帕金森病的左旋多巴治療

帕金森病的左旋多巴治療第1頁/共32頁年齡越高，帕金森病患病率越高一項Meta分析顯示，PD患病率50歲前較低，60歲后呈上升趨勢1中國65歲以上人群總體患病率為1700/10萬2PringsheimT,etal.MovDisord.2014Nov;29(13)1583-90.中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,47：428-433PD患病率（/100人）年齡（歲）各地區(qū)各年齡段人群PD患病率第2頁/共32頁疾病的發(fā)生發(fā)展過程及關鍵目標3如何延緩發(fā)病如何提高生活質量如何延長蜜月期第3頁/共32頁鍛煉、運動+康復訓練神經修復+個體化及手術治療+心理疏導姑息治療前軀期早期中晚期癥狀波動異動癥姿勢平衡障礙非運動癥狀藥物治療CoelhoM,FerreiraJJ.NatRevNeurol,2012,8(8):435-442.中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,47（6）:428-433.全程管理：滿足帕金森病患者長期需求+早期預警綜合干預第4頁/共32頁如何用好帕金森病治療金標準（最有效）左旋多巴是關鍵第5頁/共32頁左旋多巴的發(fā)展歷程SchulzJB,etal.JNeurochem,2016,139Suppl1:3-7HornykiewiczO.JNeurol,2010,257:S249-252LD：levodopa，左旋多巴Birkmayer、Hornykiewicz等首次將LD引入PD治療的臨床試驗中，并獲得了明顯療效2Cotzias等報道了慢性、大劑量口服LD方案，此方法迅速成為優(yōu)于其他任何已知療法的臨床常規(guī)PD療法4自此，PD治療領域因LD的加入發(fā)生了革命性的改變1,3LD為主的DA替代療法逐漸成為PD治療的“金標準”1961年1967年現狀1817年JamesParkinson醫(yī)生首次清楚描述PD1陳海波.中華老年醫(yī)學雜志,2004,23:451-452OlehHornykiewicz.JNeurol(2010)257(Suppl2):S249–S252第6頁/共32頁：LD治療降低PD患者的殘疾和死亡率隨訪15年后嚴重殘疾或死亡的患者高達83%，且與未接受治療相比，LD單藥治療可減少PD患者的殘疾率及死亡率PoeweWH,etal,Neurology.1996Dec;47(6Suppl3):S146-52.確診后時間（年）嚴重殘疾或死亡百分比（%）嚴重殘疾或死亡率比較（未使用LDvs.LD治療）一項隊列研究隨訪了271例PD患者，調查殘疾（H&YIV-V級）及死亡的患者比例第7頁/共32頁：復方LD制劑較LD單用顯著改善PD癥狀RinneUK,etal.JNeurol.1975Dec2;211(1):1-9.一項隨機雙盲對照研究，納入94例PD患者，觀察比較復方LD（LD+卞絲肼，4:1）和LD單用治療4周的療效Webster評分變化趨勢治療兩周起，復方LD較單藥LD顯著降低Webster評分（p＜0.05），聯(lián)用芐絲肼后可明顯改善PD癥狀Webster評分周LD+芐絲肼評分平均改善60.3%LD單藥評分平均改善44.7%第8頁/共32頁復方LD制劑明顯減少惡心和嘔吐癥狀出現惡心和嘔吐的天數RinneUK,etal.JNeurol.1975Dec2;211(1):1-9.未出現惡心和嘔吐的患者比例出現不良反應的時間（天）10.6天20.5天復方LD治療顯著增加未發(fā)生惡心嘔吐的患者比例且患者發(fā)生不良反應的時間更少P＜0.05患者比例（%）第9頁/共32頁：運動并發(fā)癥：癥狀波動&異動癥運動并發(fā)癥主要包括兩種1：中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,47：428-433OlanowCW,etal.LancetNeurol,2006,5:677-687調查顯示，PD患者運動并發(fā)癥發(fā)生率較高2：LD治療5-10年的運動并發(fā)癥發(fā)生率年輕發(fā)病的患者運動并發(fā)癥發(fā)生率60%90%100%～劑末現象“開-關”現象“開”期延遲凍結現象劑峰異動肌張力障礙雙相異動癥狀波動異動癥第10頁/共32頁DEEP研究：

