三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療及我院的臨床經(jīng)驗(yàn)PPT演示課件

三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療及

我院的臨床經(jīng)驗(yàn)

1主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)概述自2005年開始出現(xiàn)“三陰性乳腺癌”(TNBC)概念ER/PR陰性：IHC檢測(cè)<1%的腫瘤ER/PR陽(yáng)性表達(dá)HER2陰性：IHC檢測(cè)0/1+，F(xiàn)ISH檢測(cè)-乳腺癌患者中約12-17%為TNBC；非裔和西班牙婦女高發(fā)預(yù)后差，內(nèi)分泌治療及抗HER-2靶向治療無(wú)效，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案HER2-enriched:包含HER2＋及TN型無(wú)表達(dá)的可能存在激酶突變Basal-like:TN中的~75%基底細(xì)胞樣：CK5/6/17>50%P53突變高增殖：Ki-67↑RB和P53缺失BRCA1突變Claudin-low:均為TN型緊密連接蛋白低表達(dá)具有干細(xì)胞特征和上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的特征TNBC的分子分型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin3Claudin4Claudin7E-CadherinNormalBreast-like乳腺上皮細(xì)胞分化過(guò)程

與乳腺癌分子分型的可能關(guān)系TNBCBasal-likeBRCA1NormallikeTNBC、Basal及BRCA1相互重疊，但不完全重合Claudin-lowHER2-enrichedLuminalTNBCVSNon-TNBCTNBC原發(fā)灶的大小與生存的相關(guān)性較其他類型減弱，但更易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，尤其是肺和腦的轉(zhuǎn)移TNBC與其他亞型乳腺癌比較，生存曲線在第3-5年有迅速的下降，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)兩者相近ATNBC的治療現(xiàn)狀目前對(duì)TNBC的治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化療仍是目前TNBC治療的主要手段以靶向治療為主的新藥研發(fā)不斷進(jìn)行探索，并取得了初步的陽(yáng)性結(jié)果主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)TNBC的主要治療手段化療：TNBC對(duì)化療敏感，但PFS,OS差鉑類紫杉類吉西他濱靶向治療DNA損傷修復(fù)藥物:PARP抑制劑等抗EGFR抗體抗血管生成劑雄激素受體拮抗劑鉑類對(duì)BRCA1缺陷的乳腺癌療效敏感P<0.005IC50:抑制50%細(xì)胞生長(zhǎng)的濃度順鉑對(duì)BRCA1缺陷癌細(xì)胞株(HCC1937)的療效敏感，是無(wú)此缺陷細(xì)胞株的2-3倍小樣本臨床研究證實(shí)，在BRCA1突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中(TNBC：10/15)，順鉑單藥的總體反應(yīng)率達(dá)72%，cCR達(dá)47%(7/15)GP方案三、四線化療可提高TNBC患者的PFS和OS05101520253035100806040200OS(%)時(shí)間(月)非三陰性(n=19)

4.3月三陰性(n=17)

10.8月P=0.109012345678910111213時(shí)間(月)100806040200PFS(%)非三陰性(n=19)

1.7月三陰性(n=17)

5.3月P=0.058主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS入組患者：至少接受過(guò)一個(gè)以上化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者單中心回顧性研究吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib治療TNBC吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib治療TNBC

研究設(shè)計(jì)多中心隨機(jī)化Ⅲ期研究吉西他濱1000mg/m2,IV,d1,8;卡鉑AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析時(shí)有96%(n=152)的患者交叉至GCI組

RN=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他濱+卡鉑(GC*)q3wIV期三陰性乳腺癌ECOGPS0-1允許穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移灶存在之前接受過(guò)0-2次化療根據(jù)之前接受化療情況進(jìn)行分層

一線

二/三線

主要終點(diǎn)：OS,PFS兩者之一達(dá)到即為陽(yáng)性次要終點(diǎn)：ORR，安全性，耐受性,GCI組藥代動(dòng)力學(xué)疾病進(jìn)展后允許交叉至GCI組與GC組相比，GCI組不能顯著延長(zhǎng)PFS和OS

(ITT人群)探索性分析：

二/三線ITT人群GCI組有潛在獲益研究結(jié)論根據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，GC聯(lián)合Iniparib未能延長(zhǎng)PFS或OS96%的GC組患者交叉至GCI組并接受了中位2個(gè)周期的治療

根據(jù)曾接受的治療進(jìn)一步探索性分析PFS、OS表明二、三線人群的療效有潛在獲益

有待進(jìn)一步研究確認(rèn)GCI組安全性得到確認(rèn)，不良反應(yīng)與GC組相當(dāng)主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)Ⅲ期試驗(yàn)CBCSG006：GPvsGT主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR

紫杉醇175mg/m2(3hr)吉西他濱1250mg/m2

GT組(每周期21天)

GP組(每周期21天)

Day1:

Day1:吉西他濱1250mg/m2DDP75mg/m2(3hr)

Day8:吉西他濱1250mg/m2隨機(jī)均行常規(guī)紫杉醇的預(yù)處理18-70歲女性患者組織學(xué)確診為三陰性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受一線治療;紫杉醇新輔/輔助治療>6個(gè)月1個(gè)可測(cè)量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足夠骨髓、肝腎功能生存期預(yù)計(jì)超過(guò)12周既往無(wú)嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病治療至疾病進(jìn)展或8個(gè)周期；每8周進(jìn)行一次疾病評(píng)價(jià)240例患者入組，236至少接受了一次化療GPvsGT療效ORR(67.9%vs.50.4%,P=0.008)PFS(median227vs.184days,P=0.015)OS(median672vs.556days,P=0.661)

