心房顫動(dòng)-內(nèi)科講課2017

心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療背景發(fā)病機(jī)制房顫的分類節(jié)律控制心率控制預(yù)防血栓栓塞藥物和非藥物第一頁(yè)，共98頁(yè)。一、背景－患病率最常見的持續(xù)性心律失常

患病率： 正常人群的0.15%~1.0%影響患病率的因素

隨年齡增長(zhǎng)而增高

40歲的0.3% 60~80歲的5%~9% 因器質(zhì)性心臟病存在而 增多第二頁(yè)，共98頁(yè)。一、背景－危害性常伴隨的臨床癥狀： 心悸、胸悶、氣短、頭暈和疲乏等導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速性心肌病 長(zhǎng)期房顫伴快速心室反應(yīng)增加血栓栓塞的發(fā)生率 腦卒中的主要原因，尤其是老年人成倍增加死亡率第三頁(yè)，共98頁(yè)。房顫的危害在增加房顫是一種新的流行病在發(fā)達(dá)國(guó)家占總?cè)丝诘?～1.5％（JInternMed，2001）在美國(guó)，至2050年，房顫的估計(jì)人數(shù)Atrial研究提示未來(lái)50年房顫將增至560萬(wàn)（2.5倍）MayoClinic基于1980～2000年在Olmsted地區(qū)的房顫增長(zhǎng)情況。如果保持目前的增長(zhǎng)速度，估計(jì)至2050年將達(dá)1590萬(wàn)（是2000年的3倍）由于無(wú)癥狀性房顫的存在，上述數(shù)據(jù)僅是保守估計(jì)第四頁(yè)，共98頁(yè)。未來(lái)50年房顫的估計(jì)人數(shù)第五頁(yè)，共98頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制－多子波學(xué)說(shuō)心房基質(zhì)的不均一性，引起多子波折返激動(dòng)，

要求：心房?jī)?nèi)同時(shí)存在3個(gè)以上的微折返環(huán)。第六頁(yè)，共98頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制－誘發(fā)因素房顫的誘發(fā)因素：

快速發(fā)放沖動(dòng)的心房病灶 房撲或房速的蛻變快速?zèng)_動(dòng)第七頁(yè)，共98頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制發(fā)放沖動(dòng)的心房局部病灶：

肺靜脈內(nèi)（90%以上） 其他部位 上腔靜脈 界嵴 冠狀靜脈竇 右心房后游離壁

Marshall韌帶靜脈Marshall韌帶第八頁(yè)，共98頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制發(fā)生房顫的條件：

心房（如同藍(lán)子）擴(kuò)大 能同時(shí)容納３個(gè)以上的折返環(huán)

折返環(huán)（如同蘋果）小 正常的心房能容納３個(gè)以上的小折返環(huán)第九頁(yè)，共98頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制－折返環(huán)的大小折返環(huán)（波長(zhǎng)）的大?。?/p>

波長(zhǎng)=不應(yīng)期傳導(dǎo)速度長(zhǎng)期房顫 心房電重構(gòu)（不應(yīng)期縮短）

折返環(huán)（蘋果）變小心房（藍(lán)子）能容納多個(gè)微折返環(huán)

第十頁(yè)，共98頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制－心房的大小

心房越大，易發(fā)生房顫哺類動(dòng)物中 體積大者，心房大，房顫發(fā)生率高第十一頁(yè)，共98頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制－基因

ESC2010指南首次將遺傳因素作為房顫發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制特發(fā)性房顫具有一定的遺傳背景ANP、PITX2、SCN5A等基因均與房顫的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但具體機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。第十二頁(yè)，共98頁(yè)。三、常用的房顫分類方法第十三頁(yè)，共98頁(yè)。2003年歐洲心血管病學(xué)會(huì)（ESC）和北美起搏和電生理學(xué)會(huì)（NASPE）心律失常工作組聯(lián)合起草了國(guó)際統(tǒng)一的房顫命名和分類標(biāo)準(zhǔn)，建議采用臨床分類方法：初發(fā)房顫（initialevent）陣發(fā)性房顫（paroxysmalAF）持續(xù)性房顫（persistentAF）永久性房顫（permanentAF）

