小腸克羅恩病診斷與治療

小腸克羅恩病的治療

TreatmentinCrohn’sdisease

中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科

劉維新小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿美國紐約西奈山(Mt.Sinai)醫(yī)院1932BurrillCrohn小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿

歷史回顧

肉芽腫性小腸炎意大利Morgagni(1761)(granulomatousenteritis)

區(qū)域性或末端回腸炎蘇格蘭Dr.Dalziel

(regionalorterminalileitis)

(BrMedJ18612:1068)

克羅恩病

(Crohn’sdisease)美國B.B.Crohn(JAMA1923,99:1323)

KornbluthA,etal.In:SleisergerandFordtran’sGastrointestinalandLiverdisease2001;P.1708-1734小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿小腸克羅恩病的特點(diǎn)項(xiàng)目特點(diǎn)遺傳背景CARD15突變與末端回腸病變相關(guān)血清學(xué)標(biāo)記物ASCA(IgG)陽性率高生物學(xué)行為回腸病變出現(xiàn)腸狹窄較多癥狀吸收不良癥狀較明顯病理學(xué)腸壁脂肪包裹實(shí)驗(yàn)室血沉、C-RP升高一般不明顯治療治療結(jié)腸CD有效的藥,不一定有效布地奈德+,5-ASA-,潑尼松+SacharDB,etal.JClinGastroenterol1990;12(6):643褚行琦,等.中國肛腸病雜志2003;23(2):29-30小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿診斷延誤數(shù)月(年):癥狀不顯明/不典型,腸道癥狀可因腸外癥狀而被掩蓋;不論任何年齡,尤其是年青者,反復(fù)發(fā)作進(jìn)食后腹痛,大便習(xí)慣改變,間歇或持續(xù)腹瀉(便血),均應(yīng)疑及本病;如有右下腹痛、壓痛與包塊,強(qiáng)烈支持本病診斷;體重很常見;不可解釋的癥狀:

關(guān)節(jié)痛肛周疾病發(fā)熱兒童發(fā)育停滯貧血RosenbergIH.CecilTextbookofMedicine1988.P.745克羅恩病的診斷小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿WHO標(biāo)準(zhǔn)

包括:①非連續(xù)性或區(qū)域性腸道病變;②腸粘膜呈鋪路卵石樣表現(xiàn)或有縱行潰瘍;③全層性炎癥性腸道病變,伴有腫塊或狹窄;④結(jié)節(jié)病樣非干酪肉芽腫;⑤裂溝或瘺管;⑥肛門病變:難治性潰瘍、肛瘺或肛裂。疑診：具備①②③確診：A.具備①②③+④⑤⑥中任一項(xiàng)

B.具備④+①②③中任何二項(xiàng)小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿變數(shù)天數(shù) 總數(shù)倍增因子得分?jǐn)?shù)2)

1234567 1.水樣或稀便次數(shù) 2 2.腹痛(0=無,1=輕,2=中,3=重) 5 3.全身情況(0=好,1=較差,2=很差,3=極差) 7 4.其它情況(有一項(xiàng)加1)3）

20 5.腹瀉要服苯乙哌啶/鴉片類(0=無,1=有) 30 6.腹部腫塊(0=無,2=可疑,5=有) 10 7.血球壓積男:47-HCT,女:42-HCT 6 8.體重(低于或高于標(biāo)準(zhǔn)體重百分?jǐn)?shù)) 1 CDAI總記分 克羅恩病活動性指數(shù)1)

