抗感染藥物的不良反應(yīng)

抗感染藥物的不良反應(yīng)第一頁，共五十八頁，2022年，8月28日藥物的不良反應(yīng)

為治療疾病，人體在正常用法與用量情況下用藥會出現(xiàn)不期望的有害反應(yīng)

第二頁，共五十八頁，2022年，8月28日根據(jù)藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與藥物藥理作用的關(guān)系，把它們分為A型和B型兩種。

第三頁，共五十八頁，2022年，8月28日A型不良反應(yīng):由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所引起的不良反應(yīng)

程度輕重與用藥劑量有關(guān)，一般容易預(yù)測，發(fā)生率較高，但一般比較輕微，死亡率較低。

第四頁，共五十八頁，2022年，8月28日B型不良反應(yīng):與藥物常規(guī)藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，通常難以預(yù)測

在藥物研究階段的常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)中難以發(fā)現(xiàn)，一般與用藥劑量無關(guān)，發(fā)生率低，但死亡率高。第五頁，共五十八頁，2022年，8月28日近十年國內(nèi)醫(yī)藥刊物公開報(bào)道的僅抗生素所致不良反應(yīng)就占同期藥物不良反應(yīng)的46.19％（1230/2663）。第六頁，共五十八頁，2022年，8月28日神經(jīng)精神系統(tǒng)腎臟肝臟心臟損害血液系統(tǒng)胃腸道反應(yīng)過敏性休克藥物熱皮疹血清病樣反應(yīng)血管神經(jīng)性水腫嗜酸粒細(xì)胞增多癥接觸性皮炎感光反應(yīng)二重感染

致畸、致癌第七頁，共五十八頁，2022年，8月28日神經(jīng)精神系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦神經(jīng)神經(jīng)肌肉接頭周圍神經(jīng)精神癥狀

第八頁，共五十八頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)系統(tǒng)青霉素類和頭孢類鞘內(nèi)注射或全身大劑量應(yīng)用，靜脈注射過快，可較多滲透血腦屏障，對大腦發(fā)生直接刺激作用，出現(xiàn)肌陣攣、驚厥、癲癇樣大發(fā)作、昏迷等嚴(yán)重反應(yīng)。第九頁，共五十八頁，2022年，8月28日CMCC光盤檢索94至2004年上半年引發(fā)癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)的數(shù)據(jù)青霉素13例頭孢唑啉6例氨氯西林3例頭孢噻肟1例頭孢哌酮1例第十頁，共五十八頁，2022年，8月28日氟喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中的氟原子具有一定脂溶性，能滲透血腦屏障，進(jìn)入腦組織，分子結(jié)構(gòu)中7位的哌嗪環(huán)與GABA受體拮抗劑部分結(jié)構(gòu)相似，通過競爭結(jié)合GABA受體位點(diǎn)而抑制r－氨基丁酸的作用，使中樞興奮性增高，誘發(fā)驚厥、癲癇，應(yīng)用后可出現(xiàn)頭痛、頭暈、焦慮、煩躁、失眠。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)第十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日泰能（亞胺培南－西司他?。﹦┝枯^大時(shí)可因藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度過高，并可導(dǎo)致腦中r－氨基丁酸與其受體結(jié)合受阻，而出現(xiàn)驚厥、癲癇樣發(fā)作等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)第十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)系統(tǒng)異煙肼致驚厥樣發(fā)作：10多例報(bào)道甲硝唑致驚厥樣發(fā)作：3例報(bào)道第十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日腦神經(jīng)對腦神經(jīng)損害和耳毒性為氨基甙類藥物的主要不良反應(yīng)第十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日耳毒性的發(fā)生機(jī)制與內(nèi)耳淋巴液中的藥物濃度較高有關(guān)。藥物在內(nèi)耳淋巴液的半衰期遠(yuǎn)較血液半衰期長，藥物在內(nèi)耳中的滯留引起一系列的生化反應(yīng)和組織學(xué)的反應(yīng)，早期變化為可逆性，繼之成為進(jìn)行性和永久性。

第十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日氨基糖苷類中對耳蝸毒性較強(qiáng)者為新霉素和卡那霉素；對耳前庭損害較顯著者為鏈霉素和慶大霉素萬古霉素、多粘菌素類、米諾環(huán)素等也具有一定耳毒性紅霉素、氯霉素、環(huán)己烯胺、頭孢菌素等偶也可引起耳毒性孕婦應(yīng)用氨基糖苷類藥物可通過胎盤而影響胎兒耳蝸第十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日抗菌藥物對視神經(jīng)偶也可產(chǎn)生一定毒性，特別在較大量和較長期應(yīng)用時(shí)可產(chǎn)生一定毒性

