制藥工藝學紫杉醇生產(chǎn)工藝詳解演示文稿

制藥工藝學紫杉醇生產(chǎn)工藝詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有64頁\編輯于星期二（優(yōu)選）制藥工藝學紫杉醇生產(chǎn)工藝現(xiàn)在是2頁\一共有64頁\編輯于星期二抗癌藥物需求:

全球每年:因癌癥死亡的有600余萬另有新診斷的癌癥患者約1000余萬估計現(xiàn)有癌癥患者約4000萬中國每年：

年死亡130萬人新診癌癥患者約160萬人現(xiàn)存癌癥患者總數(shù)600萬人以上紫杉醇生產(chǎn)工藝概述現(xiàn)在是3頁\一共有64頁\編輯于星期二市場需求:

紫杉醇生產(chǎn)工藝概述抗癌一線用藥

銷售額年增長率5億美元理論需求量

2g/人,500萬人/年1000kg/年實際銷量

350kg/年紫杉醇供需相差十分懸殊

圖1：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤）圖2：國際紫杉醇銷售額（億美元）現(xiàn)在是4頁\一共有64頁\編輯于星期二

具有獨特的抗癌機制，作用位點為有絲分裂和細胞周期中至關(guān)重要的微管蛋白。紫杉醇能促進微管蛋白聚合而形成穩(wěn)定的微管，并抑制微管的解聚，從而抑制了細胞的有絲分裂，最終導致癌細胞的死亡。

紫杉醇作用機理明確:紫杉醇生產(chǎn)工藝概述現(xiàn)在是5頁\一共有64頁\編輯于星期二6.1.1紫杉醇類藥物紫杉醇生產(chǎn)工藝概述臨床應(yīng)用晚期乳腺癌有效率為60%，優(yōu)于其它單種藥的治療效果（25%-30%）2)晚期非小細胞肺癌有效率達31%3)對晚期卵巢癌有效率達30%4)胰腺癌好轉(zhuǎn)率為29%、頭頸癌44%、胃癌24%。

現(xiàn)在是6頁\一共有64頁\編輯于星期二6.1.1紫杉醇類藥物三環(huán)二萜類化合物：三個主環(huán)的二萜核和一個苯基異絲氨酸側(cè)鏈紫杉醇生產(chǎn)工藝概述紫杉醇與多烯紫杉醇理化性質(zhì)分子式C47H51NO14分子量853.9211個手性中心OH(CH3)3O難溶于水，溶于甲醇、二氯甲烷和乙腈?，F(xiàn)在是7頁\一共有64頁\編輯于星期二多烯紫杉醇:

多烯紫杉醇是來自植物的抗腫瘤新藥，為有絲分裂抑制劑。在臨床上，多烯紫杉醇作為化療藥物已經(jīng)廣泛用于治療肺癌、頭頸部癌和食管癌等多種腫瘤，表明了較好的治療效果。其通過促進細胞微管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使細胞發(fā)生G2/M期阻滯，另外該藥還有促進細胞凋亡的作用，是比較理想的放療增敏藥物。紫杉醇生產(chǎn)工藝概述現(xiàn)在是8頁\一共有64頁\編輯于星期二6.1.2紫杉醇的生產(chǎn)工藝路線研究？紫杉醇生產(chǎn)工藝概述現(xiàn)在是9頁\一共有64頁\編輯于星期二紅豆杉與紫杉醇-原料來源問題1)天然提取工藝路線現(xiàn)在是10頁\一共有64頁\編輯于星期二解決辦法（一）人工栽培采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗尋找紅豆衫的替代物

從紅豆杉非樹皮部位提取產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物優(yōu)點：生長周期縮短簡便、直接缺點：1、紫杉醇含量低生長緩慢2、提取工藝復雜現(xiàn)在是11頁\一共有64頁\編輯于星期二Phyton克服細胞培養(yǎng)過程的各種技術(shù)障礙，突破細胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇技術(shù)，生產(chǎn)過程得到FDA認證；2002年7月10日--Phyton,Inc.與Bristol-MyersSquibb簽署長期合作協(xié)議用細胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇；2004年6月28日Bristol-MyersSquibb獲總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎。2)生物工程方法生產(chǎn)紫杉醇紫杉醇生產(chǎn)工藝概述現(xiàn)在是12頁\一共有64頁\編輯于星期二3)化學全合成（1）Holton路線-線性合成途徑

