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文檔簡介
第一部分:出凝血的機理凝血系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)
現(xiàn)在是1頁\一共有84頁\編輯于星期五第二部分:
常用檢測方法
PTPTAINRCTAPTTACTBTBPC現(xiàn)在是2頁\一共有84頁\編輯于星期五第三部分常用抗血小板藥物、抗凝藥物、溶栓藥物的作用機制及其監(jiān)測方法。
抗血小板藥物(阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷、潘生丁)
抗凝血藥物(肝素、低分子肝素、華法令)抗血栓藥物(尿激酶UK、鏈激酶SK、t-PA、rt-PA)現(xiàn)在是3頁\一共有84頁\編輯于星期五凝血因子命名國際委員會于1959年8月召開專門會議
對已發(fā)現(xiàn)的十二種凝血因子根據(jù)被發(fā)現(xiàn)的順序
以羅馬數(shù)字予以命名Ⅰ
纖維蛋白原Ⅱ凝血酶原Ⅲ組織因子Ⅳ鈣離子Ⅴ易變因子Ⅶ穩(wěn)定因子Ⅷ抗甲種血友病球蛋白Ⅸ抗血友病因子乙Ⅹ斯多特-柏勞因子(stuart-prowerfactor)Ⅺ抗血友病因子丙Ⅻ接觸因子ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子Ⅵ是因子Ⅴ的活化形式,不是獨立的因子現(xiàn)在是4頁\一共有84頁\編輯于星期五凝血瀑布內(nèi)源性通路外源性通路現(xiàn)在是5頁\一共有84頁\編輯于星期五內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑受損組織釋放組織因子TF+VIICa2+ XaV,Ca2+PF3凝血酶原Ⅱ凝血酶Ⅱa纖維蛋白原Ⅰ 纖維蛋白Ⅰa
可溶性纖維蛋白聚合體
不溶性纖維蛋白聚合體共同通路表面損傷XIIXIIXVIIICa2+PF3XX凝血系統(tǒng)三個階段(一)凝血活酶形成階段(二)凝血酶形成階段(三)纖維蛋白形成階段現(xiàn)在是6頁\一共有84頁\編輯于星期五VII因子激活現(xiàn)在是7頁\一共有84頁\編輯于星期五X因子激活現(xiàn)在是8頁\一共有84頁\編輯于星期五凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂現(xiàn)在是9頁\一共有84頁\編輯于星期五纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白肽A和B現(xiàn)在是10頁\一共有84頁\編輯于星期五抗凝系統(tǒng)(一)AT-Ⅲ絲氨酸蛋白水解酶抑制物,對已激活以絲氨酸為活性中心的凝血因子有抑制物作用Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、ⅫaAT-Ⅲ64,000的糖蛋白,由單一多肽鏈組成,它可與絲氨酸蛋白水解酶的活性中心按1:1定量結(jié)合。使四種已被激活的凝血因子滅活。AT-Ⅲ占血漿中總抗凝血酶活性的50-67%現(xiàn)在是11頁\一共有84頁\編輯于星期五抗凝系統(tǒng)(二)肝素肝素作用于AT-Ⅲ的賴氨酸殘基而使抗凝血酶作用增強1000倍AT-Ⅲ肝素肝素—AT-Ⅲ復(fù)合物凝血酶凝血酶—AT-Ⅲ復(fù)合物肝素—AT-Ⅲ—凝血酶復(fù)合物游離出的肝素可循環(huán)使用現(xiàn)在是12頁\一共有84頁\編輯于星期五纖維蛋白溶解系統(tǒng)
纖溶激活物(t-PA,UK,SK)纖溶酶原纖溶酶(PL)纖維蛋白(Fg)纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)
FgPL片斷XPL片斷YPL片斷E
