血液系統(tǒng)教學(xué)課件：白細(xì)胞（髓系）

白細(xì)胞（髓系）粒細(xì)胞granulocyte,GRAN淋巴細(xì)胞lymphocyte,L單核細(xì)胞monocyte,M白細(xì)胞whitebloodcell,WBCleukocyte,LEU中性粒細(xì)胞neutrophil,N嗜堿性粒細(xì)胞basophil,B嗜酸性粒細(xì)胞eosinophil,E白細(xì)胞分類Hematopoiesis髓系白細(xì)胞的生成、組成和分布髓系白細(xì)胞組成：粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞分布于：骨髓、血液、組織粒系前體細(xì)胞經(jīng)過5次分裂，進(jìn)入最后3個(gè)增殖階段，原始粒、早幼粒、中幼粒中幼粒以后階段失去有絲分裂能力，進(jìn)入骨髓儲(chǔ)存池，然后釋放入血液循環(huán)，循環(huán)數(shù)小時(shí)后進(jìn)入組織。5中性粒細(xì)胞生成6血液中中性粒細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)主要由以下因素共同維持：1)骨髓中性粒細(xì)胞的生成（1.6×109/L/kg/d）2)中性粒細(xì)胞在邊緣池和循環(huán)池分布3)中性粒細(xì)胞從血液進(jìn)入組織的速率(約6h)。中性粒細(xì)胞在骨髓中生成受3種重要的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)：1)白介素-3（IL-III）2)粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）3)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）中性粒細(xì)胞半衰期中幼粒細(xì)胞進(jìn)入血液時(shí)間6-7d或8-14d，感染時(shí)縮短至48h中性粒細(xì)胞從血液進(jìn)入組織的清除半衰期6.7h（4-10h）7SchemeofmaturationofneutrophilprecursorcellsproliferatingcompartmentmaturationandstoragecompartmentWilliamsHematology

8thEditionDiagrammaticrepresentationofthestagesofmaturationofmarrowgranulocytesWilliamsHematology

8thEdition0.5%5%12%23%30%原始粒細(xì)胞早幼粒細(xì)胞早期中幼粒細(xì)胞晚期中幼粒細(xì)胞后期中幼粒細(xì)胞桿狀核粒細(xì)胞10原始粒細(xì)胞myeloblast早幼粒細(xì)胞promyelocyte11中性晚幼粒細(xì)胞neutrophilicmetamyelocyte中性中幼粒細(xì)胞neutrophilicmyelocyte桿狀核粒細(xì)胞和分葉核粒細(xì)胞bandneutrophil

andsegmentedneutrophil嗜酸性早幼粒細(xì)胞嗜堿性早幼粒細(xì)胞14圖15嗜酸性中幼粒細(xì)胞和嗜酸性晚幼粒細(xì)胞嗜堿性中幼粒細(xì)胞和嗜堿性晚幼粒細(xì)胞15嗜酸性桿狀核粒細(xì)胞和嗜酸性分葉核粒細(xì)胞嗜堿性桿狀核粒細(xì)胞和嗜堿性分葉核粒細(xì)胞16正常血象17正常骨髓象骨髓中性粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué)白細(xì)胞的功能中性粒細(xì)胞的功能吞噬病原微生物、組織碎片及其它異物

1.趨化性和運(yùn)動(dòng)性（1）趨化性：白細(xì)胞具有趨向某些化學(xué)物質(zhì)游走的特性

趨化因子：能引起白細(xì)胞趨化作用的物質(zhì)包括細(xì)菌、細(xì)菌毒素、人體細(xì)胞毒素及抗原抗體復(fù)合物等

（2）吞噬表面吞噬吞噬體（phagosome）

調(diào)理吞噬

JanHerter,andAlexanderZarbockJImmunol2013;190:4451-4457（3）粘附分子WilliamsHematology

8thEdition2.顆粒3.非氧殺菌和氧化殺菌（1）非氧殺菌

脫顆粒，水解酶釋放（2）氧化殺菌

活性氧物質(zhì)(reactiveoxygensubstances,ROS)

O2-

H2O2OCL-OH

呼吸爆發(fā)作用嗜酸性粒細(xì)胞的功能

1.黏附和趨化2.顆粒蛋白

3.殺傷細(xì)菌和寄生蟲4.限制I型超敏反應(yīng)