Crohn’sdiseaseactivityindex,CDAI1)BestWR,etal.Gastroenterol1976;70:439-444。2)計(jì)算方法：每個(gè)變量所得分?jǐn)?shù)乘以倍增因子,然后將8個(gè)變量乘積相加得總分?？偡?gt;150為活動,<150為緩解,>450為重癥患者。體重=100(1-體重/標(biāo)準(zhǔn)體重)。低于標(biāo)準(zhǔn)體重為正值,超過標(biāo)準(zhǔn)體重為負(fù)值。3)其它情況指：關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、虹膜炎/色素膜炎、結(jié)節(jié)紅斑/壞疽性膿皮病、鵝口瘡性潰瘍/肛裂/肛瘺、膿腫/其它與腸道有關(guān)瘺管、過去一周體溫(>37.8C)。小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿鑒別診斷(differentialdiagnosis)急性發(fā)作

闌尾炎雅爾森腸炎彎曲菌回盲部TB、

回腸集合淋巴結(jié)增生慢性化小腸淋巴瘤嗜酸細(xì)胞胃腸炎放射性腸炎消化性潰瘍倒灌性回腸炎RosenbergIH.CecilTextbookofMedicine1988.P.745小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿CD的危險(xiǎn)性極高的手術(shù)需求手術(shù)后病情繼續(xù)進(jìn)展，容易多次復(fù)發(fā)多種并發(fā)癥：瘺管，梗阻，穿孔，腸道外表現(xiàn)…生活質(zhì)量低下失業(yè)率和致殘率較高小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿治療目的

誘導(dǎo)緩解維持緩解減少并發(fā)癥改善生活質(zhì)量心理鼓勵小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿克羅恩病(CD)傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療手段包括：氨基水楊酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奧沙拉秦)糖皮質(zhì)激素(潑尼松;甲潑尼松龍;氫化可的松;布地奈德)免疫抑制劑(硫唑嘌呤;6-巰基嘌呤;甲氨蝶呤)營養(yǎng)治療手術(shù)治療小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿內(nèi)科治療原則區(qū)分不同病情 輕的可用口服藥,重的應(yīng)靜脈給藥。治療應(yīng)按順序進(jìn)行

確診后,先控制癥狀,使病情穩(wěn)定,然后維持緩解,防止復(fù)發(fā)。參照以往用藥的療效與耐受性根據(jù)不同病變部位,區(qū)別對待LichtensteinGR,etal.Gastroentrol2006;130(3):935-39小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿內(nèi)科治療HanauerSB.NEnglJMed1996;334(13):841-48藥物治療Drugtherapy營養(yǎng)治療Nutritionaltherapy支持治療Supportivetherapies新療法Futuretherapy小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿皮質(zhì)類固醇

輕者用氨基水楊酸鹽無效潑尼松

prednisone中度以上患者開始時(shí)40~60mg/天,直至癥狀完全消失遞減劑量,強(qiáng)調(diào)個(gè)體化,每7~10天減5mg

減到20mg/天時(shí),每周減2.5mg,直至完全撤藥

減藥中,如癥狀復(fù)發(fā),迅速恢復(fù)前一次用藥量,控制癥狀后,以更慢速度遞減。HanauerSB,PeppereornMA.In:KirsnerJB(ed.)InflammatoryBowelDisease2000;P.557-577LangKA,PeppercomMA.In:KirsuerJB(ed)Inflammatoryboweldisease2000;P557-79小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿遞減速度往往與癥狀改善快慢有關(guān)對類固醇起反應(yīng)快的患者,遞減也可較快需要類固醇治療的患者,以氨基水楊酸維持治療一般無效類固醇遞減失敗者,無論是否續(xù)用氨基水楊酸鹽,均應(yīng)視為“難治性”病例LangKA,PeppercomMA.In:KirsuerJB(ed)Inflammatoryboweldisease2000;P557-79小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿克羅恩病:激素治療長期預(yù)后不佳*30dafterinitiatingcorticosteroidtherapy短期預(yù)后*(n=74)1年后預(yù)后(n=74)激素依賴

30%(n=22)持續(xù)有效

32%(n=24)手術(shù)

38%(n=28)FaubionW.Gastroenterology.2001;121:255.完全緩解

58%(n=43)部分緩解

26%(n=19)無反應(yīng)

