非小細(xì)胞肺癌抗血管生成靶向治療

非小細(xì)胞肺癌的抗血管生成靶向治療的共識與爭議作用機(jī)制與療效共識：抗血管生成是抑制腫瘤生長的重要途徑爭議：是否為患者帶來OS生存獲益？治療時機(jī)共識：一線、二線、三線均可以應(yīng)用爭議：是否可以跨線使用獲益人群共識：東亞人群獲益更多爭議：是否有明確的biomarker？用藥方式共識：聯(lián)合化療可獲益爭議：單藥、靶靶聯(lián)合、免疫治療聯(lián)合是否獲益？第一頁，共45頁。共識：抗血管生成是抑制腫瘤生長的重要途徑爭議：是否為患者帶來OS生存獲益？共識與爭議一：作用機(jī)制與療效第二頁，共45頁。腫瘤十大特征：誘導(dǎo)血管生成是重要環(huán)節(jié)之一逃避生長抑制逃避免疫攻擊無限的復(fù)制能力腫瘤促進(jìn)的炎癥激活浸潤和轉(zhuǎn)移基因組不穩(wěn)定和突變抵抗細(xì)胞死亡異常細(xì)胞能量持續(xù)的增殖信號誘導(dǎo)血管生成HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144:646-674.第三頁，共45頁。VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控，可激活腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，可促進(jìn)原有血管基礎(chǔ)上的有絲分裂，增加血管通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)第四頁，共45頁。以VEGF/VEGFR通路為靶點的藥物

——貝伐單抗、雷莫蘆單抗、尼達(dá)尼布已經(jīng)獲得NSCLC適應(yīng)癥卡博替尼Cabozantinib（多靶點）第五頁，共45頁。VasudevNS,

ReynoldsAR.Angiogenesis(2014)17:471–494抗血管生成藥物的各種預(yù)期療效抗血管治療效果顯著，灌注血管明顯減少，且腫瘤明顯縮小治療后灌注血管明顯減少，腫瘤大小保持穩(wěn)定治療后血管無減少，腫瘤穩(wěn)定或進(jìn)展第六頁，共45頁。全球、亞洲及中國數(shù)據(jù)：

均證實抗血管生成治療能使晚期NSCLC患者療效提升，

但是PFS療效的提升更加顯著，

OS是否獲益尚存在爭議第七頁，共45頁。2014年前，除貝伐單抗外，其他的抗血管生成藥物3期研究大都遭遇失敗，在部分研究中，達(dá)到次要終點PFS，而未達(dá)到主要終點OS抗血管生成藥物在NSCLC治療探索中的失敗研究研究藥物治療組對照組主要終點是否達(dá)到延長PFS延長OS聯(lián)合化療一線治療ESCAPE1索拉非尼Sora+CPCPOS否否否BR242西地尼布Ced+CPCPOS否否否聯(lián)合化療二線治療ZODIAC3凡德他尼Van+DocDocPFS是是否ZEAL4凡德他尼Van+PemPemPFS否否否Afilbercept5阿柏昔普Afil+DocDocOS否是否二線單藥治療ZEST6凡德他尼VanEPFS否否否ZEPHYR7凡德他尼VANBSCOS否是否三線單藥治療MISSION8索拉非尼SorBSCOS否是否1.

JClinOncol.2010Apr10;28(11):1835-42;2.Clin.Oncol.28,49–55(2010);3.ESMO),2009,Abstract;4.ESMO,2009,AbstractO-9004;5.JClinOncol.2012Oct10;30(29):3640-7;6.ESMO,2009,AbstractO-9005;