小分子多肽A.B.C片段D片斷D纖維酶原(Plasminogen,PLg)纖溶酶(Plasmin,PL)現(xiàn)在是13頁\一共有84頁\編輯于星期五凝血時間(clottingtime,CT)原理:血液離體后接觸帶負電荷的表面(玻璃器材)時Ⅻ被激活,激活內(nèi)凝系統(tǒng)正常值:4-12min本試驗操作簡便可以用手掌保溫,在床旁由醫(yī)師進行,既往最為常用。應(yīng)用肝素后CT延長至正常2倍左右,20-30min
現(xiàn)在是14頁\一共有84頁\編輯于星期五活化部分凝血活酶時間
(activatedpartialthromboplastintime,APTT)原理:以白陶土等為激活劑充分激活Ⅻ之后,測定被檢血漿的凝固時間正常值:35-45s病人結(jié)果較正常延長,超過10s有意義意義:(1)參加凝血活酶形成的因子↓,如Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ,血友病甲、乙、丙。(2)凝血酶原,纖維蛋白嚴(yán)重↓(3)肝素抗凝治療時其中肝素抗凝治療期間要求APTT延長到正常值1.5-2.5,是監(jiān)測肝素用量較理想的試驗。常用范圍75-100s阜外醫(yī)院(60-80s)<75s可能抗凝不充分>100s可導(dǎo)致出血現(xiàn)在是15頁\一共有84頁\編輯于星期五活化凝血時間
(activatedclottingtime,ACT)原理:同試管法全血凝固時間(CT),但因試管內(nèi)預(yù)先加入少量接觸活化用凝血活酶混懸液,能充分激活血中Ⅻ,并為凝血反應(yīng)提供豐富的催化表面,使凝固時間縮短,比CT更敏感,且節(jié)省臨床醫(yī)師床邊監(jiān)測的時間。正常值:59.2-117s應(yīng)用肝素后的預(yù)期值180-300s現(xiàn)在是16頁\一共有84頁\編輯于星期五凝血酶原時間(prothrombin,PT)原理:在被檢血漿中加入過量的組織因子(兔腦或胎盤浸液)和鈣離子使迅速生成外源性凝血酶原激活物,后者能使被檢血漿迅速凝固,其所需時間稱為PT,主試驗主要檢測外源性凝血系統(tǒng)。檢測Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ含量和活性現(xiàn)在是17頁\一共有84頁\編輯于星期五凝血酶原時間(prothrombin,PT)正常值:PT11-13sPTA(%)80-120%INR1±0.15(0.85-1.15)PR(凝血酶原時間比值)=病人PT(s)/正常對照PT(s)PT延長至正常2倍時,PR值約增至2倍INR=PRISI
INR國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internationalnormalizedratio,INR)PR凝血酶原時間比值
ISI國際敏感指數(shù)(internationalsensitivityindex,ISI)INR與PT成正比華法令抗凝治療要求
與PTA成反比PT11-13s20-30sPTA80-120%30-40%INR0.85-1.152-3
現(xiàn)在是18頁\一共有84頁\編輯于星期五血小板的功能血小板計數(shù)BPC10-30萬/mm3BPC<10萬/mm3稱為血小板減少常見于:1.血小板生成↓:見于造血功能受到損害,如再障、急性白血病、急性放射病2.血小板破壞↑:見于原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP),脾功能亢進3.血小板消耗過多↑:如彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)現(xiàn)在是19頁\一共有84頁\編輯于星期五血小板的功能
血小板粘附功能(pletletadhensivetest,PadT)