16%(n=12)小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿

激素不宜長期使用。慢性活動性激素依賴性CD(或UC)應(yīng)予以AZA(2.0-3.0mgkg-1d-1)或6-MP(1.0-1.5mgkg-1d-1)治療,可使激素停用或減少激素用量，或者與英夫利昔聯(lián)合應(yīng)用(A級)。LichtensteinGR,etal.Gastroentrol2006;130(3):935-39小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿如果傳統(tǒng)的一線療法未能獲得完全緩解，則應(yīng)加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射療法。EganLJ,SandbornWJ.Gastroenterol2004;126(6):1574-1521小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿AZA(1.5-2.5mg/kg/d),或6-MP(0.75-1.5mg/kg/d)維持緩解有效,鑒于其可能的毒性作用,保留為二線療法(A級)。CarterMJ,etal.Gut2004;53(Suppl5):v1-v16小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿治療>6個(gè)月藥效產(chǎn)生(3-4月)后,持續(xù)0.5-2年用藥量減一半

-白細(xì)胞總數(shù)<4.0109/L及中性白細(xì)胞<1.5/109/L-輕度轉(zhuǎn)氨酶（<正常值上限2倍）

-血小板計(jì)數(shù)<120109/L停藥

-重大副作用

-白細(xì)胞總數(shù)<3.0109/L-血小板計(jì)數(shù)<80109/L-肝酶升高>正常值5倍

-其它重大不良反應(yīng)硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza)小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)

-第1月每周1次

-第2月每2周1次

-第3月起，每1-2月1次血沉、C-RP肝功

-第1年每3-4月1次

-第2年起每4-6月1次淀粉酶

小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿免疫抑制劑的應(yīng)用逐年增加CosnesJ,etal.Gut.2005;54:237-241.小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿免疫抑制劑治療未能降低CD手術(shù)率p=NSCosnesJ,etal.Gut.2005;54:237-241.小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿原因之一:內(nèi)鏡復(fù)發(fā)和癥狀復(fù)發(fā)的分離現(xiàn)象McLeodRSetal.Gastroenterology.1997;113:1823.204080100060復(fù)發(fā)率術(shù)后時(shí)間（年）0123456影像學(xué)/內(nèi)鏡檢查復(fù)發(fā)癥狀復(fù)發(fā)小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿目前臨床上,

治療炎癥性腸病存在的問題誘導(dǎo)緩解不完全:癥狀控制不徹底,炎癥反復(fù)活動,反復(fù)發(fā)作,產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥缺乏制訂合適的維持治療方案維持治療劑量不足維持治療時(shí)間不夠醫(yī)患雙方對臨床依從性認(rèn)識有待提高

夏冰.臨床消化病雜志2007;19(1):3小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿炎癥性腸病為何要進(jìn)行維持治療?藥物治療

迄今尚不能徹底治愈炎癥?手術(shù)治療

-全直結(jié)腸切除術(shù)后,可能使?jié)⒔Y(jié)不再復(fù)發(fā)

-即使切除病變后,克羅恩病也會復(fù)發(fā)HanauerSB.CecilTextbookofMedicine20thed.1996;P.707,712小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿克羅恩病患者復(fù)發(fā)率

進(jìn)行維持緩解的臨床試驗(yàn)表明,1年復(fù)發(fā)率介于30％-60％;2年復(fù)發(fā)率為40％-70％。

TravisSPL,etal.Gut2006;55(Suppl1):i16-i35MalchowHetal.Gastroenterol1984;86:249-66SummersRW,etal.Gastroenterol1979;77:847-69小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿克羅恩病第1次復(fù)發(fā)后就診的患者如果藥物治療已獲緩解,第1次復(fù)發(fā)就診時(shí),美沙拉秦是治療的選擇之一,但療效不肯定;如用全身作用的激素取得緩解患者,應(yīng)考慮AZA治療復(fù)發(fā);使用小劑量5-ASA(<2克/天,巴柳氮或奧沙拉秦)無效;英夫利昔維持治療TravisSPL,etal.Gut2006;55(Suppl1):i28小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿生物學(xué)制劑Biologicalagents英夫利西(infliximab)

