醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第3章基因突變

第一章第3章基因突變1

遺傳物質(zhì)的改變稱突變(mutation)?；蛲蛔?genemutation)：基因內(nèi)部核苷酸的改變，包括堿基對的置換、插入和缺失。白化病軟骨發(fā)育不全癥人類多指視網(wǎng)膜母細胞瘤

體細胞突變(somaticmutation)

：發(fā)生在體細胞中的突變，不能遺傳給后代。生殖細胞突變(germcellmutation)：發(fā)生在生殖細胞中的突變，能遺傳給后代。

多向性重復(fù)性隨機性稀有性可逆性有害性基因突變的一般特性3.1基因突變產(chǎn)生的原因3.2基因突變的類型3.3基因突變的命名3.4基因突變的結(jié)果3.5DNA損傷的修復(fù)3.6基因多態(tài)性3.1基因突變產(chǎn)生的原因自發(fā)突變（spontaneousmutation）：在自然條件下，未經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變。誘發(fā)突變（inducedmutation）：經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變。誘變因素：物理因素、化學(xué)因素和生物因素。一、物理因素紫外線

紫外線的照射可使DNA中相鄰的嘧啶類堿基結(jié)合成嘧啶二聚體，最常見的為胸腺嘧啶二聚體（TT）。電離輻射

射線直接擊中DNA鏈，DNA分子吸收能量后引起DNA鏈和染色體的斷裂，片斷發(fā)生重排，引起染色體結(jié)構(gòu)畸變。二、化學(xué)因素羥胺（hydroxylamine，HA）

可使胞嘧啶（C）的化學(xué)成分發(fā)生改變，而不能正常地與鳥嘌呤（G）配對，而改為與腺嘌呤（A）互補。經(jīng)兩次復(fù)制后，C-G堿基對變換成T-A堿基對。

亞硝酸類化合物

可使堿基脫去氨基（-NH2）而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變，從而引起堿基錯誤配對。

堿基類似物

某些堿基類似物可以取代堿基而插入DNA分子引起突變。

烷化劑類物質(zhì)

具有高度誘變活性的烷化劑，可將烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸鏈上的任何位置，被其烷基化的核苷酸將產(chǎn)生錯誤配對而引起突變。

芳香族化合物

吖啶類和焦寧類等扁平分子構(gòu)型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，導(dǎo)致堿基插入或丟失的移碼突變。三、生物因素

病毒：如風(fēng)疹、麻疹、流感、皰疹等真菌和細菌：毒素或代謝產(chǎn)物，如黃曲霉素3.2基因突變的類型

靜態(tài)突變（staticmutation）突變DNA能穩(wěn)定地傳遞給子代，使子代保持突變DNA的穩(wěn)定性

?？煞譃辄c突變和片段突變。

動態(tài)突變（dynamicmutation）串聯(lián)重復(fù)序列（如三核苷酸重復(fù)序列）隨著世代的傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的突變方式。點突變（pointmutation）

點突變：DNA鏈中一個或一對堿基發(fā)生突變。它包括堿基替換和移碼突變（堿基對的插入或缺失）。堿基替換（basesubstitution）：DNA分子中一個堿基或堿基對的互換，包括轉(zhuǎn)換（transition）和顛換（transversion）。ＡＧＣＴ轉(zhuǎn)換顛換

移碼突變（frame-shiftmutation）：基因組DNA鏈中插入或缺失1個堿基對，從而使自插入或缺失的那一點以下的三聯(lián)體密碼的組合發(fā)生改變，進而使其編碼的氨基酸種類和序列發(fā)生變化。片段突變

片段突變是DNA鏈中某些小片段的堿基序列發(fā)生缺失、重復(fù)或重排。脆性X綜合癥患者：智能低下，皮膚松弛，關(guān)節(jié)過度伸展，長臉。例：脆性X綜合癥3.3基因突變的命名

根據(jù)發(fā)生基因突變的分子不同，分別用不同的符號表示：“c.”：cDNA序列的變異“g.”：核基因組DNA的變異“m.”：線粒體DNA序列的變異“r.”：RNA序列的變異“p.”：蛋白質(zhì)氨基酸序列的變異