血小板所具有的能粘附于膠原纖維及其他帶負電荷物質(zhì)表面的特性,稱為粘附功能。以粘附率表示,當(dāng)一定量抗凝血液與一定表面積的異物表面(如玻璃珠或玻璃瓶內(nèi)壁)接觸一定時間后,即有一定數(shù)量的BPC粘附于異物表面,測定其粘附前、后BPC數(shù)值之差,便于計算出粘附率。正常值:男性34.9±5.95%女性39.4±5.19%現(xiàn)在是20頁\一共有84頁\編輯于星期五血小板黏附內(nèi)皮膠原蛋白現(xiàn)在是21頁\一共有84頁\編輯于星期五血小板黏附現(xiàn)在是22頁\一共有84頁\編輯于星期五mod.nachRossR,NEnglJMed340(1999)&Falketal.,Circulation92(1995)纖維帽形成巨嗜細胞積聚壞死核心形成血管壁有脂核的冠狀動脈斑塊動脈粥樣硬化的病理
不穩(wěn)定的有纖維帽的斑塊現(xiàn)在是23頁\一共有84頁\編輯于星期五PlaquerupturePlateletadhesionPlateletactivationPartiallyocclusivearterial
thrombosis&unstableanginaMicroembolization&non-STelevationMITotallyocclusivearterialthrombosis&STelevationMIPathogenesisofAcuteCoronarySyndromesAdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.現(xiàn)在是24頁\一共有84頁\編輯于星期五PlateletAdhesion,Activation,
andAggregationWhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B.Vesselwall現(xiàn)在是25頁\一共有84頁\編輯于星期五Thrombosis:PlateletsandtheCoagulationSystemXIntrinsicSystemExtrinsicSystemSurfacecontactPlateletmembraneXIIXIIaXIXIaIXIXa+VIII+CaInjuryTissueThromboplastin+VIIXa+V+CaProthrombinasecomplexPlateletmembraneProthrombinThrombinFibrinogenStabili-zationXIIIaFibrin1.CollagenvWF2.Thrombin3.ADP-Serotonin4.TxA2Platelet-chainFibronectinvWF-chainFibrinogenIIIaIIbIbIaIIIaIIbIIIaIIbCa++Ca++IIIaIIbCa++IIIaIIbCa++Steinetal.JAmCollCardiol.1989;14:813-836.現(xiàn)在是26頁\一共有84頁\編輯于星期五血小板的功能血小板聚集功能(pletletaggregationtest,PagT)
血小板之間相互粘著的特性稱為血小板聚集聚集誘導(dǎo)劑:ADP膠原、凝血酶、腎上腺素測定:血小板聚集儀、用誘導(dǎo)劑ADP正常值:最大聚集率為:62.7±16.1%現(xiàn)在是27頁\一共有84頁\編輯于星期五有關(guān)纖溶亢進的檢查3P試驗:血漿魚精蛋白副凝試驗(plasmaprotamineparacoagulationtest,3P試驗)原理:檢測FDP的存在
抗凝血漿0.5ml+1%魚精蛋白溶液0.05ml,37℃水溶15min可見纖維蛋白絲陽性FDP與纖維蛋白單體結(jié)合(FM)+魚精蛋白使FDP與FM分開
FM自行聚合(副凝)正常:3P試驗(一)臨床意義:1.DIC繼發(fā)纖溶亢進期3P(+)陽性率68.1-78.9%2.溶拴治療后3P可呈陽性(+)
現(xiàn)在是28頁\一共有84頁\編輯于星期五有關(guān)纖溶亢進的檢查FDP定量
