兒科臨床抗生素的使用

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院劉小榮寫在課前的話每一個(gè)醫(yī)生都應(yīng)該能夠合理使用抗生素。抗生素的臨床藥理是人體、藥物和病原菌三者之間相互作用的結(jié)果。不同部位的感染,常見的致病菌不一樣，院內(nèi)與院外的致病菌耐藥率均不一樣，加之疾病的嚴(yán)重程度和合并癥都會(huì)影響經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)抗生素的選擇。一、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則目前病原菌對(duì)抗菌藥物的耐藥已成為全球性的嚴(yán)重問題。不合理使用抗生素出現(xiàn)了耐藥菌株，而且耐藥水平也越來越高。合理使用抗生素應(yīng)該根據(jù)不同的宿主和病情的嚴(yán)重程度，既往使用抗菌藥物史，并且要結(jié)合季節(jié)、地域等因素，考慮病原體和耐藥趨勢(shì)，作出最佳的選擇。為了規(guī)范治療，減少細(xì)菌耐藥和治療費(fèi)用，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部于2004年10月出臺(tái)了抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。合理使用抗生素必須掌握抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)特征和不良反應(yīng)。掌握細(xì)菌耐藥的流行病學(xué)，掌握不同感染的病原學(xué)，這樣能夠更好地來制訂治療方案，來選擇不同的藥品、不同的劑量、給藥的途徑、給藥的頻率，以及決定是否聯(lián)合用藥?？咕幬锱R床運(yùn)用指南，對(duì)兒科臨床應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)行了分級(jí)管理制度，非限制性使用藥物是指經(jīng)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用證明安全有效，對(duì)細(xì)菌耐藥影響較小，價(jià)格相對(duì)較低的抗菌藥物。限制級(jí)使用抗生素是指與非限制級(jí)使用抗生素相比較，這類抗菌藥物在療效、安全性、對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響、藥品價(jià)格方面，處在局限性，不宜作為非限制性藥物使用。特殊使用的抗生素是指不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用，或臨床需要加以保護(hù)，以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥，而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物，而且這類藥物價(jià)格昂貴。青霉素類抗生素的使用原則有哪些？二、抗菌藥物使用原則（一）青霉素類青霉素類藥物主要用于針對(duì)革蘭氏陽性球菌，如鏈球菌。對(duì)于革蘭氏陰性的腦膜炎敏感，對(duì)于厭氧的消化鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌也非常敏感。但是由于青霉素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，葡萄球菌的產(chǎn)酶率很高，因此現(xiàn)在青霉素已經(jīng)不再適用于葡萄球菌感染。青霉素主要用于鏈球菌引起的感染。如單獨(dú)感染性心內(nèi)膜炎，化膿性扁桃體炎。苯唑青霉素對(duì)于β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要用于產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌感染，對(duì)于苯唑青霉素耐藥的葡萄球菌稱為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，或耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌，對(duì)于這兩種高度耐藥的細(xì)菌，只能選用糖肽類抗生素，如萬古霉素。氨基青霉素是廣譜抗生素，氨基青霉素對(duì)于腸球菌的作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌、沙門菌屬、志賀氏菌屬、流感桿菌等敏感，但對(duì)銅綠甲單胞菌無效，主要用于腸球菌和敏感的革蘭氏陰性菌的感染，能夠透過血腦屏障。革蘭氏陰性菌對(duì)于該類抗生素的耐藥率極高，氨芐西林和阿莫西林這兩種抗生素已經(jīng)很少單獨(dú)應(yīng)用于臨床。