氯霉素長期滴眼有引起視神經(jīng)炎，視神經(jīng)萎縮至失明的可能青霉素有致三叉神經(jīng)及第九顱神經(jīng)毒性反應(yīng)病例對視神經(jīng)有影響的抗感染藥物還有乙胺丁醇、鏈霉素、異煙肼、磺胺藥、卡那霉素、新霉素、甲苯咪唑等第十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日神經(jīng)肌肉接頭大劑量氨基糖苷類、多粘菌素類靜脈快速注射或手術(shù)過程中對接受麻醉劑和肌肉松弛劑者在胸膜腔內(nèi)應(yīng)用大量本類藥品，有引起肌肉麻痹的可能。臨床表現(xiàn)為四肢軟弱、周圍血管性血壓下降、心肌抑制癥狀等，嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹而危及生命。林可霉素類、四環(huán)素類也偶可引起。第十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日周圍神經(jīng)

異煙肼和乙胺丁醇可因維生素B6缺乏而使周圍神經(jīng)炎發(fā)生率較高

甲硝唑、林可霉素注射后可引起口唇及手足麻木，嚴(yán)重者伴頭暈、面部和頭皮麻木

甲硝唑引起味覺障礙也有多起報(bào)道

第十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日精神癥狀青霉素、氨芐青霉素、頭孢哌酮、異煙肼、利福平、利福定、氟嗪酸、環(huán)丙沙星、氟康唑、泰能等有時(shí)可引起失眠、狂躁吵鬧、幻視、定向力障礙或表現(xiàn)為抑郁癥第二十頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.腎臟2.1

腎小管損害2.2

急性間質(zhì)性腎炎2.3

腎小球腎炎和腎病綜合癥2.4

降低腎小球?yàn)V過第二十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.1

腎小管損害

藥物通過損傷腎小管上皮細(xì)胞，其毒性強(qiáng)度與藥物濃度呈正相關(guān)，與療程長短呈正比。臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿、管形尿、紅細(xì)胞，嚴(yán)重者可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥、腎功能減退、尿鉀排出增多等，甚至引起腎小管壞死及急性腎功能衰竭第二十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日氨基苷類主要損傷腎小管上皮細(xì)胞，但一般不影響腎小球。慶大霉素較阿米卡星和奈替米星更易引起腎毒性。多粘菌素類常用量時(shí)即可引起肌酐清除率下降，大劑量時(shí)可造成腎小管壞死和腎小球功能減退。頭孢菌素類腎細(xì)胞毒性的報(bào)道并不少見。在1340例抗感染藥物不良反應(yīng)中占了300多例。萬古霉素主要也是損及腎小管，其腎毒性發(fā)生率一般為5%。第二十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.2

急性間質(zhì)性腎炎

藥物過敏是急性間質(zhì)性腎炎的主要病因，而藥物過敏性急性間質(zhì)性腎炎是藥源性腎損害最常見的臨床表現(xiàn)

腎間質(zhì)水腫有淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、漿細(xì)胞等浸潤，表現(xiàn)為腎功能損害、尿檢異常和腎小球損傷第二十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日甲氧西林引起急性間質(zhì)性腎炎的發(fā)生率很高，使用者約有10％－15％發(fā)病

青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、頭孢唑林等偶也可引起第二十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.3

腎小球腎炎和腎病綜合癥

磺胺藥的腎毒性主要由于藥物在腎小管內(nèi)結(jié)晶析出，引起血尿或梗阻性腎病，甚至發(fā)生少尿或急性腎衰?；前匪幹饕獜哪I小球?yàn)V過排泄，部分游離藥物可經(jīng)腎小管重新吸收。藥物排泄與尿PH值有關(guān)，在堿性尿中排泄增多。應(yīng)用本品劑量大、療程長時(shí)宜同服碳酸氫鈉片并多飲水。第二十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.4降低腎小球?yàn)V過

兩性霉素B、氟烷或乙醚可致腎小動脈痙攣，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率下降，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥。

第二十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日3.肝臟藥物性肝病根據(jù)其發(fā)病機(jī)理不同，分為中毒性肝損害和變態(tài)反應(yīng)性肝損害。第二十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日中毒性肝損害是指某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過P450酶的作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，如親自由基、自由基和氧基，它們與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等高分子結(jié)合，干擾細(xì)胞代謝，破壞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系、破壞細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境Ca2+的穩(wěn)態(tài)，最終造成肝細(xì)胞死亡。

