兒童膿毒及膿毒癥腦病講

兒童膿毒及膿毒癥腦病講第1頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三菌血癥敗血癥全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）膿毒癥（Sepsis）膿毒性腦病（SE）主要內(nèi)容第2頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）

膿毒癥（Sepsis）

基于2012版第3頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三敗血癥（septicemia）：病原菌進(jìn)入血循環(huán)，在其中生長(zhǎng)并產(chǎn)生毒素菌血癥（bacteremia）：細(xì)菌僅在血循環(huán)中生存而不產(chǎn)毒素，菌血癥可以有或沒(méi)有臨床表現(xiàn)毒血癥（toxemia）：血液只含有毒素而無(wú)細(xì)菌膿毒血癥（pyemia）：敗血癥過(guò)程中，病原菌集中在某些組織或器官，形成多處膿腫傳統(tǒng)概念-淘汰第4頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三全身炎癥反應(yīng)綜合癥

（Systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）第5頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三概念SIRS是機(jī)體對(duì)各種嚴(yán)重?fù)p傷，包括感染、創(chuàng)傷、燒傷、缺氧和再灌注等引起的全身反應(yīng)(失控的非特異/特異性免疫－炎癥反應(yīng))不是一種疾病，是對(duì)感染、炎癥和危重癥發(fā)生、發(fā)展機(jī)制提出的新概念第6頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三病因其他創(chuàng)傷燒傷胰腺炎細(xì)菌其他病毒寄生蟲真菌感染膿毒癥SIRSSIRS的病因及與Sepsis關(guān)系感染所致的為膿毒癥(sepsis)；非感染如創(chuàng)傷、燒傷、窒息等所致臨床表現(xiàn)近似膿毒癥但不應(yīng)稱為膿毒癥，而稱SIRSSepsis=SIRS+infection.第7頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三至少出現(xiàn)下列四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的兩項(xiàng),其中一項(xiàng)為體溫或白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常1.中心溫度>38.5℃或<36.0℃。2.心動(dòng)過(guò)速,平均心率>同年齡組正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上(無(wú)外界刺激、慢性藥物或疼痛刺激),或不可解釋的持續(xù)性增快超過(guò)0.5～4h;或<1歲出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩,平均心率<同年齡組正常值第10百分位以下(無(wú)外部迷走神經(jīng)刺激及先天性心臟病,亦未使用β阻滯劑藥物),或不可解釋的持續(xù)性減慢超過(guò)0.5h。3.平均呼吸頻率>各年齡組正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上,或因急性病程需機(jī)械通氣(無(wú)神經(jīng)肌肉疾病也與全身麻醉無(wú)關(guān))。4.白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或下降(非繼發(fā)于化療的白細(xì)胞減少癥),或未成熟嗜中性粒細(xì)胞>10%。Criteriaup-to-date第8頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三膿毒癥 存在的（可疑或證實(shí)的）感染，并伴有感染的全身系統(tǒng)表現(xiàn)感染性休克或膿毒性休克(Septicshock)

膿毒癥誘導(dǎo)的持續(xù)低血壓，對(duì)液體復(fù)蘇無(wú)效定義第9頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

感染＋SIRS病因及機(jī)制第10頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三感染存在任何病原體引起的可疑或已證實(shí)(陽(yáng)性培養(yǎng)、組織染色或PCR)的感染;或與感染高度相關(guān)的臨床綜合征感染的證據(jù)包括臨床體檢、X攝片或?qū)嶒?yàn)室的陽(yáng)性結(jié)果(如正常無(wú)菌體液中出現(xiàn)白細(xì)胞、內(nèi)臟穿孔、胸片示持續(xù)性肺炎、瘀斑或紫癜樣皮疹、暴發(fā)性紫癜)膿毒癥

