nsclc的分子靶向治療

晚期非小細胞肺癌的分子靶向治療蘭大二院呼吸科王曉平wang_xp@精選課件非小細胞肺癌

肺癌是全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病理類型中的85%，而其中>70%的患者確診時已處晚期，全身化療一直是這部分患者的主要治療選擇。精選課件NSCLC的分子靶向治療

隨著分子遺傳學研究的不斷進展，人們慢慢嘗試識別導致NSCLC的關鍵基因突變。這些存在于癌基因上的遺傳變異能編碼調控細胞增殖和存活的信號蛋白。癌基因依賴這個概念應運而生，而它存在的基礎，是“腫瘤的生存非常依賴于單一的癌基因表達”這一觀點。具體到NSCLC，其癌基因依賴特性已被證明，也因此誕生了各種特異性的分子靶向藥物。精選課件治療晚期NSCLC的新藥不斷涌現(xiàn)2008NCCN精選課件治療晚期NSCLC的新藥不斷涌現(xiàn)2014NCCN精選課件ClicktoaddTitle1ClicktoaddTitle2ClicktoaddTitle3ClicktoaddTitle4NCCN2008年優(yōu)先考慮體力狀態(tài)未區(qū)分組織學類型無EGFR突變檢測推薦一線治療無EGFR-TKI無持續(xù)或換藥維持治療推薦精選課件ClicktoaddTitle1ClicktoaddTitle2ClicktoaddTitle3ClicktoaddTitle4NCCN2011年組織學類型取代體力狀態(tài)腺、鱗癌均推薦檢測EGFR突變EGFR突變優(yōu)選選擇EGFR-TKI化療期間檢出，則切換為EGFR-TKI精選課件ClicktoaddTitle1ClicktoaddTitle2ClicktoaddTitle3ClicktoaddTitle4NCCN2014年確定組織類型前，優(yōu)先考慮基因檢測盡可能先檢測EGFR與ALK基因多重/新一代測序方法獲得推薦EGFRM+/ALK陰性，應考慮ROS檢測精選課件中位生存期（月）1970s1980s1990s2010s含鉑雙藥(三代化療藥):

8–10個月024681012TKI治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療，一線治療甚至維持治療NSCLC治療征程精選課件有研究結果顯示，80%以上的中國晚期肺腺癌患者具有明確的腫瘤驅動基因，并且97%的驅動基因具有排他性，即大部分患者僅存在一種驅動基因。

肺腺癌的驅動基因已被發(fā)現(xiàn)的肺腺癌的驅動基因有EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突變和ALK，ROS1和RET基因重排。。。精選課件

EGFR-TKIEGFR基因敏感突變型肺癌是21世紀肺癌臨床研究的最重大發(fā)現(xiàn)，EGFR基因是肺癌眾多驅動基因中目前研究最多、證據(jù)最充分、了解最透徹的1個分子靶點，以EGFR為靶點的治療已經(jīng)應用于晚期NSCLC的各個階段。靶向藥物的個體化治療精選課件

EGFR-TKI的分子流行病學靶向藥物的個體化治療2010年7月啟動了一項亞洲晚期肺腺癌患者EGFR突變的分子流行病學研究（PIONEER），結果顯示全組患者和中國大陸亞組患者的EGFR基因敏感突變率分別為51.4%和50.2%，表明亞裔患者EGFR基因敏感突變率明顯高于文獻報道的高加索人，意味著有50%的亞裔晚期肺腺癌患者能夠接受EGFR-TKI治療。精選課件靶向藥物的個體化治療nEventsn(%)Median(months)95%CI單用化療組2117(81)11.707.29–22.87單用TKI組3322(67)20.6716.62–28.32化療聯(lián)合TKI組9450(53)30.3925.99–NR1.00.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001TKI+化療=更長的OSOPTIMAL研究OS分析精選課件八項隨機研究奠定TKI在EGFRmu（+）一線治療地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月EGFR突變陽性TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11個月5-6個月精選課件MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.IPASS：ORR（EGFR-TKIvs.化療）精選課件IPASS：癥狀改善率（EGFR-TKIvs.化療）肺癌相關癥狀改善率(%)P<0.001n=131n=12875.6%53.9%0%20%40%60%80%吉非替尼卡鉑/紫杉醇全組ITT人群ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.精選課件

EGFR-TKI靶向藥物的個體化治療一線治療對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，推薦一線使用EGFR-TKI；對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，可考慮一線化療聯(lián)合間插厄洛替尼6個周期，然后采用厄洛替尼維持治療。維持治療對于一線化療獲得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考慮吉非替尼或厄洛替尼維持治療。精選課件