第二十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日變態(tài)反應(yīng)性肝損害與藥物的劑量無關(guān)，是藥物半抗原與肝的特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，此特異蛋白質(zhì)是肝細(xì)胞的部分膜成分、肝細(xì)胞的微粒成分或含有特異性抗原的可溶性成分。此抗原經(jīng)過巨嗜細(xì)胞加工后，被免疫活性細(xì)胞識別，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，其具有過程包括細(xì)胞和體液免疫。第三十頁，共五十八頁，2022年，8月28日可引起中毒性肝損害的藥物

異煙肼在肝內(nèi)分解為異煙酸和乙酰肼乙酰肼可與大分子物質(zhì)以共價(jià)鍵結(jié)合而引起肝損害，可使轉(zhuǎn)氨酶升高和出現(xiàn)病毒性肝炎的各種表現(xiàn)四環(huán)素靜脈注射量較大或長期口服時(shí)，有可能引起急性或亞急性肝細(xì)胞脂肪變性第三十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日引起變態(tài)反應(yīng)性肝損害的藥物

紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸，臨床表現(xiàn)主要有黃疸、瘙癢、上腹痛，可伴發(fā)熱等PAS對肝的損害亦以過敏性居多磺胺藥臨床上可出現(xiàn)類似肝炎的表現(xiàn)，伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多等，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性或亞急性肝壞死利福平對肝臟的毒性表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大、黃疸外，尚可與膽紅素競爭蛋白結(jié)合部位，使游離膽紅素增多而導(dǎo)致高膽紅素血癥第三十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日偶可引起肝損害的藥物：呋喃唑酮、兩性霉素B、β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、灰黃霉素等

第三十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日4.心臟損害

喹諾酮類的心臟毒性主要表現(xiàn)為心率紊亂，其發(fā)生頻率隨藥物品種不同而異格帕沙星和司帕沙星對心臟毒性大于其他同類藥物，有劑量依賴性，病人口服給藥后可引起心臟QT間期延長和心率失常紅霉素、克拉霉素心臟毒性主要表現(xiàn)是心電圖復(fù)極異常，即QT間期延長及惡性心率失常第三十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日兩性霉素B可引起心肌損害，靜滴過快時(shí)有導(dǎo)致心室顫動、心跳驟停的可能青霉素類大量靜滴偶可引起暫時(shí)性心電圖變化，可能是冠狀動脈水腫導(dǎo)致的心臟缺血萬古霉素靜滴也有心跳驟停的報(bào)道氨基糖苷類可使心肌收縮力減弱

4.心臟損害

第三十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日間接的心臟損害是電解質(zhì)紊亂所致，如兩性霉素B、氨基苷類、青霉素類所引起的低血鉀等。

第三十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日5.血液系統(tǒng)5.1貧血5.2白細(xì)胞減少和血小板減少5.3凝血機(jī)制異常第三十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日5.1貧血

抗感染藥物引起的貧血機(jī)制有三種：△紅細(xì)胞生成抑制所致的貧血△再生障礙性貧血（氯霉素）△葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺乏所致的貧血（呋喃唑酮）

兩性霉素B、頭孢唑林、頭孢拉定、甲硝唑、慶大霉素、小諾霉素、卡那霉素、氧氟沙星、氟哌酸也會引起貧血。第三十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日5.2白細(xì)胞減少和血小板減少

許多抗感染藥可對骨髓幼稚細(xì)胞產(chǎn)生抑制，為一種免疫反應(yīng)。氯霉素、磺胺類、β－內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟胞嘧啶、氨基糖苷類、四環(huán)素、兩性霉素B、灰黃霉素等可引起白細(xì)胞減少和血小板減少。第三十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日5.3凝血機(jī)制異常（ADP）是誘導(dǎo)血小板凝聚的重要激動因子，已發(fā)現(xiàn)多種β－內(nèi)酰胺類可阻斷這一作用，拉氧頭孢、青霉素（G）、梭芐西林等能非特異地與血小板膜結(jié)合，阻斷了ADP與特異受體的結(jié)合，使血小板的凝聚功能發(fā)生障礙。第四十頁，共五十八頁，2022年，8月28日6.胃腸道反應(yīng)

多例報(bào)道靜滴青霉素后引起劇烈腹痛，其中1例伴嘔吐靜滴病毒唑、甲硝唑和口服酮康唑、利福平后亦有劇烈腹痛、胃痛報(bào)道四環(huán)素類藥可刺激食道、胃腸道引起食道、消化道炎癥和胃潰瘍磷霉素、先鋒必和頭孢哌酮靜滴后有產(chǎn)生上消化道出血病例第四十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日7.過敏性休克以青霉素為多見氨基糖苷類、磺胺藥、四環(huán)素類、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、利福平等也偶可發(fā)生過敏性休克青霉素與頭孢菌素類之間可以發(fā)生交叉變態(tài)反應(yīng)第四十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日8.藥物熱

