課程甘草酸研究進(jìn)展

1國家一類新藥異甘草酸鎂藥理與臨床研究進(jìn)展2甘草酸制劑經(jīng)歷了一段逐步發(fā)展的歷程甘草酸粗提混合物以β體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑18α,β體甘草酸二銨β體甘草酸單銨商品：強(qiáng)力寧，強(qiáng)力新，SNMC商品：甘利欣異甘草酸鎂第一代第二代第三代第四代3異甘草酸鎂I期臨床研究藥代試驗(yàn)：符合二室模型藥物半衰期:23.10~24.26小時(shí)4

Meanplasmaconcentration-timecurveofMgIGaftersingle-doseintravenousadministration.Datarepresentmean+standarddeviation(n=9perdose).5ParameterDose(mg)100200300t1/2α(hr)1.720±0.2701.463±0.3451.129±0.325t1/2β(hr)23.10±3.3023.95±4.7224.26±4.12Vd(L)3.33±0.472.92±0.382.92±0.62Cmax(mg·L-1)28.78±3.5467.58±8.8499.28±17.57AUC0-72(mg·h·L-1)448.7±75.11015.3±225.11688.4±346.4AUC0-∞(mg·h·L-1)503.3±98.31158.1±308.91923.7±448.9Cltotal(L·h-1)0.209±0.0410.186±0.0480.166±0.039MRT0-72(h-1)23.11±1.5222.24±2.5923.12±1.52MRT0-∞(h-1)30.93±4.9231.95±6.7933.48±6.26ThemainpharmacokineticparametersofMgIGinhealthyvolunteersaftersingle-dosesintravenousadministration.6藥耐試驗(yàn)單劑量(100,200和300mg)：安全性高和耐受性好多劑量(200mg連續(xù)給藥7天)：安全性高和耐受性好7異甘草酸鎂II期臨床研究

－－劑量探索負(fù)責(zé)人：曾民德教授組長單位：上海第二醫(yī)科大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所參加單位：上海市公共衛(wèi)生中心上海長征醫(yī)院生物統(tǒng)計(jì)：上海第二醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計(jì)教研室8試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)雙盲安慰劑平行對(duì)照入選主要標(biāo)準(zhǔn):慢性病毒性肝病伴ALT升高(大于1.5×ULN小于10.0×ULN)分組:設(shè)計(jì)完成180例，實(shí)際完成165例，A組（零劑量組）56例B組（100mg組）53例C組（200mg組）56例脫落病例數(shù)：5例脫落率：2.94%無剔除病例9異甘草酸鎂臨床療效

（ALT下降到原水平的50％－－2周）用藥2周有效率24.56%71.43%84.21%0%20%40%60%80%100%零劑量100mg200mg零劑量組與100mg組和200mg組相比有顯著差異（P＝0.0000）100mg組和200mg組相比無顯著差異（P＝0.1036）10異甘草酸鎂臨床療效

（ALT下降到原水平的50％－－4周）33.33%82.14%94.74%0%20%40%60%80%100%零劑量100mg200mg零劑量組與100mg組和200mg組相比有顯著差異（P＝0.0000）100mg組和200mg組相比有顯著差異（P＝0.0353）11異甘草酸鎂臨床療效

（ALT下降到原水平的50％－－停藥后2周）38.60%82.14%89.47%0%20%40%60%80%100%零劑量100mg200mg零劑量組與100mg組和200mg組相比有顯著差異（P＝0.0000）100mg組和200mg組相比無顯著差異（P＝0.2516）12異甘草酸鎂的安全性本試驗(yàn)中100mg劑量組有1例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.79％，表現(xiàn)為惡心嘔吐，停藥后好轉(zhuǎn)，余2組未見不良反應(yīng)發(fā)生，三組間比較未見明顯差異13結(jié)論異甘草酸鎂注射液100mg和200mg劑量組可安全用于治療伴有ALT升高的各種慢性肝炎，200mg劑量組療效好于100mg劑量組14異甘草酸鎂注射液治療ALT升高慢性肝病的多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量平行對(duì)照的Ⅲ期臨床研究

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：曾民德教授上海市消化疾病研究所國家藥品臨床研究基地

15研究單位組長單位上海市消化疾病研究所國家藥品臨床研究基地參與單位第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院上海市傳染病醫(yī)院上海八五醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院青島市立醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院南京市傳染病醫(yī)院南京八一醫(yī)院淮安市第四人民醫(yī)院16試驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^與復(fù)方甘草甜素注射液（美能）對(duì)照，評(píng)價(jià)異甘草酸鎂注射液100mg/日劑量和150mg/日劑量治療ALT升高的慢性肝病的療效及安全性17試驗(yàn)設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥物對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)二期臨床結(jié)果，100mg/日劑量和200mg/日劑量治療4周均能顯著改善肝功能指標(biāo)，故三期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)擬選用100mg/日劑量和150mg/日劑量進(jìn)行研究18試驗(yàn)用藥試驗(yàn)藥：異甘草酸鎂注射液，規(guī)格為20ml：50mg（江蘇正大天晴提供）對(duì)照藥：美能注射液，規(guī)格為20ml：40mg（日本米諾發(fā)源制藥公司產(chǎn)品）為保證雙盲的進(jìn)行，異甘草酸鎂注射液和復(fù)方甘草甜素注射液的外形、顏色、透明度等均包裝一致19療效判斷標(biāo)準(zhǔn)總體療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)顯效：治療后ALT恢復(fù)正常，且治療后癥狀體征總分下降≥75％。有效：治療后ALT恢復(fù)正常，但治療后癥狀體征總分下降≥50％，<75％；或治療后ALT未恢復(fù)正常，但下降≥50%，且治療后癥狀體征總分下降≥75％。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%20實(shí)驗(yàn)結(jié)果：本試驗(yàn)共有443例患者入組

A組162例

B組170例

C組111例實(shí)際完成病例數(shù)412例A組、B組和C組分別152例、160例和100例脫落病例數(shù)16例，脫落率為3.61%剔除15例，剔除率為3.39%21用藥2周、4周和停藥2周的顯效率22用藥2周、4周和停藥2周的總有效率23安全性假性醛固酮癥：天晴甘美在Ⅱ期，Ⅲ期臨床研究中均未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)三組沒有差異24異甘草酸鎂特點(diǎn)總結(jié)甘草酸單一光學(xué)異構(gòu)體，屬一類新藥多功能肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗炎、抗氧化、抗肝臟毒物、穩(wěn)定細(xì)胞膜等多重藥理作用從臨床