根據(jù)突變類型的不同，分別用不同的符號表示：“>”：堿基替換“del”：缺失突變“dup”：重復(fù)突變“ins”：插入突變“inv”：倒位突變基因結(jié)構(gòu)部分基因組核苷酸序列

cDNA核苷酸序列蛋白質(zhì)氨基酸序列基因5’端側(cè)翼序列1to270(-300to-31)

-外顯子15'非翻譯區(qū)271to300-30to-1

-編碼區(qū)301to3121to121to4內(nèi)含子1313to41212+1...12+50,

13-50...13-1-外顯子2413to48813to885to29(30)內(nèi)含子2489to68888+1...88+100,

89-100...89-1

-外顯子3689to72389to12330to41內(nèi)含子3724to1023123+1...123+150,

124-150...124-1

-外顯子41024to1200124to30042to100內(nèi)含子41201to1600300+1...300+200,

301-200...301-1

-外顯子5編碼區(qū)1601to1630301to330101to1093’端非翻譯區(qū)1631to1850*1to*220-基因3’端側(cè)翼序列1851to2000(*221to*370)-

表基因結(jié)構(gòu)中的核苷酸序列及所對應(yīng)的cDNA核苷酸序列和蛋白質(zhì)氨基酸序列堿基替換的命名

通式：g.（或其它符號）數(shù)字X＞Y

例：

g.241T＞C某核基因序列241位Ｔ到Ｃ突變（5’側(cè)翼序列）；

g.289G＞A某核基因序列289位G到A突變（5’非編碼區(qū)）

=c.-12G＞A起始密碼子上游第12個堿基G到A突變；

g.303G＞C某核基因序列303位G到C突變（外顯子區(qū)）

=c.3G＞C編碼序列cDNA第3位G到C突變

=r.3G＞C

mRNA序列第3位G到C突變

=p.Met1Ile蛋白質(zhì)氨基酸序列第1位甲硫氨酸到異亮氨酸突變；

注：X、Y表示堿基。g.490T＞G某核基因序列490位Ｔ到G突變（內(nèi)含子區(qū)）=c.88+2T＞G編碼序列cDNA第88位后內(nèi)含子第2個堿基Ｔ到G突變；

g.688G＞T某核基因序列688位G到T突變（內(nèi)含子區(qū)）=c.89-1G＞T編碼序列cDNA第89位前內(nèi)含子最后1個堿基G到T突變；

g.1700T＞A某核基因序列1700位Ｔ到A突變（3’非翻譯區(qū)）=c.*70T＞A終止密碼下游第70個堿基Ｔ到A突變。缺失突變的命名

通式：g.（或其它符號）數(shù)字（_數(shù)字）del（堿基符號或數(shù)字）

例：

g.413del（或g.413delG）某核基因序列第413位堿基（G）缺失

=c.13del（或c.13delG）cDNA序列第13位堿基（G）缺失；

g.692_694del（或g.692_694delGAC或g.692_694del3）

=c.92_94del（或c.92_94delGAC）；

g.720_771del（或g.720_771del52）

=c.120_123+48del（或g.c.120_123+48del52）。注：del表示缺失，del后的序列表示缺失序列，del后的數(shù)字表示缺失的堿基數(shù)，下劃線_表示缺失的范圍；其它符號、數(shù)字代表的序列號同前。

重復(fù)突變的命名

通式：g.（或其它符號）數(shù)字（_數(shù)字）dup（堿基符號或數(shù)字）

例：

g.413dup（或g.413dupG）某核基因序列第413位堿基（G）重復(fù)

=c.13dup（或c.13dupG）cDNA序列第13位堿基（G）重復(fù)；

g.692_694dup（或g.692_694dupGAC或g.692_694dup3）

=c.92_94dup（或c.92_94dupGAC）；

g.720_771dup（或g.720_771dup52）

=c.120_123+48dup（或g.c.120_123+48dup52）。注：dup表示重復(fù)，其它符號、數(shù)字的表示方法同缺失突變。

插入突變的命名

通式：g.（或其它符號）數(shù)字_數(shù)字ins堿基序列（或數(shù)字）

例：

g.451_452insT某核基因序列第451-452位之間插入堿基T=c.51_52insT

cDNA序列第51-52位之間插入T；

g.451_452insGAGA=c.51_52insGAGAg.777_778ins345(GenBankAB012345.2)