EGFR-TKI靶向藥物的個體化治療二線及后續(xù)治療EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺幔┛捎糜谕砥贜SCLC患者的二線或三線治療，而對于EGFR基因敏感突變的患者則優(yōu)先推薦EGFR-TKI；EGFR野生型的患者不建議優(yōu)先推薦EGFR-TKI二線治療。老年及功能狀態(tài)評分低患者的治療對于EGFR基因敏感突變的老年患者，推薦使用EGFR-TKI（吉非替尼或厄羅替尼）治療；對于老年或不能耐受化療、EGFR突變狀態(tài)未明的NSCLC患者，由于中國患者EGFR基因突變率較高，且沒有其他有效的治療方式，可試用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療，并密切觀察療效和毒性及不良反應。精選課件

EGFR-TKI靶向藥物的個體化治療EGFR-TKI耐藥后的治療對于緩慢進展的患者，建議繼續(xù)使用原來的EGFR-TKI治療或EGFR-TKI聯(lián)合化療；對于快速進展的患者，推薦停用EGFR-TKI，改用化療；對于局部進展且原有病灶控制良好的患者，建議繼續(xù)使用EGFR-TKI并聯(lián)合局部治療。精選課件EGFR-TKI獲得性耐藥機制T790M突變（占50-60%）

即酪氨酸激酶活化域的790位蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代,形成位阻效應，影響了TKI預期靶點的結合c-MET擴增

擴增激活ErbB3-pI3k信號途徑，繞過被抑制的EGF-R磷酸化激酶通路，通過細胞膜上的c-MET受體磷酸化激酶啟動下游信號傳導通路其他機制

腫瘤微環(huán)境改變，如上皮細胞-間質轉化(EMT)等EGFR旁路信號通路的激活精選課件一線EGFR-TKI失敗后的治療策略EGFR突變+NSCLC數(shù)月后失敗1個月后無效原發(fā)性耐藥繼發(fā)性耐藥化療重新活檢，明確耐藥機制腦轉移非腦轉移TKI加量或化療化療有條件新藥臨床研究精選課件二線EGFR-TKI治療失敗后？對于這部分EGFR-TKI失敗比例最高的患者群，其后續(xù)治療也是目前最為活躍探索和研究的目標人群。NCCN指南僅推薦要根據(jù)患者的一般情況選擇不同的治療策略。如果患者PS評分為0-2分，可給予試驗性治療；如果患者PS評分為3-4分，則僅給予最佳支持治療。精選課件棘皮類微管相關樣蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因靶向藥物的個體化治療EML4-ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅動基因,可以通過PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途徑導致腫瘤的發(fā)生。

ALK基因重組并不多見，僅占NSCLC的4%-7%。它更容易出現(xiàn)在既往少量/無吸煙史和年輕的患者身上。病理類型常常是腺癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會出現(xiàn)EML4-ALK突變。而且，EML4-ALK突變有很強的排他性，即當它突變時，其他驅動基因往往不會發(fā)生變異。精選課件EML4-ALK融合基因抑制劑靶向藥物的個體化治療克唑替尼是繼EGFR-TKI之后、NSCLC分子靶向治療發(fā)展歷程中的一個重要的里程碑，用于治療EML4-ALK表達的局部晚期或轉移性NSCLC患者。PROFILE1014研究的初步結果顯示，克唑替尼組與含鉑方案化療一線治療相比，中位PFS顯著延長（10.9比7.0個月）。2012年，NCCNNSCLC臨床指南推薦，晚期NSCLC患者開始治療前應進行EML4-ALK檢測，并建議陽性患者首先接受克唑替尼治療。精選課件靶向藥物的個體化治療約40%的ALK陽性NSCLC患者對克唑替尼原發(fā)耐藥。其耐藥機制復雜多樣，已成為阻礙ALK陽性NSCLC靶向治療的最大障礙。新一代ALK抑制劑色瑞替尼的I期臨床研究結果顯示，其對克唑替尼耐藥及存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移病灶的患者具有較好的療效。2014年4月，F(xiàn)DA批準色瑞替尼用于治療ALK陽性、經(jīng)克唑替尼治療疾病進展或不能耐受的轉移性NSCLC患者。ALK耐藥的治療精選課件靶向藥物的個體化治療

色瑞替尼是第二代的ALK抑制劑，可用于初治的或克唑替尼治療失敗的ALK陽性腫瘤。其對初治和克唑替尼治療失敗的患者的ORR分別為66%和55%。最近，美國藥品食品管理局（FDA）批準色瑞替尼用于ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌和克唑替尼治療失敗的非小細胞肺癌患者。精選課件靶向藥物的個體化治療ShawAT,etal.NEnglJMed.

2014

Mar27;370(13):1189-97.2014年4月，F(xiàn)DA批準ceritinib治療克唑替尼不耐受或進展的ALK陽性、轉移性NSCLC患者入組患者(n=130)局部晚期或轉移性瘤ALK陽性研究終點

主要終點：MTD次要終點：安全性藥代動力學抗腫瘤活性Ceritinib研究分劑量爬坡期和擴大期I期，單臂MTD：最大耐受劑量精選課件靶向藥物的個體化治療114例患者接受了Ceritinib>400mg/d治療，ORR58%82例既往接受過克唑替尼治療患者，ORR56%34例既往未接受過克唑替尼治療患者，ORR62%色瑞替尼在晚期、ALK陽性，包括克唑替尼治療進展的NSCLC高度有效，不論患者是否存在ALK耐藥突變ShawAT,etal.NEnglJMed.