SIRS出現(xiàn)在可疑或已證實(shí)的感染中或?yàn)楦腥镜慕Y(jié)果嚴(yán)重膿毒癥膿毒癥+下列之一:心血管功能障礙;急性呼吸窘迫綜合征;2個(gè)或更多其他器官功能障礙膿毒性休克膿毒癥并心血管功能障礙全身炎癥反應(yīng)綜合征、感染、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克定義

2004-2008年國(guó)際拯救膿毒癥會(huì)議第11頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三嚴(yán)重膿毒癥診斷嚴(yán)重膿毒癥的定義：膿毒癥誘導(dǎo)的低灌注或臟器功能障礙

膿毒癥誘導(dǎo)的低血壓

乳酸高于正常值上限

尿量<0.5mL/(kg.h)，持續(xù)至少2小時(shí)，盡管已進(jìn)行液體復(fù)蘇

急性肺損傷PaO2/FiO2<250，肺部炎癥不是感染源

急性肺損傷PaO2/FiO2<200，部分炎癥為感染源

尿素氮>2mg/dL或176.8umol/dL

膽紅素>2mg/dL或34.2umol/dL

血小板<100*109/L

凝血功能異常（INR>1.5）第12頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三膿毒癥的發(fā)病率及死亡率高

Sepsisanditscomplicationsarethemostfrequentcauseofhighmortalityintheintensivecareunit(ICU),estimatedatabout750,000casesannuallyintheUSA,anddetectedsepsiscasesmakeup75%ofallillnessestreatedintheICU。第13頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三膿毒癥的發(fā)病率及死亡率高

Ahighdegreeofmortalityisstillnoted,andthemorbidityratehasbeenincreasingannuallyfromabout1.5%toasmuchas8%.Thehighmortalityratepersistsamongpatientstreatedforsepsis,even1monthto1yearaftertheyleavetheICU第14頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三膿毒性腦病（SepticEncephalopathy）膿毒癥相關(guān)性腦病[sepsisassociatedencephalopathy(SAE)]第15頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三膿毒性腦病(septicencephalopathy，SE)是嚴(yán)重膿毒癥最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。在危重病監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)十分常見(jiàn)。由于膿毒癥腦病的臨床表現(xiàn)多種多樣且沒(méi)有特異性；以及急危重癥患者存在藥物鎮(zhèn)靜、機(jī)械通氣等多種干預(yù)措施；這些在主觀和客觀上均一定程度地造成了對(duì)膿毒癥腦病認(rèn)識(shí)上的不足和發(fā)病率的低估，進(jìn)一步影響了對(duì)膿毒癥腦病的診治。第16頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三膿毒性腦病