目前臨床主要使用氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林/棒酸的復(fù)方制劑?？广~綠甲單胞菌的青霉素對(duì)于包括銅綠甲單胞菌在內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌，厭氧菌和部分易感菌屬有強(qiáng)大的殺菌活性。對(duì)于革蘭氏陽性菌的作用不如青霉素。苯類抗生素不耐酶，目前耐藥率也很高。加入β-內(nèi)酰胺酶制劑后抗菌活性明顯增強(qiáng)。我們現(xiàn)在臨床主要見的有哌拉西林/舒巴坦，替卡西林/棒酸的復(fù)方制劑，主要用于嚴(yán)重的醫(yī)院內(nèi)感染。(二)頭孢類一代頭孢細(xì)菌素主要見于頭孢唑啉、頭孢拉定和頭孢羥氨卞。其中頭孢唑啉的抗菌性最強(qiáng)，頭孢拉定80%-90%以原形經(jīng)腎臟排泄，可以用于泌尿系統(tǒng)的感染、院外的呼吸道感染、皮膚組織感染、以及圍產(chǎn)手術(shù)的預(yù)防性應(yīng)用。二代頭孢菌素對(duì)于革蘭氏陽性菌的作用與一代頭孢菌素相仿，對(duì)于革蘭氏陰性菌的作用較一代頭孢菌素明顯增強(qiáng)。但是對(duì)于銅綠甲單胞菌的活性較差。頭孢呋辛可以透過血腦屏障，三、社區(qū)獲得性肺炎病原菌上圖：社區(qū)獲得性肺炎病原菌的分布。從這個(gè)圖我們可以看到肺炎鏈球菌占社區(qū)獲得性感染病原菌的40%，是主要的一個(gè)病原菌感染，而支原體在社區(qū)感染也占主要部分為18%。其他一些流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌也是常見的社區(qū)病原菌感染。小兒內(nèi)科門急診各類感染中抗菌藥物的選擇及合理應(yīng)用有哪些？小兒內(nèi)科門診各類呼吸道感染多為社區(qū)獲得性感染。常見的有急性細(xì)菌性咽炎和扁桃體炎，病原菌主要為A族β溶血性鏈球菌，少數(shù)為C組和G組溶血性鏈球菌，偶為白喉?xiàng)U菌。首選藥物為青霉素，口服阿莫西林；急性細(xì)菌性中耳炎為病毒性上呼吸道感染，也可合并輕度中耳炎表現(xiàn)，不需要抗菌藥物的治療，但如果表現(xiàn)為急性耳部疼痛，聽力下降、發(fā)熱，鼓膜進(jìn)行性充血和膨隆，則考慮是否有急性細(xì)菌性中耳炎的臨床診斷，可予以抗菌治療；急性細(xì)菌性中耳炎的病原菌以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌最為常見。少數(shù)為A族溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌，可以口服阿莫西林。發(fā)病前的一個(gè)月內(nèi)，如果使用過抗菌藥物，可考慮為是否有耐藥的肺炎鏈球菌和革蘭氏陰性桿菌，可以考慮選用阿莫西林，或者是大劑量的阿莫西林，或者阿莫西林/卡拉維酸甲、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯等；急性細(xì)菌性鼻竇炎常是繼發(fā)病毒的上呼吸道感染，以累及上頜竇者多見。病原菌以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌最為常見，可以選用阿莫西林、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸甲、頭孢克洛、頭孢丙烯等，也可以用阿莫西林/克拉維酸甲混懸液；急性支氣管炎主要是由鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒引起，不需要常規(guī)使用抗菌藥物。少數(shù)病例由肺炎支原體、百日咳、肺炎衣原體等引起，可以給予抗菌藥物治療。若咳嗽時(shí)間過長(zhǎng)，如超過2周，考慮百日咳引起的咳嗽，可以選用紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大環(huán)類內(nèi)酯類藥物；慢性支氣管炎急性發(fā)作，常由感染、環(huán)境污染、存有變異源、或者吸煙等許多因素引起，抗菌藥物的治療作用目前也有不同的作用，如果伴有痰量多，濃痰或者咳嗽加重，考慮可能由細(xì)菌感染引起，可以選用抗菌藥物，但對(duì)于輕中度患者，病原菌多見于流感桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、肺炎衣原體等可以選用阿莫西林，頭孢克洛、頭孢丙烯等。重癥患者可以考慮上用激素等治療。如果考慮有克雷伯菌屬、銅綠甲單胞菌的感染，可以用氨芐西林/舒巴坦，頭孢西林/克拉維酸甲等治療。此圖是北京兒童醫(yī)院肺炎鏈球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類及大環(huán)內(nèi)酯類藥的監(jiān)測(cè)。從圖可以看出，近幾年來對(duì)于青霉素、頭孢菌素不敏感的肺炎鏈球菌的情況有明顯的上升趨勢(shì)。