國(guó)際統(tǒng)一的房顫命名和分類第十四頁(yè)，共98頁(yè)。房顫的臨床分類法

名稱臨床特點(diǎn)心律失常類型

治療意義初始事件（首次發(fā)現(xiàn)的發(fā)作）有癥狀的無(wú)癥狀的發(fā)生時(shí)間不明可復(fù)發(fā)也可不復(fù)發(fā)不需要預(yù)防性抗心律失常藥物治療，除非癥狀嚴(yán)重陣發(fā)性能自行終止，<7d，最常見為<48h反復(fù)發(fā)作預(yù)防復(fù)發(fā)心率控制和必要時(shí)抗凝持續(xù)性非自限性，持續(xù)時(shí)間>7d或以前轉(zhuǎn)復(fù)的反復(fù)發(fā)作心率控制和必要時(shí)抗凝和/或轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防性抗心律失常藥物治療永久性不能終止的終止后又復(fù)發(fā)的沒(méi)有轉(zhuǎn)復(fù)愿望的確定的心率控制和必要時(shí)抗凝第十五頁(yè)，共98頁(yè)。房顫分類－2010年ESC房顫指南房顫分為5類首發(fā)房顫；首次發(fā)現(xiàn)房顫陣發(fā)性房顫：持續(xù)時(shí)間＜48h，可以自行終止持續(xù)性房顫：持續(xù)時(shí)間＞7d持久性房顫：持續(xù)時(shí)間＞1年永久性房顫：患者已處于適應(yīng)狀態(tài)首次增加了持久性房顫（又稱長(zhǎng)程持續(xù)性房顫），分類更加細(xì)致，便于臨床管理第十六頁(yè)，共98頁(yè)。四、治療—策略當(dāng)前心律失常治療中最薄弱的環(huán)節(jié)三個(gè)主要策略： 恢復(fù)并維持竇性心律 控制房顫的心室率 預(yù)防血栓栓塞第十七頁(yè)，共98頁(yè)。四、恢復(fù)竇性心律是理想的治療終點(diǎn)之一選擇的對(duì)象：

持續(xù)性（非自行終止）陣發(fā)性房顫 經(jīng)選擇的慢性房顫攀登終點(diǎn)：竇性心律第十八頁(yè)，共98頁(yè)。四、恢復(fù)竇性心律－藥物治療轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律的常用藥物： 奎尼丁、普魯卡因酰胺、Ⅰc類、胺碘酮、索他洛爾 總有效率：60%左右影響藥物療效的因素

房顫持續(xù)的時(shí)間 心房的大小 心房?jī)?nèi)血栓的形成 其他第十九頁(yè)，共98頁(yè)。四、恢復(fù)竇性心律－藥物治療其他藥物： 洋地黃、維拉帕米、硫氮卓酮、受體阻滯劑

能減慢房顫的心室反應(yīng) 但極少能轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律第二十頁(yè)，共98頁(yè)。四、恢復(fù)竇性心律－藥物治療WPW伴房顫的治療： 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者，首選靜注普魯卡因酰胺

血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定 體外直流電轉(zhuǎn)復(fù)第二十一頁(yè)，共98頁(yè)。四、恢復(fù)竇性心律－藥物治療藥物治療的危害性：

致心律失常作用（最大的危險(xiǎn)性）發(fā)生的時(shí)期：

增加藥物劑量（藥物治療的滴定期）高?；颊撸?/p>

器質(zhì)性心臟病，尤其是充血性心衰

建議：住院接受藥物治療 第二十二頁(yè)，共98頁(yè)。四、恢復(fù)竇性心律－藥物治療藥物治療的優(yōu)點(diǎn)： 簡(jiǎn)便易行 一次性費(fèi)用少 患者易接受

應(yīng)作為當(dāng)前較實(shí)際的一線轉(zhuǎn)復(fù)治療手段第二十三頁(yè)，共98頁(yè)。四、恢復(fù)竇性心律－體外電轉(zhuǎn)復(fù)一項(xiàng)安全和有效的傳統(tǒng)治療方法

成功率：65%~90%

適用于：

持續(xù)性房顫伴血流動(dòng)力 惡化者（一線治療） 藥物轉(zhuǎn)復(fù)失敗者150J體外電復(fù)律第二十四頁(yè)，共98頁(yè)。四、恢復(fù)竇性心律－體外電轉(zhuǎn)復(fù)禁忌證：

洋地黃中毒 低鉀血癥 急性感染或炎癥疾病 心力衰竭因需要麻醉，應(yīng)除外麻醉的禁忌癥第二十五頁(yè)，共98頁(yè)。四、恢復(fù)竇性心律－體外電轉(zhuǎn)復(fù)注意事項(xiàng)：恰當(dāng)?shù)目鼓委熍cR波同步放電并發(fā)癥（ 很少發(fā)生）：全身性血栓栓塞非持續(xù)性或持續(xù)性室性心律失常竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏、竇房阻滯低血壓肺水腫一過(guò)性ST段抬高第二十六頁(yè)，共98頁(yè)。消除急性血流動(dòng)力學(xué)障礙改善心排血量提高患者生活質(zhì)量提高運(yùn)動(dòng)耐量預(yù)防心動(dòng)過(guò)速性心肌病減少血栓栓塞的機(jī)會(huì)不規(guī)則心律vs.規(guī)則心律心排量下降15%更明顯的二尖瓣返流五、控制心室率－重要性第二十七頁(yè)，共98頁(yè)。6040200Initial1month4months8monthsAF120AF70AF76AF70Heartrate