人鼠嵌合性單克隆抗體,可與TNFɑ的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合,抑制TNFɑ與受體結(jié)合,從而使TNFɑ失去生物活性.在克羅恩病患者的相關(guān)組織和體液中可測出高濃度的TNFɑ,經(jīng)治療后,血清中白介素6和C-反應(yīng)蛋白的水平降低HanauerSB.Gastroenterol2004;126(6):1582-1592小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿

31TNF-抗體中和的機(jī)制vanDeventerS.Gut.1997;40:443-48.ScallonBJ.Cytokine.1995;7:251-59.FeldmanM.etal.AdvancesinImmunology.1997;64:283-350.巨噬細(xì)胞或活化的T細(xì)胞TNF受體靶細(xì)胞類克（英夫利昔單抗）小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿英夫利西單抗的其它作用機(jī)制通過激活補(bǔ)體溶解產(chǎn)生TNF-a的細(xì)胞抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)Fc受體吞噬細(xì)胞TCell1.激活補(bǔ)體C’吞噬作用2.ADCC小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿炎癥性腸病好發(fā)于青年小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿青少年應(yīng)用類克有高達(dá)88%的反應(yīng)率(10周)臨床反應(yīng)的病例(%)DataonFile.Centocor,Inc.99/112128/192REACH小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿DataonFile.Centocor,Inc.11/244/1211/242/12REACH臨床反應(yīng)的病例(%)青少年應(yīng)用類克有良好的緩解率(54周)小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿病例16歲，男患，學(xué)生主訴：發(fā)熱40余天現(xiàn)病史：患者無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，多于午后5時(shí)體溫上升，最高約39℃，夜間8時(shí)下降至37-37.5℃，伴咳嗽，咳白痰、咽痛，經(jīng)多種抗生素治療后咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，發(fā)熱無變化，遂停藥，其后咳嗽咳痰復(fù)發(fā)。病來覺乏力，腹部不適，排便由2次/日增加到4次/日，為黃色稀便，帶鮮血，伴臍周痛，排便后腹痛緩解不明顯，近3年有反復(fù)口腔潰瘍，無關(guān)節(jié)痛等腸外表現(xiàn)小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿腸鏡：回盲瓣散在斑點(diǎn)狀充血，回盲瓣對側(cè)可見2處糜爛灶，基本方向?yàn)榭v行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升結(jié)腸縱性潰瘍1.5X3.5cm，橫結(jié)腸中段、乙狀結(jié)腸、直腸粘膜散在口瘡樣糜爛，大小0.3X0.3cm，病變之間腸段粘膜正常

小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿小腸膠囊鏡：空腸中末段及回腸粘膜散在多處糜爛及淺潰瘍，部分呈線狀，呈縱行，大小約0.2—0.6cm，表面覆白苔，周圍粘膜充血水腫，回腸末段尚可見淋巴濾泡增生

小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿予類克300mg靜點(diǎn)，當(dāng)天晚上體溫最高至37.3℃，腹痛腹瀉消失，第二天體溫降至正常，其后未再出現(xiàn)發(fā)熱，至2周后復(fù)查未再出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹瀉、便血，患者又進(jìn)行第2次英夫利昔注射，注射后無明顯不適，出院?，F(xiàn)已經(jīng)注射5次，于30周時(shí)行小腸膠囊鏡及腸鏡均提示小腸粘膜已修復(fù)，升結(jié)腸可見到潰瘍瘢痕