Sepsisistypicallyregardedasbeingcausedbyinfectiousfactors,suchasbacteria,viruses,orfungi;however,encephalopathymayalsooccurwithmetabolicdisordersexposuretotoxinsorradiation,injury,disturbancesinbloodflow,andotherfactors.Amongthemanycomplicationsofsepsis,septicencephalopathy(SE)isconsideredthemostfrequent,anditisestimatedthat9–71%ofpatientswithdiagnosedsepsisexhibitsymptomsofencephalopathy.第17頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三流行病學(xué)目前，因診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床工作者認(rèn)識(shí)的不一，有關(guān)膿毒癥腦病發(fā)病率的報(bào)道存在很大的差別，介于8％一70％，它是內(nèi)科ICU患者最常見(jiàn)的神經(jīng)功能障礙的原因之一。Young等通過(guò)隨訪ICU內(nèi)69例膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)有20例未并發(fā)腦病，而49例合并不同程度的膿毒癥腦病，且其病死率與腦病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，未并發(fā)腦病者無(wú)一例死亡。另有報(bào)道稱膿毒癥患者并發(fā)腦功能異常的比例更是高達(dá)84％。可見(jiàn)，膿毒癥腦病的發(fā)生率和病死率均很高。第18頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三流行病學(xué)IntheclassicreportbySprungetal.,themortalityrateofsepticpatientswithalteredmentalstatuswas49%comparedwitharateof26%insepticpatientswithnoneurologicalsymptoms.第19頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制機(jī)制不清楚，主要有以下幾方面：1、炎性反應(yīng)膿毒癥時(shí)，炎性反應(yīng)累及全身，造成廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使微循環(huán)阻塞、組織器官灌注減少；同時(shí)活化的中性粒細(xì)胞聚積，大量產(chǎn)生溶酶體酶和氧自由基等介質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，這是膿毒癥誘發(fā)多器官損害和衰竭的共同機(jī)制。雖然膿毒癥時(shí)腦內(nèi)不出現(xiàn)中性粒細(xì)胞聚積，但并不妨礙炎性遞質(zhì)穿透血一腦脊液屏障。對(duì)培養(yǎng)的腦內(nèi)皮細(xì)胞觀察發(fā)現(xiàn)，雖然TNF、干擾素γ不能對(duì)細(xì)胞間緊密連接產(chǎn)生明顯影響，但可通過(guò)加強(qiáng)胞飲作用增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使炎性遞質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)。第20頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制2、腦內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)的激活腦內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)主要由兩條通路所介導(dǎo)：即迷走神經(jīng)和腦室周圍器官。一旦發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，激活信號(hào)就會(huì)向腦內(nèi)更深的層次擴(kuò)散，包括控制行為、神經(jīng)內(nèi)分泌和自主反應(yīng)部位，誘發(fā)炎性遞質(zhì)的合成與釋放。信號(hào)通路將直接或問(wèn)接影響小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元，并最終對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)傳導(dǎo)起調(diào)節(jié)作用。第21頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制2、腦內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)的激活內(nèi)皮細(xì)胞如同星形膠質(zhì)細(xì)胞一樣，也是血一腦脊液屏障的主要組成部分，并參與了上述調(diào)節(jié)過(guò)程。膿毒癥時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞激活可引起腦內(nèi)多種遞質(zhì)的產(chǎn)生。這些激活信號(hào)對(duì)于腦功能有顯著影響，其效應(yīng)如果足夠強(qiáng)就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇苑磻?yīng)，繼而誘發(fā)腦病。第22頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制3、神經(jīng)遞質(zhì)失衡這是危重患者出現(xiàn)精神異常的機(jī)制之一。由于神經(jīng)遞質(zhì)釋放及其受體表達(dá)改變，膿毒癥時(shí)膽堿能系統(tǒng)、腦β腎上腺素能系統(tǒng)及γ氨基丁酸系統(tǒng)均受損，這在與行為和情感相關(guān)的結(jié)構(gòu)——皮質(zhì)和海馬中表現(xiàn)尤為突出。同時(shí)，內(nèi)毒素攻擊可損害海馬中突觸傳導(dǎo)和錐體神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性。