某核基因序列第777-778位之間插入345個核苷酸片段注：ins表示插入，其它符號、數(shù)字的表示方法同前。

倒位突變的命名

通式：g.（或其它符號）數(shù)字_數(shù)字inv（堿基序列或數(shù)字）

例：

g.1077_1080inv（或g.1077_1080inv4或g.1077_1080invCTAG）某核基因序列第1077-1080位之間4個堿基序列CTAG發(fā)生倒位注：inv表示倒位，其它符號、數(shù)字的表示方法同前。

3.4基因突變的結(jié)果

基因突變發(fā)生在編碼區(qū)與非編碼區(qū)產(chǎn)生的遺傳學(xué)效應(yīng)是不同的?；蛲蛔儼l(fā)生在編碼區(qū)產(chǎn)生的遺傳學(xué)效應(yīng)：

同義突變、錯義突變、無義突變、終止密碼突變。移碼突變、片段突變、動態(tài)突變的后果。同義突變（samesensemutation）

堿基被替換之后，產(chǎn)生了新的密碼子，但新舊密碼子同義，所編碼的氨基酸種類保持不變，因此同義突變并不產(chǎn)生突變效應(yīng)。錯義突變（missensemutation）

堿基替換使編碼某種氨基酸的密碼子變成編碼另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變。錯義突變產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)和酶。錯義突變引發(fā)疾病——鐮刀狀紅細胞貧血無義突變（nonsensemutation）堿基替換使編碼氨基酸的密碼子變成終止密碼子UAA、UAG或UGA，產(chǎn)生不完全的肽鏈，喪失生物學(xué)活性。終止密碼突變（terminatorcodonmutation）

DNA分子中的某一個終止密碼突變?yōu)榫幋a氨基酸的密碼，從而使多肽鏈的合成至此仍繼續(xù)下去，直至下一個終止密碼為止，形成超長無活性的異常多肽鏈。

移碼突變的后果：移碼突變會造成突變點后的密碼子都發(fā)生改變，氨基酸序列發(fā)生較大改變，后果一般較為嚴重。片段突變的后果：缺失突變，如果缺失的堿基對數(shù)是3的倍數(shù)，則缺失數(shù)個氨基酸，如果缺失的不是

3的倍數(shù)，除此之外還導(dǎo)致移碼突變。重復(fù)突變與缺失突變相反。3.5DNA損傷的修復(fù)

光復(fù)活修復(fù)切除修復(fù)重組修復(fù)

SOS修復(fù)DNA損傷的修復(fù)類型和機制光復(fù)活修復(fù)（photoreactivationrepair）

細胞內(nèi)存在著一種光復(fù)活酶。在可見光的照射下，光復(fù)活酶被激活，從而能識別嘧啶二聚體并與之結(jié)合，形成酶-DNA復(fù)合物，然后利用可見光提供的能量，解開二聚體，此后光復(fù)活酶從復(fù)合物中釋放出來，完成修復(fù)過程，這一過程稱為光復(fù)活修復(fù)。光復(fù)活修復(fù)的過程切除修復(fù)（excisionrepair）

切除修復(fù)又稱暗修復(fù)（darkrepair）。光在這種修復(fù)過程中不起任何作用。切除修復(fù)發(fā)生在復(fù)制之前，需要其它酶的參與。核酸內(nèi)切酶先在嘧啶二聚體附近切開DNA單鏈；以另一條正常鏈為模板，按堿基互補原則補齊（核酸聚合酶）；核酸外切酶切去含嘧啶二聚體的片段；連接酶將斷口與新合成的DNA片段連接起來。切除修復(fù)的過程重組修復(fù)（recombinationrepair）

通過對DNA的復(fù)制和同源鏈的重組完成對損傷部位的修復(fù)，又稱復(fù)制后修復(fù)。損傷不能得到根本消除，但多次復(fù)制后，降低損傷比例。1.復(fù)制：以損傷單鏈為模板復(fù)制，越過損傷