2014

Mar27;370(13):1189-97.精選課件靶向藥物的個體化治療ROS1全稱c-ros原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約占NSCLC總數(shù)的3%。臨床研究顯示，克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR達56%。ROS1染色體易位精選課件靶向藥物的個體化治療KRAS基因突變伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會有更高的復發(fā)和轉移幾率。腺癌、吸煙史及白色人種是KRAS突變的危險因素。目前治療KRAS基因突變的晚期非小細胞肺癌藥物主要針對KRAS的下游通路，如MEK。在一項隨機研究中，口服的MEK抑制劑司美替尼聯(lián)合化療用于經(jīng)治的KRAS突變非小細胞肺癌患者。與單純化療相比，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3個月：2.1個月）、OS（9.4個月：5.2個月）均有了長足的進步。精選課件靶向藥物的個體化治療BRAF基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。只有1%-3%的非小細胞肺癌會出現(xiàn)BRAF基因突變，這其中有50%是BRAFV600E位點突變。BRAF基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而BRAFV600E在女性和不吸煙的患者中更常見。BRAF抑制劑有達拉菲尼和威羅菲尼，他們對BRAFV600E突變的NSCLC患者有效。BRAF基因突變精選課件

血管生成抑制劑靶向藥物的個體化治療對于PS評分0-1分的晚期非鱗NSCLC患者，在沒有明顯咯血和腫瘤侵犯大血管的情況下，推薦在一線化療（卡鉑/紫杉醇或順鉑/吉西他濱）基礎上聯(lián)合貝伐單抗（貝伐單抗在我國暫無肺癌適應證，但預計不久能獲得CFDA批準）；對于晚期NSCLC患者可采用長春瑞濱/順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素。精選課件肺鱗狀細胞癌是NSCLC的重要亞型，大約占20-30%的病例。在鱗狀細胞癌中，EGFR基因突變非常罕見，只有成纖維細胞生長因子受體-1（FGFR1）的基因擴增，盤狀結構域受體2（DDR2）基因突變和PI3KCA基因的擴增和突變比較常見。針對上述變異的靶向治療藥物在臨床上也確實非常有效。肺鱗狀細胞癌的驅動基因精選課件

2012年，癌癥基因組圖譜研究組（TCGA）采用二代測序技術分析了178例肺鱗癌患者的基因突變譜，共發(fā)現(xiàn)11個突變頻率較高的基因和17個基因拷貝數(shù)改變的基因。同年，Paik等采用多重PCR及Massarray技術檢測了肺鱗癌已知的驅動基因突變，包括PI3KCA突變、PTEN突變、FGFR1擴增及DDR2突變，其突變頻率與TCGA報道的基因突變譜相似?；谥袊巳旱姆西[癌基因突變譜的研究正在開展中。肺鱗狀細胞癌的驅動基因精選課件1.00.20.003691512時間(月)阿法替尼厄洛替尼335(100)334(100)202(60)212(64)2.41.9總隨機,n(%)進展/死亡患者,n(%)中位PFS(月)HR

0.8295%

CI

(0.68-1.00)P=0.0427335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼處危險患者PFSG.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222oPFS(獨立評估)肺鱗癌LUX-Lung8研究精選課件G.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222oPFS(研究者評估)肺鱗癌LUX-Lung8研究1.00.20.003691512時間(月)阿法替尼厄洛替尼335(100)334(100)202(60)212(64)2.71.9總隨機,n(%)進展/死亡,n(%)中位PFS(月)HR

0.7895%

CI

(0.65-0.93)P=0.0053335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼處危險患者PFS精選課件G.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222o患者對治療反應肺鱗癌LUX-Lung8研究1006020-20-60-10080400-40-801006020-20-60-10080400-40-80阿法替尼厄洛替尼自基線最大變化(%)自基線最大變化(%)20%增加0-<20%增加0-<30%減少30%減少患者序列指數(shù)患者序列指數(shù)精選課件G.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222o腫瘤緩解情況(獨立評估)肺鱗癌LUX-Lung8研究精選課件G.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222o患者自述結果肺鱗癌LUX-Lung8研究P=0.01P=0.298P=1.0P=0.026改善的患者比例(%)精選課件G.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222o研究結論肺鱗癌LUX-Lung8研究LUX-Lung8是目前最大的對比不同的EGFR-TKI在復治肺鱗癌患者頭對頭研究。阿法替尼組患者較厄洛替尼組患者有更長的PFS及DCR。兩種EGFR-TKI不良反應相當，部分不良反應阿法替尼組較厄洛替尼組高。精選課件分子