7.ClinOncol2012Apr1;30(10):1114-218..JThoracOncol.2015;10:1745–1753治療線數(shù)越前移，對OS的把握度越低，后續(xù)治療可能干擾OS的相關(guān)因素越多第八頁，共45頁?？寡苌伤幬镌贜SCLC獲得成功的3期研究——OS與PFS均顯著延長貝伐單抗一線治療貝伐單抗一線治療雷莫蘆單抗二線治療尼達(dá)尼布二線治療JournalofThoracicOncology,inPress結(jié)論：1.以上研究中除雷莫蘆單抗將鱗癌患者納入研究外，其它研究均以非鱗癌患者為研究對象2.抗血管生成靶向藥物聯(lián)合化療的成功可能性高于單藥治療第九頁，共45頁。即使已經(jīng)上市的抗血管生成藥物，也并非所有3期研究均有OS獲益貝伐單抗尼達(dá)尼布貝伐單抗的AVAiL研究與LUME-Lung2研究均未顯著延長患者的OSJournalofThoracicOncology,inPress結(jié)論：吉西他濱或培美曲塞這類化療藥物，在NSCLC治療的臨床獲益顯著，可能影響到聯(lián)合抗血管生成藥物組的療效提高空間。第十頁，共45頁。國產(chǎn)藥物相關(guān)研究：抗血管生成藥物在NSCLC的探索研究藥物開發(fā)公司主要研究者已完成研究是否達(dá)到研究終點重組人血管內(nèi)皮抑制素先聲制藥孫燕院士I期/II期/III期是安羅替尼正大天晴韓寶惠教授I期/II期是阿帕替尼恒瑞醫(yī)藥周彩存教授/張力教授I期/II期是第十一頁，共45頁。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床試驗組長單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參研單位：全國52家單位預(yù)計研究期間：主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡18~70歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測量的靶病灶ECOG評分0-1肝腎、心功能正常疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mgqd（28天為1周期）(n=278)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(n=139)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計分析(n=417)2:1RANDOMIZATION期待阿帕替尼的3期研究結(jié)果主要研究終點：總生存期（OS）次要研究終點：無進(jìn)展生存期（PFS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL），緩解持續(xù)時間DOR，探索性分子標(biāo)志物；第十二頁，共45頁。共識：一線、二線、三線均可以應(yīng)用爭議：是否可以跨線使用？共識與爭議二：治療時機(jī)第十三頁，共45頁。目前已經(jīng)上市的抗血管生成NSCLC治療藥物的概況治療線數(shù)藥物獲批時間用藥方案3期研究結(jié)果一線貝伐單抗FDA：2006年10月貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

ECOG4599研究：貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.

卡鉑+紫杉醇PFS:6.2月vs.4.5月；p<0.001OS:12.3月vs.

10.3月；

p=0.003一線貝伐單抗SFDA（中國）：2015年7月貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

BEYOND研究：貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.

卡鉑+紫杉醇PFS:9.2月vs.6.5月；

p<0.001OS:24.3月vs.

17.7月；p=0.0154二線肺腺癌尼達(dá)尼布EMA：2014年9月尼達(dá)尼布+多西他賽LUME-Lung1研究：尼達(dá)尼布+多西他賽vs.多西他賽PFS:

3.4月vs.2.7月；p<0·0001OS：12.6月

vs.

10.3月；

p=0.036二線雷莫蘆單抗FDA：2014年12月雷莫蘆單抗+多西他賽REVEL研究：雷莫蘆單抗+多西他賽vs.多西他賽PFS:

4.5月vs.3.0月；p=0.002OS：10.5月vs.

9.1月；p=0·023第十四頁，共45頁。對于進(jìn)展后的抗血管生成跨線治療，是否有效？探討：是否有部分患者屬于灌注血管減少，但腫瘤體積出現(xiàn)假性增大