(bpm)30406060EF(%)ImprovedEFin80-year-oldfemalewithchronicAFbutwithimprovedratecontrolPrimaryRx:digoxinandpropranololGroganM.AmJCardiol.1992;69:1570-1573.五、控制心室率－重要性第二十八頁(yè)，共98頁(yè)。藥物鈣拮抗劑阻斷劑洋地黃非藥物希氏束消融+起搏外科迷宮手術(shù)五、控制心室率－方法第二十九頁(yè)，共98頁(yè)。五、控制心室率－藥物治療治療中的一個(gè)重要方面。即刻控制心室率的最有效方法－靜脈用藥 不伴有WPW者， 維拉帕米、硫氮卓酮、受體阻滯劑 甲亢和交感神經(jīng)張力增高者，

受體阻滯劑最有效。 經(jīng)旁路前傳的房顫者， 應(yīng)靜脈注射普魯卡因酰胺。第三十頁(yè)，共98頁(yè)。五、控制心室率－藥物治療長(zhǎng)期口服用藥： 首選 維拉帕米、硫氮卓酮、受體阻滯劑。 療效好于地高辛。 對(duì)充血性心衰者，首選地高辛。 部分患者需要與鈣拮抗劑和受體阻滯劑伍用。第三十一頁(yè)，共98頁(yè)。五、控制心室率－

消融阻斷或改良房室交界區(qū)對(duì)象：房顫伴快速心室率，臨床癥狀嚴(yán)重。 藥物治療無(wú)效。方法：消融阻斷或改良房室交界區(qū)， 植入永久性起搏器。第三十二頁(yè)，共98頁(yè)。五、控制心室率－消融或改良房室交界區(qū)國(guó)內(nèi)外許多醫(yī)院采用此方法有效治療頑固性快速房顫， 取得較滿意的效果開始放電阜外醫(yī)院射頻消融房室交界區(qū)治療快速房顫心室起搏第三十三頁(yè)，共98頁(yè)。五、控制心室率－消融或改良房室交界區(qū)Wood等總結(jié)21個(gè)臨床結(jié)果： 共1181例患者（97%為特發(fā)性房顫）， 觀察19個(gè)參數(shù)，包括： 生活質(zhì)量、心室功能、運(yùn)動(dòng)耐量和就醫(yī)次數(shù)等。

結(jié)果：消融和心臟起搏術(shù)后 臨床結(jié)局明顯改善， 射血分?jǐn)?shù)明顯提高（P<0.001）， 年總病死率降低為6.3%， 年猝死率降低為2.0%。第三十四頁(yè)，共98頁(yè)。射頻消融阻斷AVJunction優(yōu)點(diǎn)使心室率減慢使心室律規(guī)則避免長(zhǎng)期用藥(控制心室率)改善生活質(zhì)量缺點(diǎn)起搏依賴永久AVB,失去其它新的治療機(jī)會(huì)了第三十五頁(yè)，共98頁(yè)。心率控制vs節(jié)律控制理論上節(jié)律控制應(yīng)優(yōu)于心室率控制臨床試驗(yàn)AFFIRM，RACE，PIAF和STAF等研究表明，節(jié)律控制在死亡率和再住院率方面并不優(yōu)于心室率控制第三十六頁(yè)，共98頁(yè)。AFFIRM(4060pts)ratevsrhythmcontrolAFFIRM–InvestigatorsNEnglJMed2002,347:1825-33第三十七頁(yè)，共98頁(yè)。兩組死亡率沒(méi)有明顯區(qū)別，但維持竇律組死亡率有增加趨勢(shì)維持竇律組住院率高于控制心室率組生活質(zhì)量?jī)山M沒(méi)有區(qū)別考慮到死亡率和住院率及費(fèi)用，控制心室率組可能更有優(yōu)勢(shì)本研究是在老年病人中進(jìn)行的，該結(jié)果是否適合年輕人尚不清楚AFFIRM(4060pts)ratevsrhythmcontrol第三十八頁(yè)，共98頁(yè)。AFFIRM和其他節(jié)律控制和心率控制的試驗(yàn)結(jié)論不足以為臨床醫(yī)師的治療決策提供充分的證據(jù)第三十九頁(yè)，共98頁(yè)。心率控制優(yōu)點(diǎn)消除急性血流動(dòng)力學(xué)障礙改善心輸血量提高生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)耐量預(yù)防心動(dòng)過(guò)速性心肌病相對(duì)簡(jiǎn)單、便捷適合于老年、癥狀較輕或無(wú)癥狀的房顫患者（占房顫患者的60～70％）不足房顫心律不適合年輕患者癥狀明顯的患者新近發(fā)生的房顫合并心衰的患者第四十頁(yè)，共98頁(yè)。節(jié)律控制優(yōu)點(diǎn)恢復(fù)正常竇性心律預(yù)防心衰減少血栓栓塞不足住院次數(shù)增加目前抗心律失常藥物的局限有效性不足：無(wú)反應(yīng)和耐藥藥物的副作用其它非藥物治療的局限導(dǎo)管消融成功率？外科手術(shù)治療適合人群有限第四十一頁(yè)，共98頁(yè)。癥狀較輕的老年房顫患者，包括合并高血壓和器質(zhì)性心臟病的老年持續(xù)性房顫患者，室率控制治療是合理的治療手段年青患者，特別是孤立性陣發(fā)性房顫患者，節(jié)律控制可能是較好的初始治療方案2006ACC/AHA/ESC房顫指南心率控制vs節(jié)律控制第四十二頁(yè)，共98頁(yè)。決奈達(dá)?。悍款澦幬镏委煹男孪Ｍ?/p>