(fibrinogendegradationproduct,F(xiàn)DP)正常值:正常人血清中FDP含量<10ug/ml意義:1.DIC伴纖溶亢進時血中FDP↑達數(shù)千至1萬ug/ml2.溶栓治療后,常見FDP↑可>5000ug/ml現(xiàn)在是29頁\一共有84頁\編輯于星期五抗血小板治療
(抑制血小板的粘附和聚集功能)阿斯匹林:抑制環(huán)化加氧酶使TXA2↓,抑制血小板聚集血小板膜磷脂阿斯匹林花生四烯酸(-)環(huán)化加氧酶環(huán)內(nèi)過氧化物(PGG2、PGH2)TXA2合成酶TXA2血小板釋放ADP使環(huán)化加氧酶活化中心的絲氨酸乙?;龠M血小板聚集而失活,因而TXA2↓,抑制血小板聚集水楊酸乙酰水楊酸現(xiàn)在是30頁\一共有84頁\編輯于星期五抗血小板治療
(抑制血小板的粘附和聚集功能)潘生丁(persaritin,雙嘧啶胺醇)
使cAMP↑抑制血小板聚集,抑制磷酸二酯酶增加血小板內(nèi)cAMP,抑制血小板聚集ATP腺苷酸環(huán)化酶cAMP磷酸二酯酶5`-AMP現(xiàn)在是31頁\一共有84頁\編輯于星期五抗血小板治療
(抑制血小板的粘附和聚集功能)抵克力得(ticlopidine,噻氯匹定)
抑制ADP、膠原、凝血酶等誘生劑對BPC的聚集1.抑制膠原、ADP、凝血酶和腎上腺素等誘發(fā)的血小板聚集2.腺苷酸環(huán)化酶↑,使血小板內(nèi)cAMP↑,抑制血小板聚集
C14H14ClNS·HCl301.6劑型250mg/1片10片/盒劑量250mgQd副作用:WBC↓BPC↓胃腸道刺激起作用慢,需3-5天才能達到有效血濃度需檢測血象
現(xiàn)在是32頁\一共有84頁\編輯于星期五抗血小板治療
(抑制血小板的粘附和聚集功能)氯吡格雷(clopidogrel),又稱波立維機制:能通過抑制血小板ADP受體而有效地減少血小板的激活和聚集。第二代ADP受體拮抗劑波立維優(yōu)于抵克力得,無減少白細胞和血小板的副作用且起作用快,頓服300mg后2h,則能達到有效血濃度。劑量和用法:75mg/片,75mgQd現(xiàn)在是33頁\一共有84頁\編輯于星期五抗血小板治療
(抑制血小板的粘附和聚集功能)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑阿昔單抗(Reopro,Abciximab)替羅非班(Tirofiban)整合素(Intergrilin)
主要用于介入治療的患者,特別是用于ACS患者急診介入治療術(shù)后,可明顯減少急性和亞急性血栓形成的發(fā)生率?,F(xiàn)在是34頁\一共有84頁\編輯于星期五SitesofAnti-ThromboticDrugsTissuefactorPlasmaclottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlateletaggregationConformational
activationofGPIIb/IIIaCollagenThromboxaneA2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinHirudinArgatrobanFactorXaLMWHHeparinThrombo-lytics現(xiàn)在是35頁\一共有84頁\編輯于星期五防治血栓形成的戰(zhàn)略溶栓治療-----溶解已形成的血栓抗凝治療預(yù)防新的血栓形成抗血小板治療3個環(huán)節(jié)同時進行最為理想現(xiàn)在是36頁\一共有84頁\編輯于星期五PCI后的血小板激活
早期和長期缺血事件的危險
24小時內(nèi)發(fā)病率:0.6%1急性血栓形成亞急性血栓形成
4周內(nèi)發(fā)病率:0.5%-5.7%1死亡或心梗
1年發(fā)病率:15.8%21.MakK-Hetal.JAmCollCardiol.1996;27:494-5032.