該路線的策略是A→AB→ABC。（2）Nicoloau路線-會聚式A環(huán)和C環(huán)→

八元B環(huán)，得到ABC三環(huán)化合物。（3）Danishefsky路線-會聚式D環(huán)→

與A和C、D環(huán)片段連接，合成八元B環(huán)。

紫杉醇生產(chǎn)工藝概述ABCD反應(yīng)步驟多達20—25步大量使用手性試劑反應(yīng)條件極難控制制備成本昂貴具有重要的理論意義，但不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)?，F(xiàn)在是13頁\一共有64頁\編輯于星期二解決辦法（二）生物方法組織和細胞培養(yǎng)微生物發(fā)酵生物合成研究階段紅豆杉生物合成途徑基本明確10種相關(guān)酶基因被克隆表達利用基因工程手段改造紅豆杉提高紫杉醇產(chǎn)量

優(yōu)點：1、擺脫自然因素，可長期穩(wěn)定生長2、適應(yīng)市場、方便調(diào)節(jié)3、成分簡單，有利于分離純化4、成本低、生長周期短5、為半合成提供原料6、有望工業(yè)化生產(chǎn)缺點：1、產(chǎn)量低、不穩(wěn)定2、工業(yè)化放大研究現(xiàn)在是14頁\一共有64頁\編輯于星期二有機全合成一、Holton全合成路線(1994)二、Nicolaou全合成路線(1994)三、Danishefsky全合成路線(1996)四、Wender全合成路線(1997)五、Kuwajima全合成路線(1998)六、Mukaiyama全合成路線(1998)現(xiàn)在是15頁\一共有64頁\編輯于星期二一、Holton全合成路線(1994)

美國弗羅里達國立大學Robert．A．Holton教授領(lǐng)導的研究小組從1983年開始進行紫杉醇全合成研究工作，歷經(jīng)十二年，于1994年成功完成了全合成10-12]。該法已被BMS公司用于工業(yè)化生產(chǎn)紫杉醇。Holton法采用了由A環(huán)開始到AB環(huán)、然后到C環(huán)、最后到D環(huán)的線性合成戰(zhàn)略。現(xiàn)在是16頁\一共有64頁\編輯于星期二

價廉易得的樟腦5為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體6。6由R．A．Holton發(fā)展的環(huán)氧醇裂解反應(yīng)定量轉(zhuǎn)化為具AB環(huán)系的7。經(jīng)羥醛縮合及類似Chan重排分別引入C一7和C一4，接著引入C一1，C一2含氧基得8，再經(jīng)Dieck—marL|l環(huán)化反應(yīng)完成C環(huán)構(gòu)建得具ABC三環(huán)體系的中間體9。9用Po~er—Danishefsky法建立D環(huán)時，最難的是引入4乙酰基和除去13一OTBS保護基?，F(xiàn)在是17頁\一共有64頁\編輯于星期二樟腦中間體環(huán)氧醇裂解AB環(huán)羥醛縮合Dieck—marL|l環(huán)化現(xiàn)在是18頁\一共有64頁\編輯于星期二現(xiàn)在是19頁\一共有64頁\編輯于星期二關(guān)鍵反應(yīng)環(huán)氧醇裂解反應(yīng)Chan重排Dicckmann環(huán)化反應(yīng)（Dieekmann反應(yīng)常用于合成五～七元環(huán)脂酮類化合物，故也被稱為環(huán)脂酮類合成法。）D環(huán)的合成現(xiàn)在是20頁\一共有64頁\編輯于星期二