進(jìn)展后繼續(xù)用藥，是否可以獲得病情穩(wěn)定？是否為患者帶來生存獲益？一旦影像學(xué)評價病情進(jìn)展后，中斷用藥，導(dǎo)致血管生成反彈，腫瘤體積持續(xù)增大！第十五頁，共45頁。WJOG5910L:貝伐治療進(jìn)展后繼續(xù)用藥的探索2015ASCO研究報道，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者前期已接受含鉑雙藥+貝伐單抗治療N=100多西他賽（60mg/m2）D1，q3w多西他賽（60mg/m2）+貝伐單抗（15mg/Kg）D1，q3wMasayukiTakeda,etal.ASCO2015Abstract8056一線治療過程：一線含鉑雙藥+貝伐單抗早期PD（＜6周）含鉑雙藥期間PD（≥6周）PD前中斷治療PD前中斷治療維持治療期間PD貝伐單抗維持治療非進(jìn)展進(jìn)展患者研究設(shè)計：隨機(jī)、對照研究主要研究終點：PFS進(jìn)展患者患者的前期治療流程第十六頁，共45頁。PFS1008060402000612182430時間(月)PFS(%)多西他賽+貝伐珠單抗中位PFS：4.4個月多西他賽中位PFS：3.4個月HR=0.71;95%CI:0.47-1.09分層log-rankP=0.058(單側(cè))1008060402000612182430時間(月)OS(%)多西他賽+貝伐珠單抗中位OS：13.1個月多西他賽中位OS：11.0個月HR=0.74;95%CI:0.46-1.19分層log-rankP=0.11(單側(cè))MasayukiTakeda,etal.ASCO2015Abstract8056OS一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非鱗非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療具有給患者帶來臨床獲益的趨勢（差異無統(tǒng)計學(xué)意義）WJOG5910L:貝伐跨線治療有患者獲益的趨勢2015ASCO研究報道，第十七頁，共45頁。阿帕替尼的一項臨床觀察性研究也表明，部分PD患者繼續(xù)用藥后，可能仍可獲益在阿帕替尼治療晚期NSCLC治療的觀察性研究中，9例進(jìn)展后仍繼續(xù)用藥患者，除2例未評價外，共有1例影像學(xué)評價為PR，6例影像學(xué)評價為SD為什么會出現(xiàn)PD后繼續(xù)用藥，患者獲益的現(xiàn)象？第十八頁，共45頁?？寡苌芍委烶D后繼續(xù)用藥，獲益的可能原因在原癌基因引起的肺癌中PD具有異質(zhì)性，治療選擇和患者轉(zhuǎn)歸在不同亞型之間差異巨大，這些亞型可被定義為全身型PD，寡灶型PD，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)隱匿型PD。繼續(xù)原先的治療對寡灶型PD和CNS隱匿型PD仍可能有效，若聯(lián)合其它治療方案，也可能對全身型PD也有效第十九頁，共45頁。共識：東亞人群獲益更多爭議：是否有明確的biomarker？共識與爭議三：獲益人群第二十頁，共45頁。貝伐單抗的NSCLC全球研究數(shù)據(jù)：東亞人群獲益更多mPFSmOS以歐美人群為主要研究對象的ECOG4599研究延長mPFS1.7個月，延長mOS2個月1。以中國人群為主要研究對象的Beyond研究延長mPFS2.7個月，延長mOS6.7個月2。1.NEnglJMed2006;355:2542-50.2.JClinOncol2015;33:2197-220第二十一頁，共45頁。REVEL研究的亞組分析再次證明東亞人群可能獲益更多2016年最新發(fā)表的雷莫蘆單抗文獻(xiàn)報道，ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb22.晚期NSCLC(n=89)R1:1多西他賽75mg/m2d1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=46)

多西他賽75mg/m2d1,q3w+雷莫蘆單抗10mg/kgd1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=43)PS：0-1接受過一線治療REVEL研究東亞人群亞組分析主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性第二十二頁，共45頁。1.Lancet2014;384:665–732.ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb22.OSPFSPFS（月）OS（月）REVEL研究全部人群14.5vs3.0(P<0.0001)10.5vs9.1(P=0.023)REVEL研究東亞人群24.9vs.2.815.4vs.10.2REVEL研究的東亞人群亞組分析結(jié)果第二十三頁，共45頁。在東亞患者中，有沒有療效相關(guān)的Biomarker？第二十四頁，共45頁。Beyond研究中EGFR分子標(biāo)志物探索性分析

——EGFR突變狀態(tài)與貝伐單抗療效（PFS、OS）之間并未觀察到相關(guān)性共有152名患者提供了組織樣本進(jìn)行分子標(biāo)志物分析(n=85B+CP組;n=67Pl+CP組)EGFR突變狀態(tài)與貝伐珠單抗療效之間并未觀察到相關(guān)性對于突變陽性與野生型亞組均觀察到相似程度的治療獲益Mut+=突變陽性;WT=野生型PFS(主要研究終點)數(shù)據(jù)截止時間2013年1月27日17 16 1 0 050 25 0 0 023 17 8 2 062 49 20 1 0B+CP:EGFRMut+處風(fēng)險患者Pl+CP:EGFRMut+Pl+CP:EGFRWTB+CP:EGFRWT時間/月0 5 10 15 201.00.80.60.40.20.0EGFR

狀態(tài)分組PI+CP:EGFRMut+(中位7.9個月)PI+CP:EGFRWT(中位5.6個月)B+CP:EGFRMut+(中位12.4個月)B+CP:EGFRWT(中位8.3個月)EGFR狀態(tài)分組PI+CP:EGFRMut+(中位27.5個月)PI+CP:EGFRWT(中位13.8個月)B+CP:EGFRMut+(中位24.3個月)B+CP:EGFRWT(中位20.3個月)1.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20 25 30 35總生存17 16 15 11 10 9 1 049 45 29 19 13 9 1 023 23 21 17 15 8 3 062 57 46 41 31 21 5 0時間/月B+CP:EGFRMut+處風(fēng)險患者Pl+CP:EGFRMut+Pl+CP:EGFRWTB+CP:EGFRWTPFSOSJClinOncol2015;33:2197-220第二十五頁，共45頁。Beyond研究中血漿VEGF生物標(biāo)志物探索性分析

