兩性霉素B霧化吸入有效性探討

背景兩性霉素B（AmB）為最早應用于臨床的抗真菌藥，但由于其靜脈應用不良反應明顯，限制了臨床廣泛使用。注射用兩性霉素B（歐泊）藥品說明書有超聲霧化吸入給藥方式的記錄。但目前霧化吸入兩性霉素B仍未廣泛應用于臨床。本文擬通過匯報4篇兩性霉素B霧化吸入方式給藥的相關文獻，探討兩性霉素B霧化吸入給藥的有效性及安全性，為AmB霧化吸入預防性應用提供更充分的循證醫(yī)學證據。第一頁，共36頁。相關研究1兩性霉素B霧化吸入治療肺真菌感染的臨床觀察一、研究對象肺部感染表現(xiàn)胡晶,胡巍,姜燕,等.臨床內科雜志,2011,28(11):784-785.臨床癥狀實驗室檢查影像學表現(xiàn)1.發(fā)熱，最高39.5℃50例2.咳嗽、咳痰（痰多不易咳出）48例3.胸痛、呼吸困難42例4.咯血（均為小量咯血）8例5.雙肺可聞及干濕性啰音22例1.NEUT<0.5*10^9/L8例2.NEUT0.5~1*10^9/L17例3.Gtest或GM

test陽性37例4.痰培養(yǎng)出曲霉菌、念珠菌或毛霉菌34例胸部CT檢查可見紋理增粗、增多表現(xiàn)為斑片狀影、結節(jié)影或團塊影，其中4例可見典型暈征、新月征，病變靠近胸膜多見。均符合《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》臨床診斷標準第二頁，共36頁。相關研究1兩性霉素B霧化吸入治療肺真菌感染的臨床觀察二、研究對象資料將兩組患者分為觀察組與對照組，兩組患者年齡、性別構成、伴發(fā)疾病比較無統(tǒng)計學意義伴發(fā)疾病性別年齡肝硬化脾功能亢進并白細胞減少10例2DM15例COPD18例IPF6例矽肺1例男性38例女性12例49~69歲平均年齡58歲胡晶,胡巍,姜燕,等.臨床內科雜志,2011,28(11):784-785.第三頁，共36頁。相關研究1兩性霉素B霧化吸入治療肺真菌感染的臨床觀察對照組AmB5~25mg

+0.9%NS500ml從5mg/d逐漸加量至25mg/d，滴注時間>6h，qd，后以25mg/d維持治療14d

觀察組AmB25mg+0.9%NS20ml取10ml霧化吸入約15~20min，qd，持續(xù)治療14d治療方法胡晶,胡巍,姜燕,等.臨床內科雜志,2011,28(11):784-785.第四頁，共36頁。相關研究1四、療效判定標準兩性霉素B霧化吸入治療肺真菌感染的臨床觀察痊愈顯效好轉無效發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀完全消失，肺部陰影吸收癥狀緩解，肺部陰影大部分吸收癥狀稍減輕，肺部陰影無明顯吸收癥狀無改善甚至加重，肺部陰影無吸收甚至增多胡晶,胡巍,姜燕,等.臨床內科雜志,2011,28(11):784-785.第五頁，共36頁。相關研究1五、臨床療效觀察兩性霉素B霧化吸入治療肺真菌感染的臨床觀察胡晶,胡巍,姜燕,等.臨床內科雜志,2011,28(11):784-785.組別例數(shù)痊愈顯效好轉無效有效率對照組171232088.2觀察組251446172.0#與對照組比較，#P>0.05表1對照組與觀察組療效比較（例）第六頁，共36頁。相關研究1六、藥物不良反應觀察兩性霉素B霧化吸入治療肺真菌感染的臨床觀察胡晶,胡巍,姜燕,等.臨床內科雜志,2011,28(11):784-785.第七頁，共36頁。相關研究1七、小結霧化吸入與靜脈應用兩性霉素B治療肺部真菌感染療效相當。霧化吸入兩性霉素B通過局部給藥，減少用藥劑量，避免或減輕了靜脈用藥所引起的不良反應。兩性霉素B霧化吸入治療肺真菌感染的臨床觀察胡晶,胡巍,姜燕,等.臨床內科雜志,2011,28(11):784-785.第八頁，共36頁。相關研究2一、研究對象資料氟康唑聯(lián)合兩性霉素B霧化吸人治療老年糖尿病下呼吸道真菌感染的療效分析張敏,陳樹.臨床內科雜志,2010,27(7):452-453.痰真菌培養(yǎng)結果性別年齡白色念珠菌26例光滑念珠菌9例熱帶念珠菌8例克柔念珠菌3例男性30例女性16例68.25±4.78歲將患者隨機分為2組，各23例。兩組患者一般資料具有可比性。均符合《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則》臨床診斷標準第九頁，共36頁。相關研究2二、療效判斷氟康唑聯(lián)合兩性霉素B霧化吸人治療老年糖尿病下呼吸道真菌感染的療效分析張敏,陳樹.臨床內科雜志,2010,27(7):452-453.痊愈顯效好轉無效咳嗽、咳痰氣喘等癥狀消失，體溫正常，肺部陰影完全吸收?？人?、咳痰氣喘等癥狀明顯改善，體溫正常，肺部陰影大部分吸收?？人浴⒖忍禋獯劝Y狀有所改善，體溫正常，肺部陰影有所吸收?？人?、咳痰發(fā)熱等癥狀無改善甚至加重，肺部陰影無吸收甚至增加。第十頁，共36頁。相關研究2氟康唑聯(lián)合兩性霉素B霧化吸人治療老年糖尿病下呼吸道真菌感染的療效分析張敏,陳樹.臨床內科雜志,2010,27(7):452-453.對照組氟康唑0.2givgttqd或氟康唑0.1gpobid療程10~14d