Holton法以氧化綠葉烯4做為其全合成的起始物，（由綠葉烯或藿香醇或龍腦得到），其含有構(gòu)建紫杉醇母核骨架20個碳原子中的15個。

如果不計引入側(cè)鏈反應(yīng)而從起始物計，此路線經(jīng)歷37步，產(chǎn)率約為0．1％。在此全合成路線中，Chan重排反應(yīng)是最關(guān)鍵的反應(yīng)(圖4)?，F(xiàn)在是21頁\一共有64頁\編輯于星期二氧化綠葉烯重排、環(huán)氧化Chan重排Dieckmann縮合反應(yīng)現(xiàn)在是22頁\一共有64頁\編輯于星期二Holton研究組還出色地完成了下列具有挑戰(zhàn)性的工作①首次詳細研究了紫杉醇中多取代八元環(huán)的構(gòu)象，并通過仔細控制八元碳環(huán)構(gòu)象在B環(huán)周圍引入合適的功能基；②完成了紫杉烷骨架的構(gòu)建；③首次合成紫杉烷類化臺物taxtusin；④成功地半合成紫杉醇，并用于工業(yè)化生產(chǎn)；⑤發(fā)展了可定量轉(zhuǎn)化的環(huán)氧醇裂解反應(yīng)，用于合成種種含雙環(huán)[5、3、1]骨架的有機分子D]；@完善并豐富了Chart重排反應(yīng)和Dieckmann環(huán)化反應(yīng)?，F(xiàn)在是23頁\一共有64頁\編輯于星期二二、Nicolaou全合成路線(1994)

美國加利福尼亞大學圣迭戈分校KyfiacosCostaNicolaou教授領(lǐng)導的研究小組1994年1O月報了一條紫杉醇全合成的路線-1"J。Nicolaou法采非常簡明的會聚式合成戰(zhàn)略，先分別得到含六元的A環(huán)化合物和c環(huán)化合物，然后通過反應(yīng)將A環(huán)與C環(huán)連接起來并形成在其中間的含有8元環(huán)的B環(huán)，這樣就得到了含有ABC環(huán)的化合物，最后完成D環(huán)的構(gòu)建并連接上側(cè)鏈?，F(xiàn)在是24頁\一共有64頁\編輯于星期二

首先應(yīng)用縮合反應(yīng)、Diels—Alder等反應(yīng)分別得到含A環(huán)和c環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物13和l6，然后通過Shairocoupling反應(yīng)將A環(huán)與C環(huán)連接在一起構(gòu)建含AC環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物17，再將化合物17的c9和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18經(jīng)過McMurrycoupling反應(yīng)得到了含ABC環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物19，然后再通過若干反應(yīng)完成D環(huán)的構(gòu)建得到化合2O，從而得到了BaccatinIII(2)，最后再與-lactam(3)反應(yīng)連接上側(cè)鏈而得到最終產(chǎn)物紫杉醇(1)。

現(xiàn)在是25頁\一共有64頁\編輯于星期二縮合反應(yīng)Diels—AlderShairocouplingMcMurrycoupling現(xiàn)在是26頁\一共有64頁\編輯于星期二

在Hohon和Nicolaou取得紫杉醇全合成成就兩年后，美國哥倫比亞大學化學系SamuelJ．Danishefsky教授領(lǐng)導的研究小組也公開發(fā)表了一條紫杉醇全合成路線¨。與Nicolao法全合成路線有許多類似之處，如先分別得到含A環(huán)和C環(huán)的化合物，Danishefsky法也歸人“會聚式”全合成策略。Dan—ishefsky法最主要的不同點是在開始階段就在c環(huán)上引人含氧D環(huán)，得到含CD環(huán)化合物，然后再連接上A環(huán)，最后再完成八元B環(huán)的構(gòu)建從而得到AB．CD環(huán)。Danishefsky法路線的關(guān)鍵是對C4位的羥基采用了芐基進行保護而非乙?；虼丝杀苊忄徫换鶊F的參予干擾。三、Danishefsky全合成路線(1996)現(xiàn)在是27頁\一共有64頁\編輯于星期二制備CD環(huán)體系(化合物22)是通過Wieland—Mischer酮(化合物21)為起始物完成的，化合物21作為較易得到手性化合物決定了以后反應(yīng)產(chǎn)物以及最終產(chǎn)物紫杉醇的立體構(gòu)型?；衔?2與含A環(huán)的化合物23連接得到含A—CD環(huán)的化合物24?；衔?4再利用分子內(nèi)的Heck反應(yīng)環(huán)合成B環(huán)從而得到含ABCD環(huán)的化合物25，再通過進一步的氧化等反應(yīng)得到化合物26，26最終通過適當?shù)难趸确磻?yīng)轉(zhuǎn)化為BaccatinIII(2)和紫杉醇(1)。在最后引入側(cè)鏈時也采用了ojimacoupling反應(yīng)(圖6)?，F(xiàn)在是28頁\一共有64頁\編輯于星期二Wieland—Mischer酮Heck反應(yīng)環(huán)現(xiàn)在是29頁\一共有64頁\編輯于星期二四、Wender全合成路線(1997)