SteinhublSetal.Circulation.1999;100:18(suppl):I-380.Abstract1993支架植入的并發(fā)癥動脈粥樣血栓形成性疾病的并發(fā)癥現(xiàn)在是37頁\一共有84頁\編輯于星期五CREDO研究背景早期預(yù)先治療的需要波立維負荷劑量提供早期益處如果在操作前就給予負荷劑量,這種早期益處將被增強長期治療的需要接受PCI治療的患者是長期心臟事件的高危人群在PCI后1年和3年,死亡,心梗和血管再建的發(fā)生率增加(15%)較高的事件發(fā)生率代表在冠狀血管中其他部位有動脈血栓形成的發(fā)生也有在其它動脈血管(腦血管和周圍血管)中預(yù)防動脈血栓形成的需要SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420現(xiàn)在是38頁\一共有84頁\編輯于星期五CREDO目的在接受標(biāo)準(zhǔn)治療(包括阿司匹林)的患者中,評價波立維75mg與安慰劑長期(1年)治療的長期療效在接受PCI的患者中,評價預(yù)先給予300mg負荷劑量治療對28天時死亡(所有原因),心梗(Q或非Q波)或UTVR聯(lián)合終點的影響評價波立維的安全性,尤其是大出血事件的發(fā)生及被迫停用研究藥物的頻率UTVR=UrgentTargetVesselRevascularization
SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420現(xiàn)在是39頁\一共有84頁\編輯于星期五CREDO終點1年終點到1年時首次出現(xiàn)下列的任何事件:死亡,心?;蛑酗L(fēng)28天終點到28天時首次出現(xiàn)下列癥狀群的任何事件:死亡,心梗或急性TVRSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420現(xiàn)在是40頁\一共有84頁\編輯于星期五1年CREDO
波立維在PCI患者中的療效和安全性A組B組n=2116患者PCI28天安慰劑負荷劑量
+ASA325mg安慰劑+ASA81–325mg波立維75mg+ASA81–325mgPCI前3–24小時波立維負荷劑量
300mg
+ASA325mg波立維75mg
+ASA325mg波立維75mg
+ASA325mg現(xiàn)在是41頁\一共有84頁\編輯于星期五需要PCI的臨床診斷 波立維* 安慰劑*
(n=1,053) (n=1,063)
不穩(wěn)定性心絞痛(%) 52.5 53.1近期心梗(%) 14.3 13.1穩(wěn)定性心絞痛和其它(%) 32.8 32.8 *OntopofstandardtherapyincludingASASteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420現(xiàn)在是42頁\一共有84頁\編輯于星期五PCI病人長期波立維治療的益處27%RRRp=0.02波立維*安慰劑*#心梗,中風(fēng)或死亡(%)隨機化后的月數(shù)0369128.5%11.5%*OntopofstandardtherapyincludingASA#Allpatientsreceived波立維postPCIuptoday28051015teinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420
見效早
受益隨著時間增加良好治療的病人現(xiàn)在是43頁\一共有84頁\編輯于星期五波立維的長期統(tǒng)一效果0.60.81.01.2GPIIb/IIIa抑制劑是 (N=826)否 (N=1289)ACS是 (N=1407)否 (N=694)糖尿病是 (N=560)否 (N=1556)支架是 (N=1616)否 (N=500)男性 (N=1510)女性 (N=606)總數(shù) (N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.1 26.90.4Hazardratio(95%CI)安慰劑*較好波立維*較好RRR(1年時的效果,中風(fēng)或死亡)SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420*OntopofstandardtherapyincludingASA現(xiàn)在是44頁\一共有84頁\編輯于星期五CREDO-1年結(jié)果1年的長期結(jié)果顯示心梗,中風(fēng)和死亡的聯(lián)合終點RRR減少了27%(p=0.02)這種益處在所有的病人亞組均一致CREDO研究的患者接受了全美最好的標(biāo)準(zhǔn)治療:幾乎半數(shù)患者接受了GPIIb/IIIa抑制劑治療,波立維在GPIIb/IIIa的基礎(chǔ)上顯示出進一步的益處從用藥到行PCI的時間很短:3~24小時(遵循方案);平均=9.8小時SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420現(xiàn)在是45頁\一共有84頁\編輯于星期五1年CREDO
