O2-。O2-既可起氧化作用，也可作為還原劑，當(dāng)O2-作為還原劑時(shí)，產(chǎn)物為H2O2。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)

體內(nèi)O2-·的消除

主要經(jīng)超氧化物歧化酶（SOD）催化生成O2和H2O2：O2-+O2-+H+O2+

H2O2SODO2-·可被維生素C、維生素E及谷胱甘肽（GSH）還原生成H2O2。維生素C的抗氧化作用勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)

過(guò)氧化氫（H2O2）：

H2O2可由O2-·的歧化反應(yīng)生成，在氨基酸氧化酶、葡萄糖氧化酶等作用下，把O2作為電子受體，經(jīng)兩個(gè)電子還原生成H2O2

；在線粒體中也能直接生成H2O2

；H2O經(jīng)放射線照射，生成OH·，再生成H2O2

。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)H2O2較穩(wěn)定，反應(yīng)性低，在體內(nèi)濃度也比較低，（大鼠肝臟中為10-9M），對(duì)機(jī)體幾乎無(wú)毒性；H2O2可與鐵離子生成反應(yīng)性非常高的·OH：H2O2+Fe2++H+

·OH+Fe3++H2O勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)H2O2的消除依賴于兩種酶:過(guò)氧化氫酶（CAT）催化H2O2歧化反應(yīng)：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）使H2O2分解，GSH則變成氧化型谷胱甘肽。上述反應(yīng)可防止血紅蛋白及肝細(xì)胞被H2O2及過(guò)氧化物氧化破壞的可能。2H2O2→2H2O+O2勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)羥自由基（·OH）：體內(nèi)·OH從O2直接生成的反應(yīng)尚不清楚，機(jī)體可由O2-生成系與H2O2生成系共同形成·OH自由基；水經(jīng)放射線照射后的一級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物是·OH；

·OH氧化能力很強(qiáng)，對(duì)機(jī)體毒性最大。體內(nèi)消除主要通過(guò)CAT和GSH-Px。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)過(guò)氧化脂類：動(dòng)物體內(nèi)主要有亞油酸及花生四烯酸等不飽和脂肪酸，多以磷脂形式存在于質(zhì)膜等生物膜中。可受1O2、·OH氧化生成過(guò)氧化脂質(zhì)；生物膜上脂類既可在O2-作用下生成過(guò)氧化脂質(zhì)（LO·、LOO·、LOOH），也可經(jīng)放射線照射生成脂類自由基（L·）。

通過(guò)VitE、GSH-Px(谷胱甘肽過(guò)氧化物酶)消除。GST（谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶）協(xié)助。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)第二節(jié)自由基與疾病

勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)一、細(xì)胞凋亡與自由基作用的關(guān)系自由基致DNA損傷，修復(fù)無(wú)效后，DNA片斷化。自由基與凋亡相關(guān)分子的關(guān)系

Caspase凋亡酶(屬于胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶家族)和ROS互相依賴

Bcl-2家族：Bax和Bcl-2Ca2+

注http://book/15/

細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制細(xì)胞凋亡機(jī)制勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)

另外研究較多的腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，激活TNF受體可使細(xì)胞內(nèi)氧自由基明顯增加。某些自由基可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；且誘導(dǎo)作用可被抗氧化劑所抑制。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)二、自由基與衰老（aging）

英國(guó)Harman于1956年率先提出自由基與機(jī)體衰老和疾病有關(guān)，并研究認(rèn)為用含0.5％－1％自由基清除劑的飼料喂養(yǎng)小鼠可延長(zhǎng)壽命。自由基衰老理論的中心內(nèi)容認(rèn)為：衰老是機(jī)體正常代謝過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)多的自由基，并產(chǎn)生隨機(jī)的破壞作用的結(jié)構(gòu)。

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自由基引起機(jī)體衰老的主要機(jī)制：生命大分子的交聯(lián)聚合和脂褐素的累積器官組織細(xì)胞的破壞與減少免疫功能的降低勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)三、自由基與腫瘤

目前的看法是，不少致瘤物必須在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝活化形成自由基，自由基的強(qiáng)氧化性會(huì)對(duì)細(xì)胞的DNA造成不可逆的損傷，而DNA的某些損傷正是惡性腫瘤發(fā)病的基礎(chǔ)，所以惡性腫瘤的形成的確和自由基增多有一定關(guān)系。

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四、自由基與缺血后再灌流損傷缺血所引的組織損傷是致死性疾病的主要原因諸如心臟疾患。但有許多證據(jù)說(shuō)明僅僅缺血還不足以導(dǎo)致組織損傷，而是在缺血一段時(shí)間后又突然恢復(fù)供血(即重灌流)時(shí)才出現(xiàn)損傷。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)

缺血組織重灌流時(shí)造成的微血管和實(shí)質(zhì)器官的損傷主要是由活性氧自由基引起的，這已在多種器官、在創(chuàng)傷性休克、外科手術(shù)、燒傷、凍傷和血栓等血液循環(huán)障礙中得到的證明。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)（二）異常情況下自由基生成過(guò)量Abren和Hagland發(fā)現(xiàn)貓小腸在缺血再灌流時(shí)，粘膜腸上皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤脫氫酶變?yōu)辄S嘌呤氧化酶。

黃嘌呤+H2O+2O2

尿酸+2·O2

+H+黃嘌呤+H2O+NAD+

尿酸+NADH+H+

脫氫酶輔酶Ⅱ氧化酶正常缺血再灌流勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)

五、自由基與炎癥巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的自由基（氧爆發(fā)、呼吸爆發(fā)）一方面消除病原菌和病變細(xì)胞；

另一方面損傷中性粒細(xì)胞造成其大量死亡，結(jié)果引起溶酶體酶的大量釋放而進(jìn)一步殺傷或殺死周圍正常的組織細(xì)胞，造成骨、軟骨的破壞而導(dǎo)致炎癥和關(guān)節(jié)炎。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與自由基的關(guān)系1.營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是體內(nèi)自由基產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)；2．營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是動(dòng)物體內(nèi)清除自由基的物質(zhì)來(lái)源如Cu、Zn、Fe等；3.

營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是自由基所致生物分子損傷修復(fù)的物質(zhì)基礎(chǔ)如核苷酸、氨基酸以及能量來(lái)源;4.某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如Vit)有利于動(dòng)物適應(yīng)氧化應(yīng)和防治某些動(dòng)物疾?。☉?yīng)激性疾?。?。勤讀力耕立己達(dá)人－－華中農(nóng)業(yè)大學(xué)思考題：