劑未現象發(fā)生與LD日劑量和使用時間相關StocchiF,etal.ParkinsonismRelatDisord,2014,20:204-211一項多中心橫斷面研究，納入617例PD患者，旨在評估WO發(fā)生率及其影響與無WO的患者相比，WO患者LD日劑量明顯更高，而LD使用時間無顯著差異WO：Wearing-Off，劑末現象患者LD使用時間比較LD使用時間（年）患者LD日劑量比較LD日劑量（mg/天）P=0.0002第11頁/共32頁長期使用LD與回避LD的癥狀波動發(fā)生風險無顯著差異對于癥狀波動發(fā)生風險：長期使用LDvs回避LD的兩種治療方案孰優(yōu)孰劣目前仍存在爭議GroupPDMC.etal.Lancet,2014,384:1196-1205患者7年隨訪癥狀波動發(fā)生率比較癥狀波動發(fā)生率（%）時間（年）P=0.3HR=1.11，95%CI，0.90-1.37長期使用LD組回避LD組56%53%兩組患者隨訪7年后癥狀波動發(fā)生風險并無顯著差異第12頁/共32頁低劑量使用LD，運動并發(fā)癥風險更低WarrenOlanowC,etal.MovDisord.2013Jul;28(8):1064-7112.1%無異動癥患者比例LD劑量對異動癥的影響治療時間（周）異動癥總發(fā)生率36.8%45.3%55.8%無“開-關”現象患者比例LD劑量對“開-關”現象的影響治療時間（周）“開-關”現象總發(fā)生率27.2%48.0%59.3%72.6%LD劑量＜400mg時，運動并發(fā)癥風險均明顯降低（p＜0.001）一項STRIDE-PD研究的后續(xù)研究，評估LD劑量對運動并發(fā)癥的影響第13頁/共32頁推遲使用LD并不能顯著推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生CiliaR,etal.Brain.2014Oct;137(Pt10)2731-42.從發(fā)病到診斷的時間從診斷到LD治療的時間LD治療但無運動并發(fā)癥的時間劑末現象異動癥伴有癥狀波動的PD患者意大利PD患者（n=64）加納PD患者（n=33）病程（年）LD（3.5年）劑末現象（5.5年）異動癥（6.5年）診斷（4.9年）LD（5.9年）劑末現象（6.0年）異動癥（7.0年）加納PD患者LD起始治療時間明顯更晚（4.2年vs.2.4年，P＜0.001），但兩類人群的癥狀波動和異動癥發(fā)生時間相似兩人群中LD起始治療與癥狀波動、異動癥發(fā)生時間間的關系第14頁/共32頁運動并發(fā)癥的發(fā)生機制正常情況下，黑質DA神經元連續(xù)放電，紋狀體內DA濃度處于相對穩(wěn)定的水平，形成對DA受體的連續(xù)穩(wěn)定刺激，但對于PD患者：EspayAJ.NeurolClin,2010,28:913-925牛軼碹.國外醫(yī)學·物理醫(yī)學與康復學分冊,2005,25:46-48DA神經元減少DA合成、儲存、釋放能力下降緩沖能力減弱補充外源性DA異常、間斷或波動性DA受體刺激LD半衰期短，血藥濃度波動大非生理性“脈沖樣”刺激：DA受體激活狀態(tài)不穩(wěn)定，突觸可塑性改變避免非生理性“脈沖樣”刺激可能是運動并發(fā)癥的治療關鍵第15頁/共32頁多巴胺神經元變性死亡背側殼核到紋狀體的神經纖維數量在1-4年已經消失殆盡Brain2013:136;2419–2431.第16頁/共32頁盡早、長期使用相對較低劑量左旋多巴是維持較好生活質量、避免異動癥發(fā)生的關鍵第17頁/共32頁持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）治療孫圣剛.等.神經損傷與功能重建,2007,2:317-320NyholmD.ClinPharmacokinet,2006,45:109-136NyholmD.ParkinsonismRelatDisord,2007,13Suppl:S13-17CDS：

