多基因病的分子遺傳學(xué)

多基因病的分子遺傳學(xué)第1頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四PolygenicDisorders:由兩對(duì)以上等位基因和環(huán)境因素共同作用所致的疾病，稱為多基因病。PolygenicDisorders

arethosewhichresultfromaninteractionbetweenmultiplegenesandmultipleenvironmentalfactors.

第2頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Section1PolygenicInheritance第3頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、Definition第4頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.Geneticbasis:multiplegenes3.Minorgene，Additiveeffect2.Codominance4.multipleenvironmentalfactors第5頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

一些遺傳性狀或遺傳病受兩對(duì)或更多對(duì)等位基因控制，每對(duì)基因彼此間沒(méi)有顯性與隱性的關(guān)系，而是共顯性。每對(duì)等位基因?qū)Ρ硇偷男?yīng)都很小，但是各對(duì)基因的作用有累加效應(yīng)，此外，這些遺傳性狀或遺傳病也受環(huán)境因素的作用，這種遺傳方式稱為多基因遺傳（poly-genicinheritance）。第6頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、Characteristics

第7頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四QualitativeTraitandQuantitativeTrait第8頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四QualitativeTraitMonogenictraitPituitarydwarfism第9頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四QualitativeTraitMonogenictrait120cm165cm

aa

AAORAaHeightofpituitarydwarfism&normal第10頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第11頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四0~5%45~50%100%aaAaAAPAHactivityofPKU,carrier&normal第12頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Qualitativetrait:genetictraitswhicharepresentorabsent.Onehasthetraitornot.單基因遺傳的性狀在群體中，往往可以分出具有和不具有該性狀的2~3個(gè)小群體，這一性狀的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，稱為質(zhì)量性狀。第13頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四QuantitativeTraitQuantitativetrait:genetictraitswhicharemeasurablecharacteristics.多基因遺傳的性狀在一個(gè)群體中的變異分布是連續(xù)的，只有一個(gè)峰，稱為數(shù)量性狀。第14頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四130140150160170180190200Height(cm)8070605040302010VariabilityGaussiandistribution第15頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Pthetallesttheshortest

AABBA’A’B’B’F1themedian

AA’BB’F2ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’第16頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四A’A’B’B’AAB’B’A’A’BBAABBA’A’BB’AABB’AA’B’B’AA’BBAA’BB’14641第17頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四P

AABBCC

A’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’Total01234561615201561F2

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’第18頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四20151566110123456第19頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.HybridizationofF1ofintermediatetype3.Randomhybridization1.Hybridizationoftwoextremevariant(Homozygote)CharacteristicsofPolygenicInheritance第20頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Section2PolygenicDisorders第21頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、LiabilityandThresholdTheory第22頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Susceptibility:

characterizethegeneticfactorsthataffecttheprobabilityofmultifactorialdisorder.在多基因遺傳病中，由遺傳基礎(chǔ)決定一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。第23頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Liability:

beameasureofallofthefactorsthataffecttheprobabilityofmultifactorialdisorder,bothgenetic(innate)andenvironmental.

在多基因遺傳病中，由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用并決定一個(gè)個(gè)體是否易患某種遺傳病的可能性則稱為易患性。第24頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四605040302010LowHighLiabilityVariabilityThresholdAffected由易患性決定的多基因病的發(fā)病限度稱為閾值。第25頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、Heritability第26頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Heritability(H,h2)Measure(%)oftheproportionofthetotalphenotypicvariancethatisduetothegeneticbasis.在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響。其中遺傳因素在決定該疾病中所起的作用的大小，稱之為遺傳率。第27頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四IfHishigh——phenotypicvariationislargelygeneticIfHislow——phenotypicvariationislargelyenvironmental第28頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四常見(jiàn)多基因遺傳病和先天性畸形的患病率和遺傳率

疾病與畸形群體患病率（%）患者一級(jí)親屬患病率遺傳率哮喘4.02080精神分裂癥1.01080原發(fā)性高血壓4~820~3062消化性潰瘍4.0837強(qiáng)直性脊椎炎0.2男性先證者770

女性先證者2早發(fā)性糖尿病0.22~575遲發(fā)性糖尿病2~335冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病2.5735先天性幽門狹窄0.3男性先證者275

女性先證者10第29頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四常見(jiàn)多基因遺傳病和先天性畸形的患病率和遺傳率疾病與畸形群體患病率（%）患者一級(jí)親屬患病率遺傳率先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨結(jié)腸0.02男性先證者280

女性先證者8無(wú)腦畸形0.2260脊柱裂0.3460唇裂+腭裂0.17476腭裂0.04276

第30頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、CharacteristicsofPolygenicDisorders第31頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Mostofcommondiseasesandcommoncongenitalmalformation,incidence＞1/1000.2.Tendtoaggregateinfamilies.Recurrencerate≈1%～10%第32頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.Ethnicdifference病名

發(fā)病率

日本美國(guó)

脊柱裂0.0030.002

無(wú)腦兒0.0060.005唇裂±腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0140.055先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.010.007第33頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Mostofcommondiseasesandcommoncongenitalmalformation,incidence＞1/1000.2.Tendtoaggregateinfamilies.Recurrencerate≈1%～10%3.Ethnicdifference4.Consanguinityalsoincreasestheprobabilityofanaffectedchildforamultifactorialtrait.

第34頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Mostofcommondiseasesandcommoncongenitalmalformation,incidence＞1/1000.2.Tendtoaggregateinfamilies.Recurrencerate≈1%～10%3.Ethnicdifference4.Consanguinityalsoincreasestheprobabilityofanaffectedchildforamultifactorialtrait.

5.Firstdegreerelativeshavethesameriskofaffected.

第35頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Mostofcommondiseasesandcommoncongenitalmalformation,incidence＞1/1000.2.Tendtoaggregateinfamilies.Recurrencerate≈1%～10%3.Ethnicdifference4.Consanguinityalsoincreasestheprobabilityofanaffectedchildforamultifactorialtrait.

5.Firstdegreerelativeshavethesameriskofaffected.

6.Riskofaffectedrelativesfallsoffveryquicklywiththedegreeofrelationship.

第36頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四親屬級(jí)別

發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

唇裂先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性幽門狹窄

一般群體0.0010.0020.005

一卵雙生0.400.400.15

一級(jí)親屬0.040.050.05

二級(jí)親屬0.0070.0060.025第37頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第38頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、EstimateofRecurrenceRisk第39頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四EdwardformulaIncidence≈0.1%~1%Heritability≈70%~80%1.IncidenceandHeritability

如：CleftLip0.17%76%RR=√0.17%=4.1%第40頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Anencephalyandcleftspine0.38％60％4％第41頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.TendtoaggregateinfamiliesRiskofaffectedrelativesfallsoffveryquicklywiththedegreeofrelationship.第42頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.Recurrenceriskincreaseswiththenumberofaffectedinafamily.Chilopalatognathus0.17％

00.17％

14％

210％第43頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.Recurrenceriskincreaseswithseverityofthedefect.

單側(cè)唇裂2.46％單側(cè)唇裂+腭裂4.0％雙側(cè)唇裂+腭裂5.6％第44頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5.Ifthetwosexeshaveadifferentprobabilityofbeingaffected,thresholdsoftwosexesaredifferent.

群體患病率較低即閾值較高的那種性別罹患，則患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。這種情況又稱為卡特效應(yīng)（Carter＇seffect)。第45頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CongenitalStenosisofPylorus第46頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Threshold♀♂0.5％0.1％CongenitalStenosisofPylorus第47頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CongenitalStenosisofPylorusSonsDaughte