對(duì)于青霉素和紅霉素類可以看到，紅霉素的耐藥率從2004年到2006年的耐藥率已經(jīng)達(dá)到了90%以上。而青霉素和頭孢的耐藥率從2004年到2006年快速增長(zhǎng)，耐藥率達(dá)到70%-80%。這張圖是世界各地化膿性鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥情況。我國(guó)已經(jīng)達(dá)到了最高96.8%，加拿大14.4%，美國(guó)9.6%，法國(guó)70%，意大利15%，韓國(guó)51%，日本70%，香港32%?；撔枣溓蚓鷮?duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥在我國(guó)高達(dá)96.8%，說明我們國(guó)家GIS對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥非常嚴(yán)重，主要是我國(guó)對(duì)于基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)主要是EMM基因介導(dǎo)的呈高水平耐藥。如果在我國(guó)發(fā)現(xiàn)了懷疑化膿性鏈球菌感染，比如化膿性扁桃體腺炎是不適合使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。肺炎支原體在社區(qū)的呼吸道感染中也占有重要地位。尤其在青少年中，肺炎支原體的感染率很高。上海2009年報(bào)道在體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類出現(xiàn)耐藥。近年來我們?cè)谂R床也發(fā)現(xiàn)兒科出現(xiàn)支原體肺炎的重癥病例，有可能是支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥出現(xiàn)，使病情加重。四、抗菌藥物使用現(xiàn)狀研究（一）我國(guó)兒科抗菌藥物使用研究現(xiàn)狀我國(guó)耐藥率如此高，和我國(guó)濫用抗生素有著密切的關(guān)系。90年代，兒童醫(yī)院門診調(diào)查普通感冒的病人98%應(yīng)用抗菌藥物，1/3就診前已經(jīng)用過藥。1998-2004長(zhǎng)江以南數(shù)家兒童醫(yī)院的抽樣調(diào)查顯示門診抗菌藥物的使用率為60.15%～81.17%。廣西2001年、2002年農(nóng)村衛(wèi)生室靜脈抗生素使用率高達(dá)85%。深圳兒童醫(yī)院2005年門診抗生素使用率57.6%。2006年，安徽某兒童醫(yī)院住院患者抗感染藥使用率達(dá)84.2%；呼吸系統(tǒng)疾病的抗菌藥使用率甚至是100%。浙江省人民醫(yī)院兒科2007年門診抗生素的使用率62.1%。我國(guó)的一些兒科門診限制性廣譜抗菌藥物第二、第三代頭孢使用增加，窄譜抗菌藥物減少；Samore報(bào)道：盡管青霉素和頭孢菌素都可影響耐藥菌株的傳播，但后者的影響力更大。Sensakovic報(bào)道治療兒科中耳炎及無急性合并癥感染時(shí)第二代，第三代頭孢菌素并不比阿莫西林有優(yōu)勢(shì)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的廣泛應(yīng)用可能是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率增加的主要原因：阿奇霉素和克拉霉素是從1995年在我國(guó)臨床開始被廣泛地使用的，這有可能是導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類藥耐藥率增加的原因之一；日本，韓國(guó)及芬蘭有報(bào)道說，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的濫用與耐藥率增高有很高的相關(guān)性；第二代長(zhǎng)效大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如阿奇霉素）造成的選擇性耐藥明顯高于其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物。（二）國(guó)外兒科抗菌藥物使用研究現(xiàn)狀1.瑞典門診抗菌藥物使用瑞典是合理使用抗生素的典范國(guó)家。瑞典重點(diǎn)就是監(jiān)控兒科呼吸道感染，兒科門診抗生素的銷售減少（1992-2002），提倡首選青霉素，減少大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用，對(duì)于呼吸道感染，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為第二選藥物。2.美國(guó)和歐洲門診抗菌藥物使用上圖：美國(guó)和27個(gè)歐洲國(guó)家門診抗生素的使用情況。