有證據(jù)表明，NO、細(xì)胞因子和前列腺素可調(diào)節(jié)β腎上腺素能、γ氨基丁酸、膽堿能等系統(tǒng)的神經(jīng)傳導(dǎo)。炎性遞質(zhì)的表達(dá)和皮質(zhì)活性的降低與膿毒癥大鼠模型的表現(xiàn)相關(guān)。第23頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制3、神經(jīng)遞質(zhì)失衡許多資料提示，支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比值的降低可能與膿毒癥相關(guān)性腦病的發(fā)生有關(guān)。血漿芳香族氨基酸濃度可預(yù)測(cè)腦病的嚴(yán)重程度。Freundetal.demonstratedthatsurvivorsofsepsishadhigherlevelsofBCAAsthanthosewhoeventuallydied,suggestingamoreadequateenergysupplyinthesurvivingpatients.Bergetal.furtherexploredtherelationshipbetweenBCAAandAAAinsepsis.AftertheinfusionofE.colilipopolysaccharide(LPS)in12healthyindividuals,theplasmaBCAA/AAAratiodeclined,mainlybecauseofincreasesinserumconcentrationsofPheanddecreasesinconcentrationsofvalineandisoleucine.第24頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制4、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡膿毒癥動(dòng)物腦內(nèi)多個(gè)區(qū)域早期呈現(xiàn)短暫的氧化應(yīng)激反應(yīng)，特別是海馬和皮質(zhì)；NO可誘發(fā)氧化應(yīng)激，并產(chǎn)生過(guò)氧化亞硝酸鹽。例如，膿毒癥大鼠在出現(xiàn)低血壓之前其延髓自律中樞內(nèi)誘生型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)增強(qiáng)，線粒體內(nèi)I、Ⅳ復(fù)合體功能障礙以及超氧陰離子大量產(chǎn)生。業(yè)已明確，氧化應(yīng)激反應(yīng)的直接后果可誘發(fā)凋亡。同樣，膿毒性休克死亡患者中，其腦內(nèi)自主神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和行為反應(yīng)區(qū)域均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。其凋亡程度除與細(xì)胞iNOS表達(dá)相關(guān)外，還與NO、谷氨酸鹽、TNF和葡萄糖含量密切相關(guān)，并對(duì)血-腦脊液屏障的通透性起重要作用。第25頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制5、內(nèi)皮細(xì)胞激活和血一腦脊液屏障破壞內(nèi)毒素及多種促炎細(xì)胞因子能激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)黏附分子表達(dá)，并可促進(jìn)IL-1、TNF、IL-6產(chǎn)生和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)iNOS。這些促炎細(xì)胞因子、NO與周圍腦細(xì)胞相互作用，引起腦內(nèi)炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。內(nèi)皮細(xì)胞激活則造成一系列不良后果：(1)血管緊張度改變，微循環(huán)障礙，以及凝血紊亂致缺血或出血性損害；(2)對(duì)氧氣、養(yǎng)分及代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)功能的損害；(3)血-腦脊液屏障的破壞，將促使神經(jīng)毒性物質(zhì)通透性增加。據(jù)報(bào)道，膿毒癥患者精神異常與腦血流和氧供改變無(wú)明顯相關(guān)性，而與腦血流的自身調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。在膿毒癥動(dòng)物模型中，有人觀察到血一腦脊液屏障破壞；通過(guò)腦磁共振掃描檢查，在膿毒癥患者中也得到了證實(shí)。第26頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制第27頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機(jī)制相當(dāng)于腦和脊髓中的巨噬細(xì)胞，消除作用，過(guò)度激活或失控會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，是促炎因子和氧化應(yīng)激的重要來(lái)源第28頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三臨床表現(xiàn)早期階段：注意力不集中，書寫錯(cuò)誤，意識(shí)錯(cuò)亂和定向力障礙；隨著疾病的進(jìn)展可出現(xiàn)意識(shí)障礙；終末階段甚至出現(xiàn)昏迷。部分患者可并發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病和肌病。查體：伸展過(guò)度性強(qiáng)直等肌張力增高，一般為對(duì)稱性損害，未見(jiàn)顱神經(jīng)異常表現(xiàn)；少見(jiàn)撲翼性震顫、肌陣攣、震顫等臨床體征。但這些均無(wú)特異性，需與低氧、高碳酸血癥、低血壓、多器官衰竭、藥物中毒等疾病相鑒別。第29頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三輔助檢查1、腦脊液檢查腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白含量可輕度升高，細(xì)胞數(shù)量正常，細(xì)菌培養(yǎng)陰性。有文獻(xiàn)報(bào)道腦脊液壓力正常，但也有病例可出現(xiàn)腦脊液壓力顯著升高。。第30頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三輔助檢查2、腦電生理學(xué)檢查

