慢性丙肝抗病毒治療-首都醫(yī)科大學(xué)傳染病研究所

HCV治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害，阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量本課將重點(diǎn)介紹初治患者的抗病毒方案和無(wú)應(yīng)答及復(fù)發(fā)患者的抗病毒方案課前導(dǎo)讀第一頁(yè)，共35頁(yè)。內(nèi)容提要丙肝抗病毒治療的目標(biāo)及適應(yīng)證抗病毒治療應(yīng)答的概念影響抗病毒治療應(yīng)答的因素初治患者的抗病毒方案無(wú)應(yīng)答及復(fù)發(fā)患者的抗病毒方案第二頁(yè)，共35頁(yè)。丙肝抗病毒治療的目標(biāo)及療效評(píng)價(jià)持續(xù)清除或抑制病毒，減輕肝損傷，阻止及降低HCV相關(guān)肝硬化、肝衰竭與肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，降低HCV相關(guān)病死率，改善患者生活質(zhì)量抗病毒療效評(píng)價(jià)多采用短期的臨床指標(biāo)，包括病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答與肝組織學(xué)應(yīng)答等指標(biāo)第三頁(yè)，共35頁(yè)。丙肝抗病毒治療的適應(yīng)證HCVRNA陽(yáng)性（急、慢性肝炎、代償期肝硬化）（血清ALT水平不作為抗病毒治療的決定性指標(biāo)）無(wú)治療禁忌證肝功能Child-Pough分級(jí)C級(jí)；妊娠；未控制的抑郁性精神疾??；并存的嚴(yán)重軀體疾病，如嚴(yán)重的高血壓、心功能衰竭、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等；未控制的自身免疫性疾病；對(duì)抗病毒治療藥物過(guò)敏；患者粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)與血色素水平，不能耐受抗病毒治療；肝功能Child-Pough分級(jí)B級(jí)；甲狀腺疾??；接受器官移植現(xiàn)已控制的精神疾病，年齡（老、少）第四頁(yè)，共35頁(yè)。內(nèi)容提要丙肝抗病毒治療的適應(yīng)證抗病毒治療應(yīng)答的概念影響抗病毒治療應(yīng)答的因素初治患者的抗病毒方案無(wú)應(yīng)答及復(fù)發(fā)患者的治療第五頁(yè)，共35頁(yè)。快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)：治療4周時(shí)用敏感的定量PCR法檢查不到HCVRNA，對(duì)于2、3型及低病毒載量1型者如獲得RVR，可縮短抗病毒療程早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)：治療12周時(shí)HCVRNA下降≥2log(pEVR)或HCVRNA檢測(cè)不到(cEVR)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(ETR)：在24或48周的治療結(jié)束時(shí)HCVRNA檢測(cè)不到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)：治療結(jié)束后24周HCVRNA仍檢測(cè)不到，可預(yù)測(cè)長(zhǎng)期病毒學(xué)應(yīng)答應(yīng)答的基本概念第六頁(yè)，共35頁(yè)。緩慢應(yīng)答(SlowResponse)：治療12周時(shí)HCVRNA下降≥2log(pEVR)但仍能檢測(cè)到，到24周時(shí)HCVRNA檢測(cè)不到病毒學(xué)突破（Breakthrough）：治療中HCVRNA再現(xiàn)病毒學(xué)反彈（Relapse）：治療結(jié)束后HCVRNA再現(xiàn)無(wú)應(yīng)答（nonresponder）：治療24周血清HCVRNA不能被清除,其中無(wú)效應(yīng)答（Nullresponder）是指治療24周HCVRNA下降小于2logs部分應(yīng)答（Partialresponder）：治療24周時(shí)HCVRNA下降達(dá)到2logs，但仍能檢測(cè)到應(yīng)答的基本概念第七頁(yè)，共35頁(yè)。