美國斯坦弗大學PaulA．Wender教授領(lǐng)導的小組研究的紫杉醇全合成路線，墻類似Holton路線，采用了直線合成戰(zhàn)略，即由含A環(huán)化合物合成含AB環(huán)化合物，然后構(gòu)建含ABC環(huán)化合物，最后完成ABCD環(huán)的合成?，F(xiàn)在是30頁\一共有64頁\編輯于星期二

將天然產(chǎn)物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物27)為起始原料，化合物27含有A環(huán)結(jié)構(gòu)且可提供紫杉醇母核骨架中20個碳中的1O個碳原子。經(jīng)過若干步反應(yīng)將27轉(zhuǎn)化為化合物31，再將化合物31轉(zhuǎn)化為化合物32，完成了AB環(huán)的構(gòu)建。然后通過在C．3位上設(shè)計的反應(yīng)以及氧化反應(yīng)得到化合物34、35，進一步通過醇醛縮合得到化合物36、37，這樣就完成了c環(huán)的構(gòu)建。再通過C．5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D環(huán)的構(gòu)建(化合物38)，最后得到了BaccatinIII(2)，再完成C．10乙?；芭c側(cè)鏈的加成反應(yīng)等，最終完成了紫杉醇的全合成(圖7)現(xiàn)在是31頁\一共有64頁\編輯于星期二verhenon現(xiàn)在是32頁\一共有64頁\編輯于星期二五、Kuwajima全合成路線(1998)

日本東京科技研究院IsaoKuwajima教授領(lǐng)導的紫杉醇全合成研究小組采用了A+c—Ac—ABc—ABcD的會聚法合成路線∞，其類似于Nico—laou法和Danishefsky法。由現(xiàn)在是33頁\一共有64頁\編輯于星期二

由炔丙醇(propargylalco—ho1)為起始物經(jīng)過16步反應(yīng)制備了含A環(huán)體系的化合物39，再與含c環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物4O偶合得到含AC環(huán)的化合物4l、42，化合物42通過一個新穎的環(huán)化反應(yīng)完成八元B環(huán)的構(gòu)建從而得到含ABC環(huán)骨架的化合物43，進一步反應(yīng)可得到化合物44、45，通過環(huán)丙烷中問體在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物46，在通過一系列引人保護基團完成c一1O位乙酰化得到化合物47，再通過臭氧化等反應(yīng)完成含氧D環(huán)的合成。最終制備出baccatinIII(2)和紫杉醇(1)(圖8)。化合物4O是由2一溴．2．環(huán)已烯酮經(jīng)八步反應(yīng)制得?，F(xiàn)在是34頁\一共有64頁\編輯于星期二偶合現(xiàn)在是35頁\一共有64頁\編輯于星期二六、Mukaiyama全合成路線(1998)