觀察組氟康唑0.2givgttqd或氟康唑0.1gpobid聯(lián)合AmB25mg+H2O20ml每次取10~12.5ml霧化吸入，約15~20min，bid，療程10~14d治療方法第十一頁，共36頁。相關研究2四、臨床療效比較氟康唑聯(lián)合兩性霉素B霧化吸人治療老年糖尿病下呼吸道真菌感染的療效分析張敏,陳樹.臨床內科雜志,2010,27(7):452-453.組別例數(shù)痊愈顯效好轉無效有效率對照組23933852.1觀察組231451382.6#與對照組比較，#P<0.05表2對照組與觀察組療效比較（例）第十二頁，共36頁。相關研究2五、藥物不良反應觀察氟康唑聯(lián)合兩性霉素B霧化吸人治療老年糖尿病下呼吸道真菌感染的療效分析張敏,陳樹.臨床內科雜志,2010,27(7):452-453.第十三頁，共36頁。相關研究2六、小結兩性霉素B配成混懸液，霧化吸入后易附著在氣道內，在局部形成藥膜，藥物濃度高，保留時間長，有利于藥物作用的發(fā)揮，避免了靜脈用兩性霉素B及加大氟康唑劑量帶來的副作用，同時氣道濕化后痰液也更易排出，有利于感染的控制。用藥過程中幾乎沒有嚴重不良反應的發(fā)生。氟康唑聯(lián)合兩性霉素B霧化吸人治療老年糖尿病下呼吸道真菌感染的療效分析張敏,陳樹.臨床內科雜志,2010,27(7):452-453.第十四頁，共36頁。相關研究3一、檢索方法MEDLINE生物醫(yī)學數(shù)據庫、科學引文索引ISI、醫(yī)學文摘資料庫EMBASEInhaled、inhalational、nebulized、nebulization、aerosolized、aerosol、amphotericin、AmBisome、Fungizone萬方數(shù)據庫霧化吸入、兩性霉素B霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.第十五頁，共36頁。相關研究3二、納入標準及排除標準（動物實驗）霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.納入標準1.以免疫抑制小鼠及大鼠為研究對象;2.暴露因素為霧化吸入AmB，霧化操作過程描述詳細，設空白對照或安慰劑對照;3.具有可評價指標:各時間點動物存活率。排除標準1.僅涉及藥物代謝動力學的研究;2.未設置空白或安慰劑對照，或僅限于AmB制劑間的藥效學比較;3.重復發(fā)表的實驗數(shù)據。第十六頁，共36頁。相關研究3二、納入標準及排除標準（臨床研究）霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.納入標準1.所有已知的IPA高危人群，包括實體器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、干細胞移植、長期粒細胞缺乏及其他免疫抑制人群;2.暴露因素及對照:接受AmB霧化吸入給藥，設定安慰劑對照或空白對照;3.觀察時間≥1周。排除標準1.樣本量小于50;2.試驗組與對照組病例數(shù)相差超過30%;3.缺乏統(tǒng)一的診斷標準;4.重復發(fā)表的數(shù)據。第十七頁，共36頁。相關研究3霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.觀察指標動物實驗1.霧化吸入AmB預防及治療有效率（實驗動物存活率）2.霧化吸入AmB預防及治療短期（5~7d）及長期（≥12d）有效率;3.實驗動物不同免疫狀態(tài)下預防性霧化吸入AmB小鼠存活率的影響臨床研究1.IPA發(fā)生率；2.IPA相關病死率；3.總死亡率4.不良反應。第十八頁，共36頁。相關研究3三、納入研究文獻（入選臨床研究）霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.發(fā)表時間國家研究時間研究對象例數(shù)2010美國1991.4～2009.12心臟移植免疫抑制患4711999德國1993.3～1996.4長期粒細胞缺乏患者3822008荷蘭2001.11～2006.1長期粒細胞缺乏患者772008荷蘭2001.11～2006.1長期粒細胞缺乏患者2711995德國1993.3～1994.4長期粒細胞缺乏患者1151997美國1993.7～1997實體器官移植受者227表1入選臨床研究的基本信息AmBD：10mgbid或7.5mgtidAmBD：10mgbid或7.5mgtid第十九頁，共36頁。相關研究3三、納入研究文獻（入選動物）霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.表2入選動物研究的基本信息第二十頁，共36頁。