A組B組n=2116病人PCI28天安慰劑負荷劑量
+ASA325mgPCI前3–24小時波立維負荷劑量
300mg
+ASA325mg波立維75mg
+ASA325mg波立維75mg
+ASA325mg現(xiàn)在是46頁\一共有84頁\編輯于星期五波立維預(yù)先治療的早期療效*FromPCIto28days,ontopofstandardtherapyincludingASA(325mgfromrandomizationtoDay28)PT=Pretreatment
UTVR:UrgentTargetVesselRevascularizationSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–242038.6%RRRp=0.05隨機化后天數(shù)10987654321007142128PT-波立維<6h死亡,心梗,UTVR(%)No-PT波立維*5.8%8.3%28天結(jié)果7.9%PT-波立維6-24h現(xiàn)在是47頁\一共有84頁\編輯于星期五CREDO-28天結(jié)果28天的結(jié)果顯示波立維預(yù)先治療有帶來益處的趨勢(300mg負荷劑量):RRR=18.5%;p=0.23
資料顯示PCI的時間很重要(>6h和<24h);負荷劑量要盡可能早在靜脈用GPIIb/IIIa基礎(chǔ)上加用波立維有進一步的益處,安全性相似SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420現(xiàn)在是48頁\一共有84頁\編輯于星期五波立維的超過28天的持續(xù)治療可以使死亡,心梗和中風(fēng)的聯(lián)合終點的RRR進一步降低37.4%。SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420
從29天到1年波立維治療所增加的益處現(xiàn)在是49頁\一共有84頁\編輯于星期五安全性指標(biāo):大出血事件
28天的結(jié)果ITT
*OntopofstandardtherapyincludingASAITT=Intent-to-treatpopulationPP=PerProtocolpopulation
SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–24200.347(1.3%)11(2.3%)>0.999(2.3%)9(2.1%)0.1236(3.4%)50(4.7%)0.374(0.4%)1(0.1%)0.2440(3.8%)51(4.8%)P-value主要出血所有狀況未進行介入治療進行介入治療應(yīng)用GPIIb/IIIa(n=823)(n=991)波立維先期治療(n=1,053)無先期治療(n=1,063)現(xiàn)在是50頁\一共有84頁\編輯于星期五抗凝血藥物低分子量肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)以普通肝素為原料,通過層析、化學(xué)修飾和酶解等方法制成的普通肝素由兩類分子組成:Ⅰ類和Ⅱ類(ⅡA、ⅡB)Ⅰ類與AT-Ⅲ親和力較弱ⅡA與AT-Ⅲ親和力極強,并具有抗Ⅹa活性ⅡB與AT-Ⅲ親和力極強,具有抗Ⅱa活性LMWH含有75%Ⅰ類,25%ⅡA,而ⅡB含量極少因此,LMWH有很強的抗Ⅹa活性和AT-Ⅲ親和力,而抗Ⅱa活性則較低現(xiàn)在是51頁\一共有84頁\編輯于星期五普通肝素與低分子肝素的比較低分子肝素2:1-4:12000-12000>24h+高無需++抗Xa:IIa活性比值分子量作用持續(xù)時間與內(nèi)皮細胞結(jié)合能力生物利用度需aPTT監(jiān)測致出血傾向?qū)ρ“逡种谱饔闷胀ǜ嗡?:13000-500004-5h++++低需要++++++++Antman1998現(xiàn)在是52頁\一共有84頁\編輯于星期五生產(chǎn)制造過程肝素的來源鹽的性質(zhì)平均分子量,分子量分布分子鏈末端的結(jié)構(gòu)硫酸化程度抗Xa:IIa活性比值藥代動力學(xué),藥效學(xué)特性臨床循證低分子肝素之間的不同點現(xiàn)在是53頁\一共有84頁\編輯于星期五
克賽Clexane
速碧林Fraxiparine
法安明Fragmin不同低分子肝素的分子鏈末端結(jié)構(gòu)不同現(xiàn)在是54頁\一共有84頁\編輯于星期五通用名
Dalteparin達肝素
Enoxaparin依諾肝素
Nadroparin納屈肝素Parnaparin*Reviparin
Tinzaparin制造工藝硝酸解聚
肝素苯甲基酯堿性解聚
硝酸解聚
過氧化氫和銅氧化解聚
硝酸解聚酶法解聚(肝素酶)商品名Fragmin法安明
Clexane克賽
Fraxiparine速碧林
Fluxum栓復(fù)欣
Clivarin諾易平LogiparinInnohep鹽