美國(guó)和歐洲國(guó)家門診對(duì)于三代頭孢抗生素的使用非常少，他們主張使用廣譜抗生素及青霉素酶抑制劑。美國(guó)主要是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和四環(huán)素的使用比較多，鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率很低?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)屬低水平耐藥。所以在美國(guó)門診主張首選大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用。（三）抗菌藥物的選用抗菌素的選用應(yīng)該根據(jù)抗菌藥物的藥效學(xué)、動(dòng)力學(xué)來制定給藥方案。目前根據(jù)藥物的特性將抗菌藥物分為時(shí)間依賴型和濃度依賴型。時(shí)間依賴型藥物：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素（T>MIC）。濃度依賴型藥物：氨基糖苷類和喹諾酮類（Cmax／MIC）。β內(nèi)酰胺類臨床應(yīng)用特別是在門診急診應(yīng)用中的常見問題是，為圖方便將1d的劑量1次給藥，這些藥物具有極小的濃度依賴殺菌作用并僅產(chǎn)生短期的甚至無持續(xù)效應(yīng)。它們的濃度大約在最小殺菌濃度的4-5倍時(shí)的殺菌率即處于飽和。因此，高濃度并不比低濃度能更有效地殺菌。這種給藥方法，達(dá)不到T≥MIC的藥效學(xué)／藥動(dòng)學(xué)要求，將嚴(yán)重影響臨床療效。五、院內(nèi)感染近年來，兒科臨床上的院內(nèi)感染常是革蘭氏陰性菌，比如超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素霉和甲單胞菌引起，而且臨床意義非常大；產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBI）的肺炎克雷伯氏菌和大腸埃希氏菌除對(duì)頭霉素類、碳青霉烯類抗生素敏感外,對(duì)現(xiàn)有的β內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥；產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBI）的肺炎克雷伯氏菌屬和大腸埃希氏菌桿菌所引起的院內(nèi)感染的流行病學(xué)研究顯示，這些菌株的產(chǎn)生是大量應(yīng)用第三代頭孢菌素的應(yīng)答。對(duì)于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染，首選萬古霉素或去萬古霉素。磷霉素、利福平等也可以根據(jù)情況與糖肽類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于耐青霉素肺炎鏈球菌的感染有三種情況，一種是青霉素敏感所引起的感染，任何β-內(nèi)酰胺酶均有效。對(duì)于青霉素中介敏感的感染，部分頭孢菌素如頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢曲松、頭孢噻肟、大劑量的阿莫西林可能有效。對(duì)青霉素耐藥的肺炎鏈球菌的感染，第三代頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松、萬古霉素有效。對(duì)于青霉素不敏感的肺炎鏈球菌腦膜炎，臨床可以考慮選用萬古霉素、美羅培南、頭孢噻肟、頭孢曲松。對(duì)于耐碳青霉烯類、喹諾酮類、氨基糖苷類可以考慮選用舒巴坦復(fù)方制劑，如氨芐西林/舒巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦，多粘菌素等。對(duì)于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌及大腸埃希氏菌可以考慮選用亞胺培南，美羅培南、某些β內(nèi)酰胺酶抑制劑，復(fù)方制劑以及其他敏感的抗菌藥物。對(duì)于耐碳青霉烯類的銅綠甲單胞菌的感染可以選用環(huán)丙沙星，或者根據(jù)藥敏的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來選用抗生素。面臨腸球菌感染患者由于缺乏有效抗菌療法而死亡的嚴(yán)重局面，預(yù)防院內(nèi)感染菌株的播散，萬古霉素的應(yīng)用僅限于下列適應(yīng)證（MRSA,MRCNS的嚴(yán)重感染、腸球菌及鏈球菌心內(nèi)膜炎、耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎、粒細(xì)胞減低患兒合并革蘭氏陽性菌感染假膜性腸炎經(jīng)甲硝唑治療無效）。氟喹諾酮類在兒童