2010年ESC房顫指南決奈達(dá)隆在控制房顫心室率、維持竇律、預(yù)防房顫再發(fā)、降低房顫患者的再入院率和死亡率等方面療效明顯，且其甲狀腺、眼或肺毒性及尖端扭轉(zhuǎn)型室速等不良反應(yīng)相對(duì)罕見2010年ESC指南推薦決奈達(dá)隆為房顫節(jié)律控制的ⅠA類用藥，適用于合并急性冠脈綜合征、慢性穩(wěn)定性心絞痛、高血壓性心臟病和心功能Ⅰ~Ⅱ級(jí)的房顫患者對(duì)于NYHAⅢ~Ⅳ級(jí)或不穩(wěn)定的NYHAⅡ級(jí)房顫患者，不宜服用決奈達(dá)隆第四十三頁(yè)，共98頁(yè)。決奈達(dá)隆的特點(diǎn)III類抗心律失常藥物胺碘酮相似，但不含碘

（沒(méi)有甲狀腺毒性）Dronedarone(MW=593)OOON(CH2)3C4H9C4H9C4H9CH3SO2NH第四十四頁(yè)，共98頁(yè)。ATHENA研究顯示決奈達(dá)隆顯著降低心血管疾病住院率或死亡率的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)24％*Standardtherapymayhaveincludedratecontrolagents(beta-blockers,and/orCa-antagonistand/ordigoxin)and/oranti-thrombotictherapy(Vit.Kantagonistsand/oraspirinandotherantiplateletstherapy)and/orothercardiovascularagentssuchasACEIs/ARBsandstatins.Meanfollow-up21±5months.Months01020405030CumulativeIncidence(%)6121824300Placeboontopofstandardtherapy*DR400mgbidontopofstandardtherapy*HR=0.76p<0.001Placebo23271858162510723853DR400mgbid23011963177611774032Patientsatrisk:HohnloserSHetal.NEnglJMed2009;360:668-78.24%P=2x10-8第四十五頁(yè)，共98頁(yè)。ANDROMEDA:在嚴(yán)重心衰及左室收縮功能受損的患者中應(yīng)用決奈達(dá)隆可使早期死亡率升高

CumulativeIncidence03060120150180210Time

(days)0.00.10.20.30.40.50.60.70.890240決奈達(dá)隆400mgbid安慰劑

AnalysisuptoJanuary16th2003Placebo(n=317)

Dronedarone800mg(n=310)12Numberofpatientswhodied25Relativerisk(relativetoplacebo)2.395%CI[1.071;4.247]Logrankpvalue0.02717第四十六頁(yè)，共98頁(yè)。決奈達(dá)隆的臨床試驗(yàn)EURIDIS、ADONIS及DAFNE等研究表明，決奈達(dá)隆在控制房顫心室率、維持竇律、預(yù)防房顫復(fù)發(fā)、降低房顫患者的住院率及死亡率等有顯效。其顯著的優(yōu)勢(shì)在于其安全性，但其總體療效劣于胺碘酮在直接對(duì)比決奈達(dá)隆和胺碘酮的DIONYSOS研究中，決奈達(dá)隆的房顫復(fù)發(fā)率明顯高于胺碘酮組(63.5對(duì)42.0%)，盡管決奈達(dá)隆的副反應(yīng)發(fā)生率較低第四十七頁(yè)，共98頁(yè)。六、預(yù)防血栓栓塞房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)性是竇律的5倍全美發(fā)生的腦卒中15-20%與房顫有關(guān)房顫患者每年發(fā)生腦卒中機(jī)會(huì)4.9–6.9%,發(fā)生率隨年齡而增加房顫人群死亡率加倍(與血栓有關(guān))第四十八頁(yè)，共98頁(yè)。02468AFASAK58%

7–

81SPAF67%

27–

85BAATAF86%

51–

96CAFA42%

-

68–

80SPINAF79%

52–

90TOTAL68%

50–79StrokeIncidence(%)p<0.03p<0.01p<0.02p>0.2p<0.002p<0.001ControlsWarfarin背景－華發(fā)林抗凝作用薈萃研究第四十九頁(yè)，共98頁(yè)。