continuousdopaminergicstimulation，持續(xù)性多巴胺能刺激改變LD給藥方式改變LD劑型延長LD半衰期更穩(wěn)定的LD血藥濃度平穩(wěn)持久的DA能刺激為了克服非生理“脈沖樣”刺激，需對紋狀體DA受體提供更持久的刺激，以在產生良好療效的同時降低運動并發(fā)癥的發(fā)生風險，即PD治療新理念—CDS1,2：第18頁/共32頁PD影響的神經通路及治療藥物的作用部位ConnollyBS,etal.JAMA.2014;311(16):1670-1683.第19頁/共32頁血腦屏障腦DA受體DDCCOMTLDLD單用LD治療約95%LD在外周通過DDC和COMT進行代謝3僅1%左右LD能進入腦內3恩他卡朋雙多巴片(達靈復）雙酶抑制作用，

延長LD半衰期至2.4h恩他卡朋雙多巴片對LD外周代謝過程中的雙酶抑制作用，能使LD半衰期延長至2.4h，生物利用度提高35%。穩(wěn)定LD血藥濃度，增加LD入腦，減少LD劑量，降低運動并發(fā)癥風險1,2Kuoppam?kiM,etal.IntJClinPharmacolTher,2010,48:756-760ReichmannH,etal.ExpertRevNeurother.2012Feb;12(2):119-31延長LD半衰期多巴胺

LD

3-OMD葉迎安,等.中國實用神經疾病雜志,2008,11(1):101-103.孫圣剛.等.神經損傷與功能重建,2007,2:317-320血腦屏障腦DA受體DDCCOMTLDDDCILD標準LD治療（LD/DDCI）COMT代謝增強，同時其代謝產物3-OMD與LD競爭入腦4可將LD血漿半衰期從50分鐘延長至1.5h2血腦屏障腦DA受體DDCCOMTLDDDCICOMTI恩他卡朋雙多巴片（LD/DDCI/COMTI）由于COMT代謝途徑被抑制3-OMD競爭入腦也減少1雙酶抑制作用，延長LD半衰期至2.4h1LD入腦量增加DDC：Dopadecarboxylase,多巴脫羧酶；COMT：CatecholO-methylTransferase,兒茶酚-氧位-甲基轉移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴第20頁/共32頁恩他卡朋雙多巴片可維持較高LD血漿濃度Kuoppam?kiM,etal.EurJClinPharmacol2009;65(5):443-455.一項開放式隨機對照研究，納入19例PD患者，旨在評估比較LCE和LC（100/150mg，4次/天）對LD的影響以及療效LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋雙多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片LD血漿濃度（ng/ml）LD血漿濃度（ng/ml）LD血漿濃度水平變化比較時間（h）時間（h）100/150mgLCE治療均可維持較LC治療更高的LD血漿濃度第21頁/共32頁一項開放式隨機對照研究，納入19例PD患者（其中8例有癥狀波動），旨在評估比較LCE和LC（100/150mg，4次/天）對LD的影響以及療效LCE可提高LD生物利用度，穩(wěn)定LD血漿水平LCE組曲線下面積（AUC）顯著高于LC組，LD生物利用度顯著提高LCE組LD血漿濃度峰谷差值更小，減小LD水平波動Kuoppam?kiM,etal.EurJClinPharmacol2009;65(5):443-455.LD血漿濃度峰谷差值（ng/ml）P＜0.05平均AUC（h?μg/ml）P＜0.0001P＜0.0001生物利用度和LD水平波動比較LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋雙多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片第22頁/共32頁LCE顯著改善早期PD患者的UPDRS評分LCE組UPDRS評分在第4周出現首次顯著改善，并持續(xù)顯著改善LCE組平均降低UPDRS總分1.9分，較LC組顯著改善PD癥狀一項隨機雙盲對照試驗，納入無運動并發(fā)癥的早期PD患者（H&Y分級為1-2.5）423例，隨機接受LCE和LC治療，旨在探究LCE的療效及安全性UPDRS總分比較平均UPDRS總分時間（周）總分平均差值（LCEvs.LC）=-1.9P=0.023LCE組LC組HauserRA,etal.MovDisord.2009Mar15;24(4)：541-50.第23頁/共32頁LCE顯著改善患者的“開-關”現象ReichmannH,etal.ExpertRevNeurother.2012Feb;12(2):119-31一項綜述對四項前瞻性隨機雙盲對照研究進行了合并分析，評估LCE和LC治療對“開-關”現象的療效時間（周）基線2481624停藥“開”期時間（h）改善治療對“開/關”期時間的療效比較121110980P＜0.001P＜0.001LCELC時間（月）“關”期時間（h）改善0123456*P＜0.05876543210*與LC相比，LCE治療顯著增加1.01h“開”期時間，顯著減少41min“關”期時間，且LCE停藥后“開”期時間明顯減少第24頁/共32頁恩他卡朋雙多巴片有利于實現CDS恩他卡朋雙多巴片是實現CDS方便、較理想的藥物，其可能代表了當前LD較為平衡、合理的給藥模式Perez-LloretS,etal.ParkinsonismRelatDisord,2012,18:501-505與標準左旋多巴治療方案相比，恩他卡朋雙多巴片治療：延長LD半衰期減少LD血藥濃度波動改善高劑量使用LD所致的運動并發(fā)癥第25頁/共32頁無需調整LD劑量，LCE直接替換LD，