抗原抗體復(fù)合物單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞需要細(xì)胞因子IL-4、GM-CSF、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）調(diào)節(jié)在有細(xì)胞外基質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞存在時(shí)，單核細(xì)胞沿兩條獨(dú)立的途徑分化：1）單核細(xì)胞穿過基底層的內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)入體腔方向并分化成樹突狀細(xì)胞2）停留在基底層基質(zhì)中的單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞2728原始單核細(xì)胞monoblast幼稚單核細(xì)胞promonocyte29成熟單核細(xì)胞

monocytes單核細(xì)胞的功能機(jī)動(dòng)性和趨向性吞噬功能誘導(dǎo)及免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)抗腫瘤活性吞噬細(xì)胞的分泌功能對(duì)白細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)白細(xì)胞和或中性粒細(xì)胞減少定義正常人外周血白細(xì)胞總數(shù)為4.0-10.0×109/L當(dāng)成人外周血白細(xì)胞<4.0×109/L，稱為白細(xì)胞減少（leukopenia）當(dāng)成人外周血中性粒細(xì)胞<2.0×109/L，稱為中性粒細(xì)胞減少（neutronpenia）或粒細(xì)胞減少（granulocytopenia）當(dāng)成人外周血中性粒細(xì)胞<0.5×109/L，稱為中性粒細(xì)胞缺乏（agranulocytosis）31白細(xì)胞減少的原因和病理生理機(jī)制-1中性粒細(xì)胞生成缺陷生成減少：細(xì)胞毒藥物、苯等化學(xué)毒物和輻射；偶爾引起粒細(xì)胞減少的藥物（非甾體類解熱止痛劑、鎮(zhèn)靜劑、抗甲亢藥物、磺胺藥等）；免疫介導(dǎo)（各種自身免疫病和偶爾引起粒細(xì)胞減少的藥物）；感染（細(xì)菌、病毒、立克次體、原蟲感染）；骨髓浸潤(rùn)（白血病、骨髓瘤、轉(zhuǎn)移瘤侵潤(rùn)骨髓）；某些先天性、遺傳性粒細(xì)胞減少癥；成熟障礙：維生素B12和/或葉酸缺乏、骨髓增生異常綜合征、急性粒細(xì)胞白血病、某些先天性、遺傳性粒細(xì)胞減少癥32白細(xì)胞減少的原因和病理生理機(jī)制-2中性粒細(xì)胞在血液或組織中破壞或消耗過多免疫性因素：中性粒細(xì)胞被抗體或抗原抗體復(fù)合物包裹在血液或脾臟等組織中破壞，見于