缺血性腦卒中發(fā)生率下降2/3

病死率下降1/3

復(fù)合終點(diǎn)事件下降1/2

（腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞、死亡）由此確立了華發(fā)林抗凝治療的重要性

背景－臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果（AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）第五十頁(yè)，共98頁(yè)。華法林抗凝治療的優(yōu)點(diǎn)適應(yīng)證范圍廣泛高危房顫，房顫復(fù)律，瓣膜移植，深靜脈血栓，肺栓塞等療效肯定使用經(jīng)驗(yàn)豐富監(jiān)測(cè)手段成熟已經(jīng)成為多種疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療，指南推薦級(jí)別高價(jià)格便宜第五十一頁(yè)，共98頁(yè)。為VitK活性依賴性通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，影響因素多，食物、藥物及其他治療譜窄（INR在2～3之間）出血的風(fēng)險(xiǎn)抗凝監(jiān)測(cè)，頻繁抽血檢查，患者的順從性受影響劑量調(diào)整華法林抗凝治療存在的問(wèn)題由此造成的費(fèi)用和不方便以及出血的風(fēng)險(xiǎn)，使很多房顫高?；颊呶从每鼓委煹谖迨?yè)，共98頁(yè)。53應(yīng)用華法林的效益受眾多因素的影響

NSAIDs=nonsteroidalantiinflammatorydrugs;CYP2C9=cytochromeP4502C9;GI=gastrointestinal;VKORC1=vitaminKepoxidereductasecomplex,subunit1.MerliGJetal.G.JThrombThrombolysis.2009;27(3):293-299.華法林患者因素/喜好藥物相互作用影響(如：非甾體抗炎藥,阿司匹林)飲食中維生素k的攝入草藥補(bǔ)充劑的影響酒精的影響不能遵守使用華法林時(shí)的限制(如飲食，藥物，酒精限制等)用藥依從性不好劑量錯(cuò)誤頻繁靜脈穿刺監(jiān)測(cè)INR帶來(lái)的不適或不便藥物相關(guān)因素患者臨床特征年齡遺傳

(CYP2C9*,VKORC1**)急性腹瀉腎功能損傷肝功能障礙胃腸道吸收障礙惡性腫瘤第五十三頁(yè)，共98頁(yè)。實(shí)際接受華法林治療的房顫患者的比例55545165524164050100接受華法林治療患者比例(%)ATRIA1

N=11,082NABOR2N=945N=4053Medicare4N=17,272N=116,9695N=50,0716EuroHeartStudy7N=2,706適合接受華法林治療的房顫患者中，實(shí)際接受治療的比例僅41%～65%，余下的多被認(rèn)為“華法林不適合人群”ATRIA=AnticoagulationandRiskFactorsinAtrialFibrillation,NABOR=NationalAnticoagulationBenchmarkandOutcomesReportGoASetal.AnnInternMed.1999;131:927-934.WaldoALetal.JAmCollCardiol.2005;46:1729-1736.HylekEMetal.Stroke.2006;37:1075-1080.Birman-DeychEetal.Stroke.2006;37:1070-1074.WalkerAM,BennettD.HeartRhythm.2008;5:1365-1372.WilliamsCJetal.AmericanCollegeofCardiology58thAnnualScientificSession;March29-31,2009;Orlando,FL.NieuwlaatRetal.EurHeartJ.2006;27:3018-3026.第五十四頁(yè)，共98頁(yè)?？诜┬涂梢灶A(yù)見其抗凝效果劑量固定無(wú)必要進(jìn)行復(fù)雜監(jiān)測(cè)用藥起效快，停藥失效迅速?zèng)]有嚴(yán)重的藥物食物相互作用至少跟華法林一樣有效至少跟華法林一樣安全 假想的華法林替代藥物預(yù)期特性第五十五頁(yè)，共98頁(yè)。新型抗凝藥物的研發(fā)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)（IIa或Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）依度沙班（Edoxaban)BetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)第五十六頁(yè)，共98頁(yè)。新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班靶點(diǎn)凝血酶Xa因子Xa因子Xa因子前體藥物是否否否生物利用度6%80%60%50%給藥劑量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h9-11h腎排泄80%33%(66%)25%35%監(jiān)測(cè)否否否否相互作用P-gp3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gp=P-糖蛋白第五十七頁(yè)，共98頁(yè)。新型口服抗凝藥

研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5AVERROES依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS華法林的臨床試驗(yàn)RELY、ROCKETAF、ARISTOTLE和AVERROES研究均已完成第五十八頁(yè)，共98頁(yè)。RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比較1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.第五十九頁(yè)，共98頁(yè)。RE-LY:試驗(yàn)設(shè)計(jì)EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的：在腦卒中和體循環(huán)栓塞方面達(dá)比加群酯非劣效于華法林隨訪期最少為1年，最多為3年，平均為2年伴有卒中或全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫

(至少伴有一項(xiàng)額外的風(fēng)險(xiǎn)因素)*R達(dá)比加群酯110mgBIDn=6000華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000達(dá)比加群酯150mgBIDn=6000*Severeheart-valvedisorder,stroke≤14daysorseverestroke≤6monthsbeforescreening,increasedhaemorrhagerisk,creatinineclearance<30mL/min,activeliverdisease,pregnancy;BID=twicedaily;INR=internationalnormalizedratioDabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillationinChina第六十頁(yè)，共98頁(yè)。RE-LY試驗(yàn)結(jié)果：主要終點(diǎn)事件BID=每日兩次;NI=非劣效性;RR=相對(duì)危險(xiǎn)度;RRR=相對(duì)危險(xiǎn)降幅;Sup=優(yōu)效性ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6RR0.90(95%CI:0.74–1.10)P<0.001(NI)P=0.30(Sup)RR0.65(95%CI:0.52–0.81)P<0.001(NI)P<0.001(Sup)RRR35%DabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillationinChina中國(guó)入選541例患者第六十一頁(yè)，共98頁(yè)。RE-LY試驗(yàn)結(jié)論與華法林比較，達(dá)比加群150mg明顯減少卒中，大出血發(fā)生率與華法林相似達(dá)比加群110mg預(yù)防卒中療效與華法林相似，但明顯減少大出血兩個(gè)劑量明顯減少顱內(nèi)出血，危及生命的出血和總出血發(fā)生率達(dá)比加群的安全性較好第六十二頁(yè)，共98頁(yè)。ROCKETAF:試驗(yàn)設(shè)計(jì)利伐沙班華法林主要終點(diǎn)：卒中或非神經(jīng)系統(tǒng)體循環(huán)栓塞INR目標(biāo):2.5(2.0–3.0)20mgod(若CrCl30–49ml/min15mgod)心房顫動(dòng)隨機(jī)雙盲/雙模擬每月隨訪根據(jù)指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)治療*無(wú)卒中，TIA或體循環(huán)栓塞且僅具備2項(xiàng)危險(xiǎn)因素者僅占入選患者的10%危險(xiǎn)因素卒中,TIA或體循環(huán)栓塞或慢性心衰高血壓年齡

75糖尿病至少具備2或3項(xiàng)*PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:883–891第六十三頁(yè)，共98頁(yè)。ROCKET-AF結(jié)果

卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件（ITT人群）華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率1.712.16中國(guó)入選496例患者第六十四頁(yè)，共98頁(yè)。ROCKET-AF結(jié)果

卒中和體循環(huán)栓塞（治療人群）利伐沙班華法林事件發(fā)生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值優(yōu)效:0.018隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降21%第六十五頁(yè)，共98頁(yè)。ROCKET-AF結(jié)論療效預(yù)防卒中和非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞，利伐沙班不劣與華法林在患者使用試驗(yàn)用藥期間利伐沙班優(yōu)于華法林安全性出血與不良事件與華法林相似利伐沙班顱內(nèi)出血和致命性出血減少第六十六頁(yè)，共98頁(yè)。華法林

(目標(biāo)INR2-3)阿派沙班

5mg每日口服(某些患者2.5mgBID)主要終點(diǎn)卒中或體循環(huán)栓塞統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:主要終點(diǎn)進(jìn)行非劣效分析和有效分析，大出血和死亡進(jìn)行優(yōu)效分析雙盲雙模擬隨機(jī)(n=18,201)危險(xiǎn)因素年齡≥75歲既往卒中,TIA,或體循環(huán)栓塞心衰史或

LVEF≤40%糖尿病高血壓主要排除標(biāo)準(zhǔn)機(jī)械瓣換瓣嚴(yán)重腎功能不全需要口服阿司匹林和噻洛吡啶藥物ARISTOTLE試驗(yàn)設(shè)計(jì)心房顫動(dòng)伴有至少一個(gè)危險(xiǎn)因素第六十七頁(yè)，共98頁(yè)。ARITOTLE主要終點(diǎn)：卒中和體循環(huán)栓塞阿派沙班

212事件,1.27%年

華法林

265事件,1.60%年HR0.79(95%CI,0.66–0.95);P(優(yōu)效)=0.011No.atRisk阿派沙班 9120 8726 8440 6051 3464 1754華法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768P(非劣效)<0.00121%RRR中國(guó)入選843例第六十八頁(yè)，共98頁(yè)。ARISTOTLE:大出血