不良反應(yīng)GP更多惡心，嘔吐，納差，便秘，低鎂，低鉀，低血紅蛋白，低血小板GT更多脫發(fā)和外周神經(jīng)毒性摘要前期的II期試驗(yàn)：GP單臂非盲，單中心，II期臨床研究主要終點(diǎn)：PFS計(jì)劃目標(biāo)樣本量64例，基于以下假設(shè)：順鉑聯(lián)合吉西他濱PFS優(yōu)于單用順鉑次要終點(diǎn)：OS、毒性2007.9-2010.6N=6418-75歲病理學(xué)確認(rèn)為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(ER-/PR-/HER-2-)無(wú)化療史局部復(fù)發(fā)且無(wú)法手術(shù)切除者肝、腎功能良好預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月可評(píng)估/可測(cè)量病灶ECOGPS≤1順鉑(IV)25mg/m2，第1-3天+吉西他濱(IV)第1天和第8天21天為一周期，共治療8周期治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性基線特征#有肝肺轉(zhuǎn)移的無(wú)癥狀性腦轉(zhuǎn)移研究結(jié)果：PFS1.00.80.60.40.20.001224364860時(shí)間(月)PFS中位PFS：7.2個(gè)月95%CI：5.6-8.9中位治療周期：6(2-8)中位隨訪時(shí)間(月)：42(22-54)研究結(jié)果：OS中位治療周期：6(2-8)中位隨訪時(shí)間(月)：42(22-54)時(shí)間(月)OS中位OS：19.1月95%CI：12.4-25.81.00.80.60.40.20.001224364860研究結(jié)果：腫瘤緩解情況中位治療周期：6(2-8)中位隨訪時(shí)間(月)：42(22-54)亞組分析預(yù)后分子亞型：納入37例(57.8%)有組織記錄的患者在患者中未檢測(cè)到BRCA1/2基因突變，BRCA1/2狀態(tài)不納入后續(xù)的相關(guān)分析中亞組分析結(jié)果：PFS1.00.80.60.40.20.001224364860BLBC亞型非BLBC亞型時(shí)間(月)PFSLog-rankP

＜0.01COXP

＜0.01亞組分析結(jié)果：OS1.00.80.60.40.20.001224364860非BLBC亞型BLBC亞型時(shí)間(月)OSLog-rankP=0.04COXP=0.04單變量分析#從診斷到復(fù)發(fā)的間期*對(duì)37例(58%)有記錄患者的組織進(jìn)行分析多變量分析#從診斷到復(fù)發(fā)的間期*對(duì)37例(58%)有記錄患者的組織進(jìn)行分析BLBC亞型與達(dá)到緩解是PFS與OS獲益的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素常見不良事件研究結(jié)論：順鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療mTNBC患者，特別是BLBC亞型患者，療效顯著并且耐受性良好Arm

AArm

BArm

A：多西紫杉醇+順鉑多西紫杉醇75mg/m2，D1順鉑75mg/m2，D1Arm

B：多西紫杉醇+順鉑

+中劑量PPI多西紫杉醇75mg/m2，D1順鉑75mg/m2，D1中劑量PPI160mg，D-3,-2,-1qwArm

C：多西紫杉醇+順鉑+高劑量PPI多西紫杉醇75mg/m2，D1順鉑75mg/m2，D1高劑量PPI200mg，D-3,-2,-1qwArm

CTP聯(lián)合PPI的II期隨機(jī)試驗(yàn)A:Kaplan-MeiercurveforTimetoprogression(TTP)inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM.MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere9.7monthsand8.7monthsrespectively.(HR0.626,95%CI0.394-0.995,p=0.045).

B:Kaplan-MeiercurveforOverallsurvival(OS)inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM.MedianOSinpatientswithorwithoutESOMwere29.9monthsand19.2monthsrespectively.(HR0.634,95%CI0.373-1.079,p=0.090).C:Kaplan-MeiercurveforTimetoprogression(TTP)inmetastaticTNBCpatientswithorwithoutESOM.MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere10.7monthsand5.8monthsrespectively.(HR0.020,95%CI0.048-0.772,p=0.011).

ABX125mg/m2，30min，ivgtt，d1,8,15

DDP75mg/m2

，120min，ivgtt，d1（水化3天）q28dABX聯(lián)合DDP治療MBC的II期臨床試驗(yàn)

療效（n=73）阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性TNBC全國(guó)多中心II期研究

組長(zhǎng)單位復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參加單位02中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院03中國(guó)人民解放軍三〇七醫(yī)院04天津市腫瘤醫(yī)院05浙江省腫瘤醫(yī)院06中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院07哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院08江蘇省腫瘤醫(yī)院09安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院10汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院小分子VEGFR抑制劑（1.1類新藥）PTK787的衍生化合物化學(xué)名：甲磺酸N-[4-(氰基環(huán)戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}甲酰胺分子式：C25H27N5O3S分子量：477甲磺酸阿帕替尼39已經(jīng)完成的單中心IIa期（750mg/d-25例）：探索阿帕替尼治療mTNBC的安全性和推薦多中心起始劑量——8PR和9SD——84%的患者發(fā)生給藥中斷，68%的患者減量——發(fā)生9例DLT，3例SAE（2例可能與藥物有關(guān)的死亡）多中心IIb期（500mg/d定為初始劑量-59例）：主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR、CBR、OS、安全性、標(biāo)志物探索主要入組標(biāo)準(zhǔn)1.18歲～70歲的女性；2.