GhanyMG,etal.Hepatology.2009;49:1335-1374.AASLD2009UPDATE應(yīng)答的基本概念Breakthroughslowresponder第八頁(yè)，共35頁(yè)。內(nèi)容提要丙肝抗病毒治療的適應(yīng)證抗病毒治療應(yīng)答的概念影響抗病毒治療應(yīng)答的因素初治患者的抗病毒方案無(wú)應(yīng)答及復(fù)發(fā)患者的治療第九頁(yè)，共35頁(yè)。宿主因素年齡；體重胰島素抵抗有橋接樣壞死及纖維化、肝硬化合并HBV/HIV感染影響抗病毒治療應(yīng)答的因素病毒因素基因型病毒載量第十頁(yè)，共35頁(yè)。所有患者G1G2/3G4≤2×106copies/ml＞2×106copies/ml肝硬化G1≤2×106copies/ml＞2×106copies/mlG2/3≤2×106copies/ml＞2×106copies/ml48w基線基因型及HCVRNA載量與SVR關(guān)系第十一頁(yè)，共35頁(yè)?；蛐图翱共《痉桨笇?duì)SVR的影響MannsM,etallancet.2001Sep22：358(9286)：958-65第十二頁(yè)，共35頁(yè)。宿主因素年齡（老）；體重（大）胰島素抵抗有橋接樣壞死及纖維化、肝硬化合并HBV/HIV感染影響抗病毒治療應(yīng)答的因素病毒因素基因型(genotype1)病毒載量（viralloadhigh）第十三頁(yè)，共35頁(yè)。內(nèi)容提要丙肝抗病毒治療的適應(yīng)證抗病毒治療應(yīng)答的概念影響抗病毒治療應(yīng)答的因素初治患者的抗病毒方案無(wú)應(yīng)答及復(fù)發(fā)患者的治療第十四頁(yè)，共35頁(yè)。所有患者G1G2/3G4≤2×106copies/ml＞2×106copies/ml肝硬化G1≤2×106copies/ml＞2×106copies/mlG2/3≤2×106copies/ml＞2×106copies/ml48w基線基因型及HCVRNA載量與SVR關(guān)系第十五頁(yè)，共35頁(yè)。基因1型的RVR對(duì)SVR的預(yù)測(cè)PEG-IFN-2a+RBV800mg-1200mg*24W24%RVRHCV小于600000IU/ml，PEG-IFN-2b1.5ug+RBV800-1400mg*24W47%RVR第十六頁(yè)，共35頁(yè)。RVR對(duì)SVR的影響第十七頁(yè)，共35頁(yè)。HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140:346-355.PermissiongrantedbytheAmericanCollegeofPhysicians.2009基線基因型及療程與SVR關(guān)系24wLowDose24wStandardDose48wLowDose48wStandardDose基因1型：48周SVR較24周好（分別為高病毒載量47%、26％，低病毒載量65%、52％）基因2/3型組：48周的SVR與24周的相當(dāng)（分別為高病毒載量77%、83％，低病毒載量82%、80％）第十八頁(yè)，共35頁(yè)。緩慢應(yīng)答的基因1型延長(zhǎng)療程是否可提高應(yīng)答率PegIFNalfa-2b1.5μg/kg/day+RBV800-1400mg/day應(yīng)答率%48Wks(n=49)72Wks(n=52)PValue完成治療的患者數(shù)45480.75SVR（%）18380.03復(fù)發(fā)率（%）59200.004PearlmanBL,etal.Hepatology.2007;46:1688-1694.*緩慢應(yīng)答：12周HCV下降≥2log，但可檢測(cè)到，在24W時(shí)檢測(cè)不到Sanchez－TapiasJMGastroenterology2006，131：451－4603245BengT，Gastroenterology2006，130：1086－109717295354第十九頁(yè)，共35頁(yè)。思考慢性丙型肝炎初治患者抗病毒治療方案是怎樣的？（思考后，請(qǐng)?jiān)诮酉聛?lái)的內(nèi)容中驗(yàn)證您的答案是否準(zhǔn)確）第二十頁(yè)，共35頁(yè)。治療方案療程Peg-IFNα-2b1.0－1.5μg/kg，QWIH聯(lián)合RBV800mg/d24周或Peg-IFNα-2a135－180μg，QWIH或普通IFNα3-5MUQODIH基因2與3型初治患者參考治療方案