ISTH定義阿派沙班

327例,2.13%peryear華法林 462例s,3.09%peryearHR0.69(95%CI,0.60–0.80);P<0.001No.atRisk阿派沙班 9088 8103 7564 5365 3048 1515華法林 9052 7910 7335 5196 2956 149131%RRR第六十九頁(yè)，共98頁(yè)。ARISTOTLE結(jié)論ARISTOTLE試驗(yàn)證實(shí)，在高危房顫患者中，阿派沙班預(yù)防血栓栓塞的療效優(yōu)于華法林單一劑量阿派沙班既可減少主要終點(diǎn)事件又可減少大出血和死亡不同亞組分析與總體試驗(yàn)結(jié)果一致第七十頁(yè)，共98頁(yè)?？鼓幬锏倪x擇-華法林或NOAC（1）只能華法林（2014年美國(guó)指南和2015年歐洲指南均不推薦）機(jī)械瓣換瓣術(shù)后中度和重度二尖瓣狹窄嚴(yán)重腎功能不全透析第七十一頁(yè)，共98頁(yè)?？鼓幬锏倪x擇-華法林或NOAC（2）傾向于華法林其他瓣膜問(wèn)題（灰色地帶）：生物瓣換瓣術(shù)后、二尖瓣修復(fù)術(shù)后等2014年美國(guó)指南不推薦NOAC2015年歐洲指南建議可以使用NOAC需要三聯(lián)抗栓治療（雙聯(lián)抗血小板+抗凝藥物）易發(fā)生胃腸道出血第七十二頁(yè)，共98頁(yè)?？鼓幬锏倪x擇-華法林或NOAC（3）傾向于NOAC不愿意或不方便服用華法林者服用華法林后time-in-therapeuticrangeof<65%亞裔房顫患者亞洲房顫患者卒中/SE發(fā)生率更高、出血風(fēng)險(xiǎn)較高亞洲房顫患者華法林使用率偏低、INR控制率較低華法林治療的亞洲房顫患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較高第七十三頁(yè)，共98頁(yè)。卒中和血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)分2010年ESC房顫指南首次提出CHA2DS2VASc評(píng)分系統(tǒng)2014年美國(guó)指南也推薦使用CHA2DS2VASc積分評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素CHADS2CHA2DS2-VASc充血性心衰/LV功能不全11高血壓11年齡≥75歲12糖尿病11腦卒中/TIA22血管疾?。∣MI、PAD*、主動(dòng)脈斑塊）1年齡65~74歲1性別（女性）1總分69*PAD：peripheralarterydisease第七十四頁(yè)，共98頁(yè)。卒中和血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)分CHADS2校正的卒中發(fā)生率（%/年）CHA2DS2VASc評(píng)分校正的卒中發(fā)生率（%/年）01.9%00%12.8%11.3%24.0%22.2%35.9%33.2%48.5%44.0%512.5%56.7%618.2%69.8%79.6%86.7%915.20%第七十五頁(yè)，共98頁(yè)。預(yù)防血栓栓塞治療的出血評(píng)估ESC2010指南首次推出了HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分積分≥3分時(shí)提示“高危”出血風(fēng)險(xiǎn)高?；颊邿o(wú)論接受華法林還是阿司匹林治療，均應(yīng)謹(jǐn)慎字母危險(xiǎn)因素分值H高血壓（Hypertension）1A肝腎功能異常（Abnormal）1or2S腦卒中（Stroke）1B出血（Bleeding）1LINR不穩(wěn)定（LabileINR）1E年齡≥65歲1D藥物或嗜酒1or2第七十六頁(yè)，共98頁(yè)。2016ESC房顫治療指南第七十七頁(yè)，共98頁(yè)。指南推薦對(duì)房顫(AF)患者進(jìn)行綜合管理綜合、結(jié)構(gòu)化管理AF患者，將促進(jìn)對(duì)所有AF患者進(jìn)行規(guī)范化管理，可能潛在地改變患者預(yù)后，這種方法與世界衛(wèi)生組織提出的創(chuàng)新型慢性病管理框架一致綜合管理新診斷的AF患者，可能克服目前AF管理存在的不足，如未充分抗凝，心室率率和節(jié)律控制治療方法和降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法不一致AF的綜合管理要求包括生活方式干預(yù)，潛在的心血管疾病的治療，AF的治療方案，應(yīng)由初級(jí)保健醫(yī)生、心臟病和心臟外科醫(yī)生、AF和卒中專家、專業(yè)醫(yī)療人員和患者共同制定AF的綜合管理的組成部分包括：患者參與多學(xué)科房顫團(tuán)隊(duì)技術(shù)工具進(jìn)入所有房顫治療流程第七十八頁(yè)，共98頁(yè)。AF患者應(yīng)從5大領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)估從5個(gè)領(lǐng)域評(píng)估新診斷的AF患者：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或受限，癥狀嚴(yán)重；存在誘發(fā)因素(如甲狀腺毒癥，膿毒癥或術(shù)后AF)和潛在的心血管疾??