更多患者得到改善ParkJ,etal.NeurolIndia.2017Jul-Aug;65(4)：746-751.不調整LD劑量換用LCE，更多患者得到改善不減少劑量比減少LD劑量組改善比例更高一項隨機多中心雙臂開放性研究，研究納入LD治療的患者，且均使用LCE替換LD，旨在評估換藥期間LD劑量調整對患者的影響；隨機分為LD維持劑量組（n=66）或LD減少劑量15%-25%組（n=41）兩組患者的PGI-C評分較基線變化明顯改善16%部分改善48%無變化26%部分惡化8%明顯惡化2%LD維持劑量組明顯改善3.3%部分改善23.3%無變化50%部分惡化20%明顯惡化3.3%LD減少劑量組PGI-C：Patientglobalimpressionofchange，患者全面印象變化量表第26頁/共32頁LCE直接替換LD

可改善“開-關”現象及UPDRS異動癥評分換用LCE后可增加開期時間，減少關期時間，并降低UPDRS運動并發(fā)癥評分且無需調整LD劑量ParkJ,etal.NeurolIndia.2017Jul-Aug;65(4)：746-751.癥狀時間（與基線比）患者“開-關”現象改善情況UPDRS-IV評分較基線變化值UPDRS-IV評分變化（與基線比）LD維持劑量組LD減少劑量組第27頁/共32頁指南推薦：恩他卡朋雙多巴片為

早發(fā)型PD患者初始治療首選ChenS,etal.TranslNeurodegener,2016,5:12中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,47：428-433中國帕金森病治療指南（第三版）中國帕金森病和運動障礙管理專家共識（2016）指南建議無認知障礙的早發(fā)型PD患者，初始治療首選非麥角類DA受體激動劑、MAO-B抑制劑或恩他卡朋雙多巴片指南建議不伴有智能減退的早發(fā)型患者，可有如下選擇：非麥角類DA受體激動劑、MAO-B抑制劑、金剛烷胺、LC或LCE首選藥物需根據患者具體情況選擇方案，并非以上順序第28頁/共32頁左旋多巴新藥研究針對腦內LD水平波動很可能與胃腸道吸收藥物的不穩(wěn)定性有關，繞開胃腸道給藥方式或可實現CDS：新型藥物給藥方式治療效果LD-卡比多巴腸凝膠劑經胃造瘺管直接送達空腸內多項研究證實其可減少PD患者運動并發(fā)癥發(fā)生，改善UPDRS和HRQOL評分，提高患者生活質量，但受經皮內鏡胃造口術的限制，目前推薦用于不宜口服用藥的患者1,2LD貼劑經皮給藥采用納米膠束系統(tǒng)實現了透