——血漿VEGF-A和VEGFR-2的基線水平與貝伐單抗療效無關(guān)聯(lián)血漿樣本來自274例患者血漿VEGF-A和VEGFR-2的基線水平與貝伐珠單抗的療效指標(biāo)PFS及OS均無關(guān)聯(lián)(與中位水平相比的高值對比低值)數(shù)據(jù)截止時間2013年1月27日（PFS）;2014年4月30日（OS）

基線 ≤中位 131 0.26 0.40 1.62

基線 ≤中位 137 0.24 0.37 0.56PFSOS

所有

所有 274 0.50 0.68 0.93

基線 ≤中位 131 0.41 0.64 1.00 VEGF-A >中位 131 0.40 0.62 0.96 ≤P25 66 0.27 0.53 1.03 >P25-P50 65 0.49 0.89 1.60 >P50-P75 69 0.28 0.53 1.01 >P75 65 0.41 0.76 1.39

基線 ≤中位 137 0.42 0.64 0.97 VEGFR-2 >中位 137 0.40 0.63 0.98 ≤P25 69 0.30 0.53 0.94 >P25-P50 68 0.42 0.77 1.41 >P50-P75 66 0.25 0.48 0.91 >P75 68 0.38 0.71 1.35

所有

所有 274 0.29 0.40 0.54 VEGF-A >中位 131 0.22 0.34 0.53 ≤P25 66 0.2 0.46 0.83 >P25-P50 65 0.18 0.36 1.71 >P50-P75 69 0.17 0.33 0.64 >P75 65 0.22 0.39 0.72 VEGFR-2 >中位 137 0.26 0.40 0.62 ≤P25 69 0.18 0.34 0.63 >P25-P50 68 0.23 0.40 0.71 >P50-P75 66 0.16 0.30 0.56 >P75 68 0.25 0.46 0.83 0.2 0.4 0.6 1 0.2 0.4 0.6 1 2 3 Lower Upper

分類

亞組 N limit Est. limit confidence confidence Lower Upper

分類

亞組 N limit Est. limit confidence confidence風(fēng)險比風(fēng)險比JClinOncol2015;33:2197-220第二十六頁，共45頁。新Biomarker的探索：抗血管生成藥物在RET+

NSCLC研究2016ASCO與ESMO最新報道的抗血管生成靶向在NSCLC治療領(lǐng)域的探索中，有4篇報道有RET+融合基因相關(guān)研究藥物研究設(shè)計樣本量給藥方案mPFS（月）ORRDCR凡德他尼1，2單臂、2期3428天/周期

300mgqd4.7

(95%CI2.8-8.3)53%88%凡德他尼3單臂、2期1828天/周期

300mgqd/17%61%樂伐替尼4單臂、2期2528天/周期

24mgqd7.3(95%CI3.6-10.2)16%76%[1]ASCO20169012#[2]ESMO20161203PD[3]ASCO20169012#

[4]ESMO20161204PD第二十七頁，共45頁。阿帕替尼最新發(fā)表基礎(chǔ)研究——阿帕替尼在KIF5B-RET融合激酶通路的探索研究結(jié)論：阿帕替尼呈劑量依賴性的抑制RET和Src的磷酸化阿帕替尼顯著降低KIF5B-RET轉(zhuǎn)染細(xì)胞的遷移和侵襲能力Oncotarget.

2016Aug1.doi:10.18632/oncotarget.10985第二十八頁，共45頁。阿帕替尼對KIF5B-RET融合激酶的抑制作用阿帕替尼抑制肺癌細(xì)胞活性，并抑制RET磷酸化，顯著降低轉(zhuǎn)染細(xì)胞的遷移和侵襲性O(shè)ncotarget.

2016Aug1.doi:10.18632/oncotarget.10985RET+是否可能成為阿帕替尼在NSCLC的biomarker?有待進(jìn)一步探索！第二十九頁，共45頁。共識：聯(lián)合化療可獲益爭議：單藥、靶靶聯(lián)合、免疫治療聯(lián)合是否獲益？共識與爭議四：用藥方式第三十頁，共45頁。治療線數(shù)藥物獲批時間用藥方案3期研究結(jié)果一線貝伐單抗FDA：2006年10月貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

ECOG4599研究：貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.