；卒中風(fēng)險(xiǎn)和需要抗凝治療；心率和需要心率控制；癥狀評(píng)估和節(jié)律控制的決策治療理想結(jié)果患者獲益提高預(yù)期壽命提高生活質(zhì)量，生理和社會(huì)功能血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定降低心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防卒中癥狀改善，保留左室功能癥狀改善改變生活方式，治療潛在的心血管疾病有卒中風(fēng)險(xiǎn)的患者口服抗凝藥治療心率控制治療抗心律失常藥物，復(fù)律，導(dǎo)管消融，AF手術(shù)急性心率和節(jié)律控制管理誘發(fā)因素評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估心率評(píng)估癥狀第七十九頁(yè)，共98頁(yè)。AF患者的綜合管理的四大組成部分AF患者的綜合管理患者參與多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)技術(shù)工具治療選擇治療過(guò)程中的核心作用患者教育鼓勵(lì)和增強(qiáng)自我管理能力生活方式和風(fēng)險(xiǎn)因素管理的建議和教育共同參與決策醫(yī)生(全科醫(yī)生，心臟病和AF卒中專家、外科醫(yī)生)和醫(yī)療人員合作治療模式高效的技能、教育和經(jīng)驗(yàn)交流提供AF信息支持臨床決策檢查和書面工具醫(yī)療專業(yè)人員和患者使用監(jiān)測(cè)治療依從性和有效性生活方式改變抗凝治療心室率控制抗心律失常藥物導(dǎo)管和外科手術(shù)(消融，左心耳封堵器，AF手術(shù)等)患者知情、參與和授權(quán)多學(xué)科的慢性AF醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)共同合作支持治療團(tuán)隊(duì)決策的導(dǎo)航系統(tǒng)由房顫治療團(tuán)隊(duì)支撐的復(fù)合處理決定第八十頁(yè)，共98頁(yè)。綜合管理提高醫(yī)生和患者的依從性所有AF患者均應(yīng)考慮結(jié)構(gòu)化治療和隨訪，以提高指南依從性和降低住院率和死亡率(IIaB)將患者放在制定決策的核心位置，以便根據(jù)患者的意愿量身定制個(gè)體化治療方法，并提高長(zhǎng)期治療的依從性(IIaC)第八十一頁(yè)，共98頁(yè)。2016ESC：心房顫動(dòng)的分類第八十二頁(yè)，共98頁(yè)。急診中房顫合并心衰患者的管理若病情不穩(wěn)定則行心臟復(fù)律治療根據(jù)患者卒中風(fēng)險(xiǎn)決定是否行抗凝治療使用利尿劑恢復(fù)體液平衡以緩解癥狀心率控制：起始心率目標(biāo)＜110bpm；若存在持續(xù)性HF/AF癥狀，則執(zhí)行更嚴(yán)格目標(biāo)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及早考慮節(jié)律控制對(duì)晚期心衰進(jìn)行治療，包括裝置治療治療其他心血管疾病，尤其是缺血性疾病及高血壓第八十三頁(yè)，共98頁(yè)。房顫患者心率控制的建議第八十四頁(yè)，共98頁(yè)。房顫患者節(jié)律控制的建議第八十五頁(yè)，共98頁(yè)。房顫患者節(jié)律控制的建議第八十六頁(yè)，共98頁(yè)。房顫患者節(jié)律控制的建議第八十七頁(yè)，共98頁(yè)。房顫的導(dǎo)管消融建議第八十八頁(yè)，共98頁(yè)。2016ESC：房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估房顫卒中預(yù)防建議：所有CHA2DS2-VASc記分≥2男性的房顫患者口服抗凝預(yù)防血栓（I,A）建議CHA2DS2-VASc記分≥3女性房顫患者口服抗凝（I,A）允許CHA2DS2-VASc記分1分的男性房顫患者口服抗凝（IIa,B）允許CHA2DS2-VASc記分2分的女性房顫患者口服抗凝（IIa,B）二尖瓣狹窄或金屬瓣置換后房顫患者建議VKA，INR2-3或更高，預(yù)防卒中（I,B）有抗凝指征的房顫患者可優(yōu)先給新型口服凝藥（NOAC）（I,A）第八十九頁(yè)，共98頁(yè)。2016ESC：預(yù)防房顫卒中（華法林）房顫卒中預(yù)防建議：接受VKA治療患者應(yīng)當(dāng)保持良好的治療窗（TTR）及嚴(yán)密監(jiān)測(cè)（I,A）接受VKA治療的房顫患者TTR控制不好（若無(wú)反指征，如人工瓣膜）可以換成NOAC（IIb,A）。抗凝聯(lián)合血小板抑制劑治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)

如無(wú)其他指征應(yīng)當(dāng)避免（III,B）不建議單用抗血小板預(yù)防房顫卒中（III,A）不建議金屬瓣和二尖瓣中、重度狹窄患者使用NOAC（III,B／C）第九十頁(yè)，共98頁(yè)。2016ESC：新型口服抗凝藥物（NOACs）KirchhofPetal,EurHeartJ2016;doi:10.1093/eurheartj/ehw210在卒中風(fēng)險(xiǎn)高危的房顫患者中應(yīng)使用口服抗凝藥物預(yù)防卒中。新型口服抗凝藥物用于卒中預(yù)防作為IA類推薦，新型口服抗凝藥物優(yōu)于維生素K拮抗劑（符合適應(yīng)癥的患者）第九十一頁(yè)，共98頁(yè)。房顫合并冠心?。?/p>

應(yīng)盡量縮短雙聯(lián)或三聯(lián)治療時(shí)間推薦