相關研究3四、文獻質量評價霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.表3入選臨床研究中RCT研究質量評價第二十一頁，共36頁。相關研究3四、Meta分析結果霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.第二十二頁，共36頁。相關研究3四、Meta分析結果霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.第二十三頁，共36頁。相關研究3四、Meta分析結果霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.圖4高危人群霧化吸入AmB預防IPA的Meta分析(IPA相關病死率及總死亡率)第二十四頁，共36頁。相關研究3四、Meta分析結果霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.表4霧化常見不良反應發(fā)生率（%）第二十五頁，共36頁。相關研究3五、小結預防性霧化吸入AmB能有效降低實驗動物肺曲霉感染死亡率，對粒細胞缺乏等高危人群預防性霧化吸入AmB能有效降低IPA發(fā)生率，不良反應輕微。但未降低曲霉感染相關病死率及總死亡率。需要更多高質量大型臨床研究進一步提供循證醫(yī)學證據。霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析盧鑫,孫文逵,高偉,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.第二十六頁，共36頁。相關研究4一、脂質體的制備稱取DPPC200mg、POPG-Na100mg、PA40.5mg，用適量氯仿溶解，干燥氮氣流下除去氯仿。加入1甲醇溶液(4.31mg/m1)2ml，攪拌混勻得有機相，渦旋條件下，加入至5倍有機相體積、pH7.2的Tris緩沖液中，超聲后分裝于棕色小瓶中，凍干。西那普肽脂質體氣溶膠體外評價郭瓊.第三軍醫(yī)大學學報,2008,30(18):1752-1752.第二十七頁，共36頁。相關研究4二、脂質體評價西那普肽脂質體氣溶膠體外評價郭瓊.第三軍醫(yī)大學學報,2008,30(18):1752-1752.脂質體評價脂質體的殘余水分(1.48土0.34)%(n=3)脂質體表征包封率：(70.4±0.1)％(n=3)平均粒徑：(651.2±16.1)nm平均ζ電位為：(-41.6±2.2)mV脂質體殘留有機溶劑仿為0.006%，甲醇為0.3%第二十八頁，共36頁。相關研究4三、脂質體氣溶膠的空氣動力學特性中國藥典2015年版四部附錄0951所示方法進行，試驗溫度為20℃，相對濕度為46％。調節(jié)裝置入口處的氣體流量為60L/min，測定空氣動力學粒徑小于6.4rtm的氣溶膠中的藥量占總藥量的百分比(FPF<6.4μm)。接收液為甲醇，一級瓶中加7ml，二級瓶中加30ml。用甲醇分別洗滌驅動器，適配器、模擬喉部、模擬頸部，一級分布瓶和二級分布瓶，洗液分別加至10、10、25和50ml量瓶中，加甲醇定容，HPLC法測定每一沉積部位的藥量，計算各部位藥量占總藥量的百分比。西那普肽脂質體氣溶膠體外評價郭瓊.第三軍醫(yī)大學學報,2008,30(18):1752-1752.第二十九頁，共36頁。相關研究4三、脂質體氣溶膠的空氣動力學特性西那普肽脂質體氣溶膠體外評價郭瓊.第三軍醫(yī)大學學報,2008,30(18):1752-1752.部位空氣動力學直徑/μm藥物占總藥量的比/%驅動器>6.437.29±0.22適配器+模擬喉部+模擬頸部>6.43.64±0.481級分布瓶>6.48.21±0.602級分布瓶<6.450.86±0.91

第三十頁，共36頁。相關研究4三、脂質體氣溶膠的空氣動力學特性西那普肽脂質體氣溶膠體外評價郭瓊.第三軍醫(yī)大學學報,2008,30(18):1752-1752.部位空氣動力學直徑/μm藥物占總藥量的比/%驅動器>11.7642.32±2.03適配器+模擬喉部>11.762.72±1.611級>11.766.28±4.392級11.76~6.44.81±2.063級6.4~3.979.17±4.114級3.97~2.313.44±3.865級2.3~1.3610.77±1.566級1.36~0.836.89±4.187級0.83~0.542.47±1.31MOC<0.541.12±0.35

第三十一頁，共36頁。相關研究4四、小結雙級撞擊器裝置簡單，操作方便，但其僅能在高流速的情況下保證氣密性，且由于設備局限性無法測得相對完整與精細的粒度分布數(shù)據。NGI測定的結果較為完整，且操作方便。綜合二者對西那普肽脂質體氣溶膠的體外沉積性質和粒度分布的測定結果可知，氣溶膠能夠有效沉積在肺部。西那普肽脂質體氣溶膠體外評價郭瓊.第