藥物熱的主要診斷依據(jù)如下（1）應(yīng)用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后又在上升（2）原來感染所致的發(fā)熱未被控制，應(yīng)用抗菌藥物后體溫反顯較未用前為高（3）發(fā)熱或熱度增高不能用原有感染解釋，而且也無繼發(fā)感染的證據(jù)，患者雖有高熱，但一般情況良好（4）某些患者尚伴有其他變態(tài)反應(yīng)如皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多等（5）停用抗菌藥物后熱度迅速下降或消退

第四十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日氟哌嗪、青霉素、甲硝唑等均有引起藥物熱的多例報(bào)道。

第四十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日9.皮疹

藥疹的發(fā)病機(jī)制可分為變態(tài)反應(yīng)性與非變態(tài)反應(yīng)性兩大類。前者與藥理作用無關(guān)，僅見于少數(shù)過敏素質(zhì)的個(gè)體，通過免疫機(jī)制發(fā)生；后者指藥理學(xué)可預(yù)測得到，常與劑量有關(guān)。第四十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日變態(tài)反應(yīng)性藥疹

常有一定的潛伏期。首次用藥4－26天，平均7－8天，再次用藥數(shù)分鐘至24小時(shí)發(fā)病。臨床表現(xiàn)與藥物的的藥理性質(zhì)無關(guān)，與藥物劑量不平衡，但也存在一定的“閾值”，如小劑量皮試無反應(yīng)，大劑量時(shí)才出現(xiàn)。痊愈后再用此藥，即使極微量亦可復(fù)發(fā)，并存在交叉反應(yīng)。部分患者可測到與藥物及其代謝產(chǎn)物特異性反應(yīng)的抗體或T淋巴細(xì)胞。抗過敏治療有效。

第四十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日每一抗菌藥物均可引起皮疹，常見抗菌藥物如青霉素、鏈霉素、氨芐西林、磺胺藥等由于應(yīng)用廣，報(bào)道也較多。青霉素所致者以蕁麻疹樣皮疹為最常見，發(fā)生率為1%—2%鏈霉素所致者則多表現(xiàn)為廣泛的斑丘疹，發(fā)生率為5%第四十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日氨芐西林所致者多為斑丘疹或?qū)ぢ檎?，發(fā)生率口服為7%，注射后可達(dá)10%以上?；前匪幩抡咭月檎顦悠ふ钶^多見，發(fā)生率為1.5%—2.0%。青霉素、頭孢氨芐、慶大霉素、鏈霉素均有引起大皰表皮松懈的報(bào)道。第四十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日10.血清病樣反應(yīng)多見于應(yīng)用青霉素的患者，其癥狀有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸粒細(xì)胞增多等，除并發(fā)喉頭水腫或腦部的血管神經(jīng)性水腫外，血清病樣反應(yīng)是一種較輕的變態(tài)反應(yīng)，無需特殊處理。

第四十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日11.血管神經(jīng)性水腫極大多數(shù)為青霉素所引起，四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、鏈霉素等也偶可引起本病。此變態(tài)反應(yīng)其后果一般并不嚴(yán)重，但波及呼吸系統(tǒng)及腦部時(shí)有危及生命的可能，在過敏性休克中的呼吸道阻塞顯然也是血管神經(jīng)性水腫所致。第五十頁，共五十八頁，2022年，8月28日12.

嗜酸粒細(xì)胞增多癥大多與其他變態(tài)反應(yīng)如血清病樣反應(yīng)、藥物熱、皮疹、過敏性休克等同時(shí)出現(xiàn)，但少數(shù)情況下也可單獨(dú)發(fā)生，此時(shí)有助于過敏反應(yīng)的判斷。第五十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日13.接觸性皮炎

與鏈霉素、青霉素等抗菌藥物經(jīng)常接觸的工作人員有可能發(fā)生接觸性皮炎。皮炎每出現(xiàn)于兩手、手臂、眼瞼、頸部等處，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、發(fā)紅、丘疹、眼瞼水腫、濕疹等，停止接觸后皮炎逐漸消退。第五十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日14.感光反應(yīng)

也稱光毒性臨床表現(xiàn)為病人皮膚被陽光（包括人工紫外線）照射后，從中度的紅斑到嚴(yán)重的大皰疹，并通常發(fā)生在春季。

第五十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日藥物的光毒性與結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系

氟喹諾酮類藥物母核的8位氟原子取代會引起光毒性氟羅沙星、洛美沙星或司帕沙星由于它們的結(jié)構(gòu)中8位均由氟取代，所以通常有很高