1998年日本東京大學應(yīng)用化學系TeruakiMu—kaiyama教授領(lǐng)導的研究小組報道了一條采用直線．會聚聯(lián)合戰(zhàn)略合成紫杉醇的獨特路線[2。Mu—kaiyama全合成法戰(zhàn)略是先建造B環(huán)，然后得到BC環(huán)骨架，再由BC環(huán)構(gòu)建含ABC環(huán)骨架的化合物，進而繼續(xù)反應(yīng)得到含ABCD環(huán)的化合物，最終得到BaccatinIII(2)和目標產(chǎn)物紫杉醇(1)?，F(xiàn)在是36頁\一共有64頁\編輯于星期二以48為起始反應(yīng)物，通過加人適合的保護基團等反應(yīng)可得到構(gòu)象非常合適的線型化合物49、50，再通過進行環(huán)化得到立體化學非常明確的含有B環(huán)的化合物51、52，然后通過Mi—chael加成得到化合物53，再通過分子內(nèi)的完成C環(huán)與B環(huán)的構(gòu)建(化合物54)。通過在化合物54上C一1引入烯丙基和分子內(nèi)的完成了ABC環(huán)的結(jié)構(gòu)(化合物55、56、57)，再通過溴代入臭氧化等反應(yīng)引入D環(huán)。最后再完成側(cè)鏈的加入，從而最終得到了目標產(chǎn)物紫杉醇(1)(圖9)。開鏈化合物醇醛縮合醇醛縮合Pinacol反應(yīng)現(xiàn)在是37頁\一共有64頁\編輯于星期二Mi—chael加成醇醛縮合現(xiàn)在是38頁\一共有64頁\編輯于星期二解決辦法（三）化學合成全合成1994年獲得成功現(xiàn)有六種途徑半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作為半合成原料獲得紫杉醇新方法用10-DAT缺點：合成過程相對復雜（11步化學轉(zhuǎn)化和7步分離）缺點：1、合成過程煩瑣復雜，幾十步2、費用高，化學試劑昂貴3、總收率太低（2%）優(yōu)點：1、原料枝葉含量豐富、提取相對容易，充分利用再生資源2、產(chǎn)率高3、最具實用價值可以工業(yè)化生產(chǎn)4、獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進行結(jié)構(gòu)改造現(xiàn)在是39頁\一共有64頁\編輯于星期二4)半合成紫杉醇母核：紅豆杉針葉中提取BaccatinIII（R=Ac）和10-去乙?；涂ㄍII（10-DAB，R=H）側(cè)鏈：化學合成；側(cè)鏈：(2R,3S)-3-N--苯甲酰苯異絲氨酸避免了合成紫杉醇復雜的母環(huán)部分紫杉醇生產(chǎn)工藝概述現(xiàn)在是40頁\一共有64頁\編輯于星期二第六章生產(chǎn)工藝1)非手性側(cè)鏈2)手性側(cè)鏈3)側(cè)鏈前體物6.2紫杉醇側(cè)鏈原料制備工藝現(xiàn)在是41頁\一共有64頁\編輯于星期二第六章生產(chǎn)工藝1)非手性側(cè)鏈原料:反式肉桂酸缺點:活性側(cè)鏈選擇性較差

現(xiàn)在是42頁\一共有64頁\編輯于星期二第六章生產(chǎn)工藝

2)手性側(cè)鏈原料:2R,3S-苯基異絲氨酸衍生物方法:有雙鍵不對稱氧化法和醛醇反應(yīng)法

現(xiàn)在是43頁\一共有64頁\編輯于星期二第六章生產(chǎn)工藝

2)手性側(cè)鏈雙鍵不對稱氧化法合成手性紫杉醇側(cè)鏈的路線現(xiàn)在是44頁\一共有64頁\編輯于星期二第六章生產(chǎn)工藝

2)手性側(cè)鏈醛醇反應(yīng)法合成手性紫杉醇側(cè)鏈的路線

現(xiàn)在是45頁\一共有64頁\編輯于星期二第六章生產(chǎn)工藝

3)側(cè)鏈前體物原料:環(huán)狀側(cè)鏈前體有－內(nèi)酰胺型噁唑烷羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型現(xiàn)在是46頁\一共有64頁\編輯于星期二立體構(gòu)型控制現(xiàn)在是47頁\一共有64頁\編輯于星期二第六章生產(chǎn)工藝