鈉
鈉鈣
鈉鈉鈉公司
法瑪西亞普強
安萬特
賽諾菲
OpocrinKnoll
Novo-NordiskLeo*來源為牛+豬肝素;其他均為豬肝素不同低分子肝素的制備:
降解方法和精確的制造過程決定不同的分子量分布
現(xiàn)在是55頁\一共有84頁\編輯于星期五J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin 速碧林Enoxaparin 克賽Dalteparin 法安明Parnaparin 栓復(fù)欣ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM) 普通肝素%片段>7500道爾頓%片段介于2500&7500道爾頓之間%片段<2500道爾頓低分子肝素的分子量分布不同現(xiàn)在是56頁\一共有84頁\編輯于星期五R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645產(chǎn)品(通用名,商品名)平均分子量(道爾頓)梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin達肝素法安明5100Enoxaparin依諾肝素
克賽4170Nadroparin那屈肝素速碧林4470Parnaparin帕肝素栓復(fù)欣6610Tinzaparin亭扎肝素6100低分子肝素的平均分子量不同現(xiàn)在是57頁\一共有84頁\編輯于星期五低分子量肝素(LMWH)
Anti-XaAnti-IIa 比率
(IU/mg干質(zhì))(IU/mg干質(zhì))Enoxaparin1依諾肝素(克賽)
102.8 24.9 4.1Nadroparin1那屈肝素(速碧林)
103.6
29.9 3.5Reviparin2
瑞肝素
127 363.5Dalteparin1達肝素(法安明)
167.2 64.2 2.4Certoparin1舍托肝素 106.4 44.7 2.4Tinzaparin1亭扎肝素
99.6 53.71.9UFH3 肝素193 1931.01.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S4.BergqvistD,etal.BrJSurg1995;82:496-501Anti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4LMWH,low-molecular-weightheparinUFH,unfractionatedheparin現(xiàn)在是58頁\一共有84頁\編輯于星期五低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗
研究名稱 低分子肝素 vs.對照組 結(jié)果FRISC 法安明vs.安慰劑 +/-FRISC-II 法安明vs.安慰劑/介入vs.非介入 -FRIC 法安明vs.普通肝素 +/-TIMI-11A 克賽(1.0mgvs.1.25mg/kg) 劑量范圍研究FRAXIS 速避凝vs.普通肝素 -ESSENCE 克賽vs.普通肝素 ++TIMI-11B 克賽vs.普通肝素 ++現(xiàn)在是59頁\一共有84頁\編輯于星期五速避凝0.1ml/10kgq12H皮下1-6天速避凝0.1ml/10kgq12H皮下速避凝0.1ml/10kgq12H皮下7-14天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗低分子肝素安慰劑普通肝素靜脈FRAXIS低分子肝素安慰劑N=3,46817國家179中心設(shè)計:隨機,三盲,安慰劑對照,平行組,多中心主要臨床終點:14天時的心因死亡,心梗和再梗/再發(fā)心絞痛現(xiàn)在是60頁\一共有84頁\編輯于星期五FRAXIS有效性:死亡,心?;蛟侔l(fā)心絞痛18.1%
0246810121416182004812169014天速避凝6天速避凝20.0%%天17.8%普通肝素26.2%22.2%22.3%MCE現(xiàn)在是61頁\一共有84頁\編輯于星期五FRAXIS(速避凝Nadroparin)
結(jié)果主要臨床終點(心因死亡,心梗,再發(fā)心絞痛)在6天和14天時,三個治療組之間沒有顯著差異但是速避凝14天治療組在第3個月時,明顯較差延長至14天的速避凝治療,非但沒有取得附加的臨床收益,而且增加病人出血的危險現(xiàn)在是62頁\一共有84頁\編輯于星期五試驗設(shè)計克賽1mg/kgq12H皮下+阿司匹林普通肝素靜脈,調(diào)整劑量+阿司匹林14天14天30天30天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗治療期至少48小時,最長8天隨訪期N=3,171ESSENCE1年1年MI,myocardialinfarctionASA,acetylsalicylicacidUFH,unfractionatedheparinIV,intravenousCohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)現(xiàn)在是63頁\一共有84頁\編輯于星期五25201510502468101214161820222426283030普通肝素克賽入組后天數(shù)發(fā)生心臟事件的病人%14天,30天的事件累計:死亡,心梗或復(fù)發(fā)心絞痛p=0.019p=0.016ESSENCECohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52現(xiàn)在是64頁\一共有84頁\編輯于星期五結(jié)論