各種自身免疫病、自身免疫性粒細(xì)胞減少、同種免疫抗體、某些感染（如慢性乙肝）非免疫性因素：嚴(yán)重細(xì)菌感染或敗血癥脾功能亢進(jìn)33白細(xì)胞減少的原因和病理生理機(jī)制-3中性粒細(xì)胞分布異常：粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移至邊緣池，導(dǎo)致附著于該池的粒細(xì)胞增多，循環(huán)池的粒細(xì)胞相對(duì)減少，但粒細(xì)胞總數(shù)不減少，稱為假性粒細(xì)胞減少，見于先天性或體質(zhì)性假性粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞滯留于肺血管內(nèi)，如血液透析開始后2-15min，粒細(xì)胞暫時(shí)性減少，滯留于脾臟，如脾功能亢進(jìn)34白細(xì)胞減少的病因-1非造血系統(tǒng)疾?。焊腥荆杭?xì)菌（如傷寒、副傷寒）、病毒（流感、出疹性病毒感染、病毒性肝炎）、立克次體（斑疹傷寒）、原蟲感染（瘧疾、弓形蟲?。?、支原體（支原體肺炎）、重癥感染（敗血癥、粟粒性結(jié)核）物理因素、化學(xué)物質(zhì)及藥物：電離輻射、苯、細(xì)胞毒藥物（環(huán)磷酰胺）抗甲狀腺藥（他巴唑、硫氧嘧啶）、抗風(fēng)濕藥（吲哚美辛）、解熱鎮(zhèn)痛藥（氨基比林）、磺胺類、抗驚厥藥（苯妥英鈉、丙戊酸）、抗精神病藥（氯丙嗪、硫利達(dá)嗪）、抗心律失常藥（普萘洛爾、奎尼丁、普魯卡因胺）、抗糖尿病藥（甲磺丁脲、氯磺丙脲）、抗組胺藥（曲吡那敏）、抗生素類、抗結(jié)核藥（異煙肼）等35白細(xì)胞減少的病因-2腫瘤：腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移、腫瘤晚期惡病質(zhì)風(fēng)濕性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、血管炎、Felty綜合征（又稱為關(guān)節(jié)炎-粒細(xì)胞減少-脾大綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-脾大綜合征）遺傳學(xué)疾?。杭易逍粤夹灾行粤＜?xì)胞減少癥其他：脾功能亢進(jìn)、營(yíng)養(yǎng)不良、鉛中毒、銅缺乏、血液透析36白細(xì)胞減少的病因-3造血系統(tǒng)疾?。簮盒匝翰〖毙园籽?、部分慢性白血病骨髓增生異常綜合征（MDS）惡性血液病細(xì)胞毒藥物化療（阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素）噬血細(xì)胞綜合征(噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥Hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）良性血液病再生障礙性貧血（AA）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）37粒細(xì)胞缺乏臨床表現(xiàn)-1粒細(xì)胞減少的臨床表現(xiàn)因粒細(xì)胞減少的程度和原發(fā)病而不同按粒細(xì)胞減少程度分為：輕度（1.0-1.95×109/L）中度（0.5-0.95×109/L）重度（<0.5×109/L）一般輕度減少很少感染中度和重度減少易感染，尤其是重度38粒細(xì)胞缺乏臨床表現(xiàn)-2粒細(xì)胞<0.8×109/L，易感染粒細(xì)胞<0.5×109/L，如持續(xù)5-7d以上，必定會(huì)感染感染尚未發(fā)生時(shí)，患者可出現(xiàn)疲乏、無力、頭暈、食欲減退感染發(fā)生時(shí)，會(huì)出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)、高熱粒缺常見感染部位：口腔、舌和咽部，可見壞死性潰瘍；以肺、尿路、肝膽、和面部或肛周皮膚發(fā)生炎癥或膿腫粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏時(shí)（<0.1×109/L），進(jìn)入炎癥部位的粒細(xì)胞也減少，不容易局部膿腫，常找不到感染灶，肺部感染時(shí)常無膿痰39白細(xì)胞和或中性粒細(xì)胞增多定義正常人外周血白細(xì)胞總數(shù)為4.0-10.0×109/L當(dāng)白細(xì)胞>10.0×109/L，即為白細(xì)胞增多外周血白細(xì)胞包含有粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞粒細(xì)胞包括嗜中性、嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞臨床上以中性粒細(xì)胞增多最常見，其次為嗜酸性粒細(xì)胞增多40白細(xì)胞增多的原因和病理生理機(jī)制-1粒細(xì)胞分布異常：循環(huán)池與邊緣池粒細(xì)胞比約為44.3:55.7，當(dāng)邊緣粒細(xì)胞動(dòng)員到血液循環(huán)中，中性粒細(xì)胞數(shù)可成倍增加，稱為假性中性粒細(xì)胞增多癥（pseudoneutrophilia），暫時(shí)的，不超過2倍，見于：劇痛、運(yùn)動(dòng)、癲癇、心動(dòng)過速或情緒激動(dòng)血管中粒細(xì)胞進(jìn)入組織或器官的速度降低：有些藥物或化學(xué)物質(zhì)可阻止粒細(xì)胞從血循環(huán)進(jìn)入組織，使血中中性粒細(xì)胞增多，見于：：皮質(zhì)激素、乙醇、吲哚美辛等41白細(xì)胞增多的原因和病理生理機(jī)制-2骨髓生成粒細(xì)胞及釋放入血流的速度增快：骨髓中粒細(xì)胞貯存部分約為血中循環(huán)粒細(xì)胞的10-15倍，其成熟與釋放加快可使粒細(xì)胞數(shù)明顯增高，見于：骨髓竇壁完整性遭破壞，幼稚細(xì)胞可釋放入血；感染、炎癥、細(xì)菌內(nèi)毒素可促使單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生G-CSF、GM-CSF、IL-6、TNF-α和TGF-β42粒細(xì)胞增多的病因-1非造血系統(tǒng)疾病感染：多種局部或全身急、慢性感染，增多程度與感染程度成比例，有化膿現(xiàn)象，增多更明顯，甚者引起類白血病反應(yīng)，此時(shí)白細(xì)胞總數(shù)可達(dá)50×109/L以上細(xì)菌感染（尤其是球菌中的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌）、病毒感染（狂犬病、脊髓灰質(zhì)炎）物理和情緒刺激：冷、熱、運(yùn)動(dòng)、劇痛、抽搐、創(chuàng)傷、妊娠、電休克、缺氧；憂慮、憤怒、驚嚇、過度興奮43粒細(xì)胞增多的病因-2炎癥及組織壞死：風(fēng)濕病（風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、血管炎）、腎炎、胰腺炎、結(jié)腸炎；心肌梗死、肺梗死血栓栓塞性疾病腫瘤：胃、肺、肝、胰腺、乳腺、子宮、腎癌，?？沙霈F(xiàn)類白血病反應(yīng)，并可作為副腫瘤綜合征，尤其發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移時(shí)代謝和內(nèi)分泌紊亂：甲亢危象、糖尿病酮癥酸中毒、尿毒癥、肝昏迷、急性痛風(fēng)、子癇、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)中毒和變態(tài)過敏反應(yīng)：鉛、汞、砷、鋰、腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、洋地黃類、5-羥色胺、組胺；一氧化碳中毒、抗原抗體復(fù)合物、補(bǔ)體激活44粒細(xì)胞增多的病因-3急性失血及溶血：急性失血后2h即可見白細(xì)胞增多，胸、腹腔、關(guān)節(jié)腔、蛛網(wǎng)膜下腔及顱內(nèi)出血時(shí)更顯著；宮外孕破裂、肝、脾破裂；大量急性溶血其他：手術(shù)后12-36h粒細(xì)胞增多，程度與手術(shù)范圍、失血多少及組織損傷程度成比例；脾切除后；輸血反應(yīng)45粒細(xì)胞增多的病因-4造血系統(tǒng)疾病骨髓增殖性腫瘤：慢性粒細(xì)胞白血病(CML)、真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、骨髓纖維化(MF)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)巨幼貧貧血恢復(fù)中粒缺恢復(fù)中46髓系腫瘤病種白血病