初治患者的抗病毒推薦方案與2009年AASLD方案一致第二十一頁(yè)，共35頁(yè)。初治患者的抗病毒方案基因1與4型初治患者參考治療方案

治療方案療程Peg-IFNα-2b1.0~1.5μg/kgQWIH聯(lián)合RBV（mg/d體重：<75kg：1000>75kg：1200或10.6～13mg/（kg?d）48周或Peg-IFNα-2a135~180μgQWIH或普通IFNα3-5MUQODIHAASLD方案：PEGINTRON+RBV三個(gè)劑量，按體重65kg－85kg，分別給800mg、1000mg、1200mg，大于105kg者1400mg緩慢應(yīng)答者是否可以通過(guò)延長(zhǎng)療程？未推薦第二十二頁(yè)，共35頁(yè)。內(nèi)容提要丙肝抗病毒治療的適應(yīng)證抗病毒治療應(yīng)答的概念影響抗病毒治療應(yīng)答的因素初治患者的抗病毒方案無(wú)應(yīng)答及復(fù)發(fā)患者的治療第二十三頁(yè)，共35頁(yè)。無(wú)應(yīng)答及復(fù)發(fā)患者的治療應(yīng)充分了解既往抗病毒治療情況藥物的類型及給藥途徑療程藥物劑量以及減量情況治療期間的病毒應(yīng)答情況患者對(duì)藥物的耐受程度患者對(duì)治療的依從性酗酒和靜脈吸毒是否合并HBV/HIV感染第二十四頁(yè)，共35頁(yè)。TaylorLE.ClinInfectDis.2005;40(suppl5):S355-S361.可能存在的問題問題解決辦法peg-IFN/RBV治療者依從性差患者教育，提高依從性副作用使治療受影響：劑量不足、療程不夠正確認(rèn)識(shí)副作用并正確處理監(jiān)測(cè)不夠，未能及早認(rèn)識(shí)到無(wú)應(yīng)答監(jiān)測(cè)點(diǎn)4,12,24,48W最好每月檢測(cè)一次在抗病毒藥減量或懷疑無(wú)應(yīng)答時(shí)要查在48、60、72W再查第二十五頁(yè)，共35頁(yè)。改善可糾正的因素再治療的選擇換用不同的制劑仍用原來(lái)的制劑延長(zhǎng)療程長(zhǎng)期維持治療增加劑量（如給誘導(dǎo)劑量）新抗病毒藥的應(yīng)用可能采取的措施第二十六頁(yè)，共35頁(yè)。IFNPEG-IFN+RBVKrawittEL，etal.JHepatol.2005；43：243-249原方案為IFN單藥者再治療方案用PEG-IFN+RBV復(fù)發(fā)者的（SVR%）無(wú)應(yīng)答者的（SVR%）G15317G2/35957全部5520第二十七頁(yè)，共35頁(yè)。CheruvattathR,etal.DigDisSci.2007;52:732-736:原用peg-IFNalfa-2a/2b+RBV，再用相同方案，2/20(10%)可獲SVR用另外一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程的治療SVR也有限PEG-IFN+RBVPEG-IFN+RBV第二十八頁(yè)，共35頁(yè)。GrossJ,etal.AASLD2005.Abstract60.IFN+RBVPEG-IFN+RBV

高劑量Peg-IFNalfa-2b3.0μg/kgQW+RBV：SVR：17％低劑量Peg-IFNalfa-2b1.5μg/kgQW+RBV:SVR：12%HCVRNA載量低者SVR高第二十九頁(yè)，共35頁(yè)。無(wú)應(yīng)答者再治療的應(yīng)答情況原治療方案再治療方案應(yīng)答率(%)PEG-IFN+RBVPEG-IFN+RBV5IFN單藥PEG-IFN+RBV20－40IFN+RBVPEG-IFN+RBV8-10AASLD2009年（美國(guó)）指南數(shù)據(jù)Peg-IFN＋RBV？/增加劑量？新方案：白蛋白干擾素、蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等長(zhǎng)期維持治療減輕炎癥但疾病進(jìn)展分別為34.1％與33.8％第三十頁(yè)，共35頁(yè)。復(fù)發(fā)者再治療的應(yīng)答情況

通常發(fā)生在停藥后12－24周用原方案常可獲得較好的療效延長(zhǎng)療程第三十一頁(yè)，共35頁(yè)。無(wú)應(yīng)答者初次治療方案再治療方案普通IFNαPeg-IFN或普通IFNα＋RBVPeg-IFNPeg-IFN＋RBV普通IFN＋RBVPeg-IFN＋RBV復(fù)發(fā)者原治療應(yīng)答好，停藥后復(fù)發(fā)者原方案/或延長(zhǎng)療程？推薦方案第三十二頁(yè)，共35頁(yè)。強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療考慮患者對(duì)原治療的耐受性（副作用）治療方案對(duì)其生活質(zhì)量的影響肝病的嚴(yán)重程度曾用的藥物，HCV基因型，HCVRNA載量，是否合并HIV，種族、是否酗酒等患者教育等第三十三頁(yè)，共35頁(yè)?？偨Y(jié)?丙肝抗病毒治療的適應(yīng)證：HCVRNA陽(yáng)性，無(wú)治療禁忌證?初治患者的抗病毒推薦治療方案：對(duì)于2、3型患者，Peg-IFNα-2b1.0－1.5μg