對(duì)SE的診斷非常有價(jià)值。Young等研究認(rèn)為對(duì)臨床神經(jīng)系統(tǒng)檢查的正常的SE患者，腦電圖已可靈敏的檢出其有異常變化，其表現(xiàn)為輕度可逆性彌漫性慢波。他們依EEG的變化，將其分為5級(jí)：1級(jí)為正常腦電圖；2級(jí)表現(xiàn)為過(guò)多θ波；3級(jí)表現(xiàn)為顯著的δ波；4級(jí)表現(xiàn)為三相波；5級(jí)表現(xiàn)為抑制或暴發(fā)性抑制波。YoungGB,BoltonCF,ArchibaldYM,AustinTW,WellsGA:Theelectroencephalograminsepsis-associatedencephalopathy.JClinNeurophysiol1992,9:145–152.第31頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三輔助檢查第32頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三5級(jí)4級(jí)3級(jí)2級(jí)67%50%36%19%腦電圖異常直接與死亡率相關(guān)1級(jí)0第33頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三EEG

Anothermethodusedtoobtainsignificantinformationaboutapatient’smentalstatusiselectroencephalography;Itisamongthemostsensitivediagnostictools,anddisturbancesdetectedbyelectroencephalographycorrelatewellwithSEseverity.Youngetal.ascertainedthattheelectroencephalogramismoresensitivethanclassicclinicalcriteriathatdefinethestateofconsciousness第34頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三輔助檢查3、頭顱影像學(xué)雖然MRI或CT大量運(yùn)用于診斷膿毒血癥腦病，但較少患者出現(xiàn)異常的頭顱MRI或者CT表現(xiàn)，有些患者可表現(xiàn)為彌漫性腦溝回變淺、腦腫脹等。影像學(xué)檢查對(duì)于排除原發(fā)顱內(nèi)疾病具有重要意義。第35頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三輔助檢查3、頭顱影像學(xué)雖然MRI或CT大量運(yùn)用于診斷膿毒血癥腦病，但較少患者出現(xiàn)異常的頭顱MRI或者CT表現(xiàn)，有些患者可表現(xiàn)為彌漫性腦溝回變淺、腦腫脹等。影像學(xué)檢查對(duì)于排除原發(fā)顱內(nèi)疾病具有重要意義。第36頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三輔助檢查第37頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三輔助檢查4、神經(jīng)遞質(zhì)的測(cè)定腦脊液中芳香旗氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸濃度升高，支鏈氨基酸濃度下降。檢測(cè)腦損傷的血清生物標(biāo)志物如神經(jīng)元特異性烯醇酶和S-100β蛋白評(píng)估病情。值得注意的是血清S-100β蛋白水平越高，提示SE患者存活時(shí)間越短第38頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三輔助檢查5、菌培養(yǎng)

通過(guò)分析膿毒癥相關(guān)性腦病的嚴(yán)重程度、菌血癥和生存率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦病伴隨膿毒癥時(shí)，Glasgow昏迷評(píng)分(GCS)下降而病死率上升，膿毒癥患者中無(wú)腦病者血培養(yǎng)陽(yáng)性率僅13％，而發(fā)生腦病者59％血培養(yǎng)陽(yáng)性。第39頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三診斷要點(diǎn)030201膿毒癥基礎(chǔ)病，特別是嚴(yán)重膿毒癥先于其他臟器功能衰竭前的彌散性腦功能障礙伴神經(jīng)功能缺失EEG敏感性較高，頭顱MRI可協(xié)助診斷第40頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期三鑒別診斷盡管膿毒癥腦病具有諸多特點(diǎn)，但其診斷仍然是排它性的，必須建立在排除顱內(nèi)原發(fā)器質(zhì)性病變、肝腎功能障礙、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)、呼吸和體溫干擾、低血壓及機(jī)體其他功能紊亂等的基礎(chǔ)上。臨床實(shí)踐中還應(yīng)注意與下列顱內(nèi)急性彌漫性疾病鑒別：急性傳染性腦炎、急性播散性腦脊髓炎和急性中毒性腦病，第41頁(yè)，共45頁(yè)