急性白血病

慢性白血病骨髓增生異常綜合征骨髓增殖性腫瘤原發(fā)性血小板增多癥

真性紅細(xì)胞增多癥

特發(fā)性骨髓纖維化47

白血病Leukemia

定義：骨髓中原始與早期幼稚血細(xì)胞

急劇增生的惡性克隆性疾病，出現(xiàn)于骨髓(bonemarrow)和許多其他器官和組織，產(chǎn)生感染（infection）、貧血（anemia）、出血（bleeding）和浸潤(rùn)（infiltration）等臨床表現(xiàn)。48JohnHughesBennett(1812-1875)TheidentificationofleukaemiaThemicroscopicappearanceofbloodasseenbyJ.H.Bennett,Edinburgh.BritishJournalofHaematology,2001,112,282-292EdinburghRoyalInfirmaryinthemid-nineteenthcentury

TeachingmicroscopebyNachetaetFils(Paris)usedbyDrHughesBennett.流行病學(xué)

epidemiology急性白血病年發(fā)病率(incidence)3~4/10萬人口急性白血病占2/3，慢性白血病占1/3急性白血病以急性髓細(xì)胞白血病為主慢性白血病以慢性粒細(xì)胞白血病為主51病因和發(fā)病機(jī)制

etiologyandpathogenesis多能造血干細(xì)胞

定向造血干細(xì)胞pluripotent/specializedhematopoieticstemcell

各系原始細(xì)胞定向造血祖細(xì)胞

blastcellspecializedhematopoieticprogenitorcell

52HematopoieticstemcellMatureBloodCellsCellDifferentiationLeukemia病因和發(fā)病機(jī)制病毒

Oncogenicviruses化學(xué)物質(zhì)Chemicals電離輻射

Ionizing

Radiation遺傳因素Geneticsandcongenitalfactors54白血病的發(fā)生白血病的致病因素是多方面的先天性遺傳易感性(geneticaffectivity)后天外界環(huán)境因素（病毒、化學(xué)、放射）致染色體畸變(chromosomaldeformity)宿主免疫功能缺陷，未能及時(shí)殺滅瘤細(xì)胞55急性白血病FAB分類

classification急性非淋巴細(xì)胞白血病

（acutenonlymphocyticleukemia,ANLL）或急性髓細(xì)胞性白血?。╝cutemyelogenousleukemia,AML）急性淋巴細(xì)胞白血病

（acutelymphocyticleukemia,ALL)56急性髓細(xì)胞白血病分類M0

急性未分化型白血病

(Acuteundifferentiatedleukemia)M1

急性粒細(xì)胞性白血病(Acutemyeloidleukemia)（微分化型minimaldifferentiation）M2急性粒細(xì)胞性白血病(Acutemyeloidleukemia)（部分分化型partialdifferentiation）M3