ESSENCE克賽明顯減少不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者14-天時三重終點事件(死亡,心肌梗塞,復(fù)發(fā)性心絞痛)發(fā)生率,并持續(xù)下降到第30天這種優(yōu)越性是在沒有增加嚴(yán)重出血事件發(fā)生率的前提下取得的,但輕微出血事件發(fā)生率增加了,主要是由于注射部位淤斑造成的CohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52現(xiàn)在是65頁\一共有84頁\編輯于星期五普通肝素克賽治療藥物事件累積發(fā)生率(%)02468101214月0510152025303540P=0.022ESSENCE-1年隨訪P=0.0161年時的心臟事件的累計:死亡,心梗,再發(fā)心絞痛
克賽的治療優(yōu)勢在1年時依然存在現(xiàn)在是66頁\一共有84頁\編輯于星期五結(jié)論在1年時,同普通肝素治療組相比,克賽組患者死亡、心肌梗塞或復(fù)發(fā)性心絞痛事件發(fā)生風(fēng)險明顯下降(P=0.022)ESSENCE研究中克賽相對于普通肝素在第14天和30天的顯現(xiàn)的早期治療優(yōu)勢可保持到1年在1年時,同普通肝素組相比,克賽組患者醫(yī)療花費明顯減少克賽組患者持續(xù)減少了住院時間、心臟手術(shù)率和30天住院治療和占用醫(yī)生時間花費美國對患者統(tǒng)計結(jié)果顯示,克賽治療組患者每人可節(jié)約超過US$1000ESSENCE-1年隨訪現(xiàn)在是67頁\一共有84頁\編輯于星期五克賽固定劑量<65kg >65kg40mg 60mgq12h試驗設(shè)計克賽30mg靜注+1.0mg/kgq12h皮下普通肝素70U/kg靜注+15U/Kg/h靜脈不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗急性期最短72h,最長8天慢性期固定劑量安慰劑皮下q12h43天N=3,910TIMI-11B延長35天現(xiàn)在是68頁\一共有84頁\編輯于星期五發(fā)生第一次事件的時間(三重終點):急性期
克賽組48小時事件發(fā)生率明顯下降10–8–6–4–2–08163240485672普通肝素克賽隨機后小時發(fā)生事件病人%7.3%5.5%相對風(fēng)險降低:23.8%P=0.029Tripleendpoint,death/myocardialinfarction/urgentrevascularizationUFH,unfractionatedheparinAntmanEM,etal.Circulation
1999;100:1593-1601TIMI-11B現(xiàn)在是69頁\一共有84頁\編輯于星期五死亡,心梗或急診血運重建246810121416182002468101214P=0.029
RRR15%普通肝素克賽16.7%14.2%%天14.5%12.4%P=0.048
RRR15%TIMI-11B現(xiàn)在是70頁\一共有84頁\編輯于星期五主要臨床終點:43天
死亡,心?;蚣痹\血運重建02468101214161820048121620242832364043P=0.048
RRR12%普通肝素克賽19.7%17.3%%天TIMI-11B現(xiàn)在是71頁\一共有84頁\編輯于星期五結(jié)論:急性期克賽在急性期治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗,減少死亡和嚴(yán)重心臟缺血事件方面,明顯優(yōu)于普通肝素具有這樣的優(yōu)越性的同時,克賽并不增加嚴(yán)重出血TIMI11B研究的結(jié)果肯定了克賽治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者的優(yōu)越性與克賽初始的臨床優(yōu)勢一直維持到第43天,可是并未觀察到慢性期治療有關(guān)的心臟事件的進一步降低慢性期治療中,克賽組的主要出血(病人自發(fā)的和與治療有關(guān)的)較安慰劑組有增加,但總
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