3)側(cè)鏈前體物β-內(nèi)酰胺型紫杉醇側(cè)鏈前體物的合成路線現(xiàn)在是48頁\一共有64頁\編輯于星期二6.3.1β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體的制備6.3.2母環(huán)的保護6.3.3紫杉醇的制備6.3紫杉醇半合成工藝過程紫杉醇生產(chǎn)工藝半合成工藝現(xiàn)在是49頁\一共有64頁\編輯于星期二1、乙?；Ｂ鹊闹苽洌呼然宜幔阂阴Ｂ龋憾讈嗧浚?：3：3第一步：60℃；第二步：70℃紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控β-內(nèi)酰胺側(cè)鏈前體制備的質(zhì)量控制現(xiàn)在是50頁\一共有64頁\編輯于星期二在甲醇中混合、攪拌，室溫下反應(yīng)4h。紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控2、N-苯亞甲基-4-甲氧基苯胺（亞胺）的制備現(xiàn)在是51頁\一共有64頁\編輯于星期二基礎(chǔ)四元環(huán)的合成紫杉醇生產(chǎn)工藝cis-1-對甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮現(xiàn)在是52頁\一共有64頁\編輯于星期二投料比：亞胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺為1:2:3，條件：低溫（<-20℃），反應(yīng)8－10h。環(huán)加成產(chǎn)物為單一順式或反式異構(gòu)體，產(chǎn)物的立體構(gòu)型取決于亞胺上取代基的類型。取代基為芳基、芳雜環(huán)、共軛烯烴時，環(huán)加成產(chǎn)物為順式。紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控3、基礎(chǔ)四元環(huán)的制備現(xiàn)在是53頁\一共有64頁\編輯于星期二氧化四元環(huán)(cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮

)的合成水解四元環(huán)(cis-3-羥基-4-苯基-2-吖叮啶酮

)的合成現(xiàn)在是54頁\一共有64頁\編輯于星期二氧化反應(yīng)：投料比為基礎(chǔ)四元環(huán):硝酸鈰銨為1:5（質(zhì)量比）。水解反應(yīng)：投料比為氧化四元環(huán):硝酸鈰銨為1:3（摩爾比），溶劑為飽和碳酸氫鈉-甲醇溶液。室溫下反應(yīng)。4、氧化四元環(huán)與水解四元環(huán)的制備分離純化方法對收率的影響。碳酸鈉、飽和碳酸氫鈉、氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶。水、飽和亞硫酸氫鈉溶液和飽和碳酸氫鈉洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到白色固體，用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶。第一種方法堿用量較大，產(chǎn)品損失重，時間長，萃取液變黑，影響收率。第二種方法，洗滌較少，簡化操作，提高收率，產(chǎn)品晶型和純度較理想。紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控現(xiàn)在是55頁\一共有64頁\編輯于星期二硅化四元環(huán)(cis-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮

)的合成現(xiàn)在是56頁\一共有64頁\編輯于星期二投料比：水解四元環(huán):三乙基氯硅烷為180:250，室溫下反應(yīng)8－12h。

保持反應(yīng)體系的單一性，防止其它具有較強酸性或親電性試劑的介入。反應(yīng)所需的各種試劑都要經(jīng)過嚴格的處理，除去其中所含水分和醇類，只有這樣才能保證較高的收率。5、硅化四元環(huán)的制備紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控現(xiàn)在是57頁\一共有64頁\編輯于星期二對接四元環(huán)(cis-1-苯甲酰基-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成現(xiàn)在是58頁\一共有64頁\編輯于星期二投料比：四元環(huán):苯甲酰氯:三乙胺為2:1:2。室溫下反應(yīng)8~12h。必須不斷除去反應(yīng)中生成的HCl，以防止其與亞氨基生成鹽，加入了三乙胺來中和生成的HCl。必須要保證整個反應(yīng)體系的單一性，不可混入其它的能被DMAP催化的活性物質(zhì)。反應(yīng)時可加入過量的PhCOCl以保證3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全轉(zhuǎn)化。6、對接四元環(huán)的制備紫杉醇生產(chǎn)工藝工藝質(zhì)控現(xiàn)在是59頁\一共有64頁\編輯于星期二巴卡亭III（BaccatinIII）的保護以Et3Si作為巴卡亭III的7-羥基保護基；以吡啶為溶劑；巴卡亭III與三乙基氯硅烷的摩爾比為1:40BaccatinIIIOHOAcOHOOOOHOOCH