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acutepromyelocyticleukemia,APL)58

M4

急性粒-單細(xì)胞性白血病

M4EO急性粒-單細(xì)胞性白血病伴嗜酸粒細(xì)胞增多(Acutemyelomonocyticleukemiawitheosinophilosis)M5急性單核細(xì)胞性白血病(Acutemonocyticleukemia)M6

紅白血病(Acuteerythroleukemia)M7急性巨核細(xì)胞性白血病(Acutemegakaryocyticleukemia)59急性髓細(xì)胞白血病分類ANLL-M1ANLL-M160ANLL-M2a61ANLL-M2b62ANLL-M3a63ANLL-M3bANLL-M3b64ANLL-M4ANLL-M465ANLL-M4EOANLL-M4EO66ANLL-M5aANLL-M5a67ANLL-M5bANLL-M5b68ANLL-M6ANLL-M669AML-M670AML-M771ANLL-M7ANLL-M772/.../wcd/myeloid1.cfm

M2t(8;21)AML1-ETOM1t(9;22)M5t(9;11)M3t(15;17)PML-RARα“Acutemyelogenousleukemias(AMLs)aregeneticallyheterogeneousandcharacterizedbychromosomalrearrangementsthatproducefusionproteinswithaberranttranscriptionalregulatoryactivities.”MyriamAlcalayet.al.,2003FAB,TranslocationandFusionProteinsBCR-ABLALL/F4急性白血病MICM分型形態(tài)學(xué)分類Morphology+Cytochemistry免疫學(xué)分類Immunology細(xì)胞遺傳學(xué)分類Cytogenetics分子生物學(xué)分類Molecularbiology74臨床表現(xiàn)

Clinicalmanifestations發(fā)熱、感染(febrile,infections)貧血

(anemia)出血

(bleeding)器官和組織浸潤(rùn)(infiltrationsoforgansandtissues)75急性巨核細(xì)胞白血病—皮膚出血76急性粒單核細(xì)胞白血病-M477急性粒單核細(xì)胞白血病-皮膚浸潤(rùn)伴出血78治療原則

Therapeuticprinciple支持治療(supportivecare)化學(xué)治療(chemotherapy)誘導(dǎo)分化、促凋亡治療(inducingdifferentiatedandpromotingapoptosistherapy)髓外白血病防治(extramedullaryleukemiaprophylaxis)造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation)79急性早幼粒細(xì)胞白血病Acutepromyelocyticleukemia(AMLM3)acutepromyelocyticleukemia“Acutepromyelocyticleukemia(AMLM3)isnowthemostfrequentlycurableacuteleukaemiainadultsifpromptlydiagnosedandadequatelytreated.”ParmarS,TallmanMS.,20031988:Breakthroughintreatment

fromChina1990:MultiplegroupsidentifyRARaast(15;17)breakpoint84HowdoesATRAinduceremission?HowdoesPML-RARainduceAPL?

DrugGene慢性粒細(xì)胞性白血病

Chronicmyelogenousleukemia發(fā)?。簴|方黃種人居多年齡：20~40歲青壯年病程：慢性，平均3~4年癥狀：飽脹感(satiety)、左上腹飽滿感(senseoffullness)、消瘦(weightloss)、盜汗(nightsweats)體征：脾臟腫大(splenomegaly)或巨脾(megalosplenia)慢性粒細(xì)胞性白血病CR率：血液學(xué)CR100%，遺傳學(xué)CR70%，分子學(xué)CR30%分期：

慢性期(chronicphase,CP原始細(xì)胞<10%)

加速期(acceleratedphase,AP原始細(xì)胞10%~20%)

急變期(blastcrisis,BC原始細(xì)胞>20%)預(yù)后：慢粒急變(acutetransformationofCML)，病程3~6個(gè)月88慢性粒細(xì)胞性白血病治療：羥基脲

(hydroxyurea)口服化療，根據(jù)血象調(diào)整劑量，控制WBC在6.0~8.0×109/L

干擾素

(interferon)

皮下或肌肉注射

伊馬替尼

(格列衛(wèi),Glivec）酪氨酸激酶抑制劑(inhibitoroftyrosinekinase)89DetailfromNowellandHungerford'spaperin1960identifyingthePhiladelphiachromosome.THESTORYOFCHRONICMYELOIDLEUKAEMIACytogeneticAbnormalityofCML:

ThePhiladelphi