小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿————————————————————入院時(shí)入院時(shí)治療2周后————————————————————Hb(g/L)109116HCT(L/L)0.320.36Alb(g/L)37.639ESR(mmH2O)709α1(%)5.73.9α2(%)13.810.1CRP(mg/dl)4.980.2CDAI評分282136————————————————————小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿病例2女，37歲，反復(fù)腹痛、發(fā)熱15年，間斷出現(xiàn)腸梗阻癥狀，已經(jīng)確診克羅恩病，在北京曾因腸梗阻結(jié)腸狹窄下2次支架，后脫落，近半年癥狀加重，口服激素、雷公藤等及靜點(diǎn)激素?zé)o明顯療效。查體;左下腹包塊6*7cm，B超提示左下腹腸管滲出、粘連，注意穿孔可能。入院時(shí)，CRP：96，ESR：45，給予英夫利昔單抗治療，第二天患者腹痛完全緩解，體溫降至正常，CRP下降至50，注射5天出院時(shí)CRP下降至15，兩周后注射第二次英夫利昔時(shí)CRP及ESR均正常，體重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再發(fā)熱，小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿英夫利昔快速緩解癥狀(單次給藥，第4周)TarganSR,etal.NEnglJMed.1997;337:1029-1035.

DataonFile,Centocor,Inc.P<0.001P<0.001患者百分比4周時(shí)的臨床反應(yīng)率4周時(shí)的臨床緩解率TARGAN研究小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿用法、用量

43用法：靜脈輸注用量：首次給予本品5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。對于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10mg/kg小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿1.使用時(shí)宜配有21號（0.8mm）或更小針頭的注射器;2.溶解時(shí)不可長時(shí)間或用力搖晃,嚴(yán)禁振蕩;

3.靜脈輸注,不得少于2小時(shí);4.可同時(shí)使用氨基水楊酸鹽類藥物、皮質(zhì)類固醇和/或免疫調(diào)節(jié)劑。

小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿對于接受傳統(tǒng)治療效果不佳的中重度活動性克羅恩病患者，類克可用于：減輕癥狀和體征；達(dá)到并維持臨床療效；促進(jìn)粘膜愈合；改善生活質(zhì)量使患者減少激素用量或停止使用激素SFDA批準(zhǔn)用于克羅恩病治療小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿SFDA批準(zhǔn)用于瘺管性克羅恩病治療對于瘺管性克羅恩病患者，本品可(一線)用于：減少腸-皮膚瘺管和直腸-陰道瘺管的數(shù)量促進(jìn)并維持瘺管愈合減輕癥狀和體征改善生活質(zhì)量小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿

47英夫利昔的優(yōu)勢強(qiáng)勁療效迅速高效控制癥狀促進(jìn)粘膜和瘺管愈合降低手術(shù)率和住院率個(gè)體化治療方案根據(jù)體重和病情決定用法和用量特異性靶點(diǎn)治療經(jīng)驗(yàn)和安全超過1百萬的病人使用經(jīng)驗(yàn)應(yīng)對各種可能的安全性和副反應(yīng)的解決方案小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿

臨床上,第一線療法或毒性較小的方案無效,一般采用“逐步升級”方案治療;嚴(yán)重活動性病變,則宜早期采用“逐步降級”方案治療。TravisSPL,etal.Gut2006;55(Suppl1):i19小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿TherapeuticPyramidforIBD:

The“Step-UpParadigm”布地柰德抗生素5-ASA手術(shù)IFXMTXAZA/6-MP全身性激素輕癥重癥Current“therapeuticpyramids”(S.B.Hanauer,Chicago)克羅恩病小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿治療的“金字塔”式—逐步升級方案療法5-ASA手術(shù)環(huán)孢素IFX激素輕癥患者重癥患者S.B.Hanauer,Chicago.潰結(jié)小腸克羅恩病診斷與治療楊森講稿逐步升級與逐步降級療法

HommesDet

al.PresentedatDigestiveDiseaseWeek;May2025,2006;

LosAngeles,California.Abstr