卡鉑+紫杉醇PFS:6.2月vs.4.5月；p<0.001OS:12.3月vs.

10.3月；

p=0.003一線貝伐單抗SFDA（中國）：2015年7月貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

BEYOND研究：貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.

卡鉑+紫杉醇PFS:9.2月vs.6.5月；

p<0.001OS:24.3月vs.

17.7月；p=0.0154二線肺腺癌尼達(dá)尼布EMA：2014年9月尼達(dá)尼布+多西他賽LUME-Lung1研究：尼達(dá)尼布+多西他賽vs.多西他賽PFS:

3.4月vs.2.7月；p<0·0001OS：12.6月

vs.

10.3月；

p=0.036二線雷莫蘆單抗FDA：2014年12月雷莫蘆單抗+多西他賽REVEL研究：雷莫蘆單抗+多西他賽vs.多西他賽PFS:

4.5月vs.3.0月；p=0.002OS：10.5月vs.

9.1月；p=0·023目前已經(jīng)上市的抗血管生成NSCLC治療靶向藥物均須聯(lián)合化療第三十一頁，共45頁。單藥、靶靶聯(lián)合、免疫治療聯(lián)合是否獲益？第三十二頁，共45頁。阿帕替尼晚期肺癌Ⅱ期臨床研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心、探索性試驗主要研究終點：無進(jìn)展生存期（PFS）次要研究終點：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL），安全性二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評分0或1RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=90）BSC+安慰劑（28天為1周期）（N=45）隨訪至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計分析第三十三頁，共45頁。主要研究終點：PFS分析集分組例數(shù)mPFS(95%CI),月p值HR(95%CI)FAS阿帕替尼904.7

(2.14,5.86)0.00010.28(0.17-0.46)安慰劑451.9

(2.04,5.86)第三十四頁，共45頁。p=0.335存活率總生存期（月）次要研究終點：OS分析集分組例數(shù)mOS(95%CI),月p值HR(95%CI)FAS阿帕替尼907.8

(2.14,5.86)0.3351.24(0.80-1.93)安慰劑457.0

(2.04,5.86)第三十五頁，共45頁。次要研究終點：療效指標(biāo)*疾病穩(wěn)定（SD）：包括未確定PR病例*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

***疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組(N=90)安慰劑組(N=45)p值CR0(0.0)0(0.0)—PR11(12.2)0(0.0)—SD*44(48.9)10(22.2)—PD19(21.1)28(62.2)—ORR**11(12.2)0(0.0)0.016DCR***55(61.1)10(22.2)<0.0001阿帕替尼組可顯著提高晚期肺癌患者ORR和DCR。第三十六頁，共45頁?！猇EGF和EGFR信號通路之間的協(xié)同作用腫瘤生長使HER1/EGFR信號通路激活在腫瘤生長過程中，VEGF持續(xù)表達(dá)

EGFR信號通路的抑制使VEGF表達(dá)降低，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR自分泌信號傳遞靶靶聯(lián)合的理論基礎(chǔ)

HerbstRS,etal.JClinOncol,2005:23:2544-2555.第三十七頁，共45頁。VEGF+EGFR靶靶聯(lián)合治療NSCLC研究概況研究研究藥物患者是否為EGFR陽性用藥方案主要終點是否達(dá)到延長PFS延長OS聯(lián)合厄洛替尼一線治療ATLAS研究1貝伐單抗未檢測Bev+ErloOS否是否JO25567研究2貝伐單抗陽性Bev+ErloOS未報道是未報道聯(lián)合厄洛替尼二線治療BeTa研究3貝伐單抗未檢測Bev+ErloOS否是否舒尼替尼4舒尼替尼未檢測Sun+ErloOS否是否1.JClinOncol31:3926-3934.2.LancetOncol2014;15:1236–44.

3.Lancet2011;377:1846–54.

4.JClinOncol2012(30):2070-2078.第三十八頁，共45頁。正在開展中的抗血管生成藥物聯(lián)合EGFRTKI治療NSCLC的研究研究藥物Clinicaltrials登記研究數(shù)量貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼43項研究貝伐單抗聯(lián)合吉非替尼4項研究雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼1項研