第5章抗心律失常藥

當(dāng)前1頁(yè)，總共63頁(yè)。

概述心律失常（arrhythmia）：心動(dòng)節(jié)律和頻率異常。

心臟正常的泵血功能心肌節(jié)律性收縮和舒張的交替活動(dòng)以心肌細(xì)胞膜興奮的形成和傳導(dǎo)過(guò)程為始動(dòng)因素以心肌細(xì)胞膜電位變化為基礎(chǔ)膜電位變化異常將導(dǎo)致心動(dòng)節(jié)律和頻率異?！膭?dòng)過(guò)速、過(guò)緩或心律不齊當(dāng)前2頁(yè)，總共63頁(yè)。心電活動(dòng)和

ECG當(dāng)前3頁(yè)，總共63頁(yè)。心律失常（arrhythmia）心律失常指由于起源部位、傳導(dǎo)速度或興奮次序異常導(dǎo)致心臟沖動(dòng)頻率和節(jié)律的異常。心律失常為臨床常見(jiàn)癥狀，80%以上的急性心肌梗死病人都會(huì)發(fā)生心律失常。按照發(fā)生原因，心律失?？煞譃闆_動(dòng)形成異常和沖動(dòng)傳導(dǎo)異常。心律失常的治療方式有藥物治療和非藥物治療。本章主要介紹快速型心律失常及其治療藥物。當(dāng)前4頁(yè)，總共63頁(yè)。心律失常對(duì)循環(huán)的影響心率變化：心動(dòng)過(guò)速→舒張期縮短→冠脈供血↓；心動(dòng)過(guò)緩→心搏量↓→外周重要臟器供血↓

心動(dòng)規(guī)律變化：房室收縮不協(xié)調(diào),傳導(dǎo)阻滯等→心室充盈量↓心臟收縮功能喪失：房顫→心室舒張期充盈量↓→心搏量↓；室顫→功能上等于停搏。當(dāng)前5頁(yè)，總共63頁(yè)。心律失常分類

緩慢型(<60次/分)竇性心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯分I、II、III度傳導(dǎo)阻滯治療藥物：

阿托品、

異丙腎上腺素

快速型(>100次/分）房性早搏、心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房纖顫、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。當(dāng)前6頁(yè)，總共63頁(yè)。當(dāng)前7頁(yè)，總共63頁(yè)。室上性心動(dòng)過(guò)速房室傳導(dǎo)阻滯各種心律失常發(fā)生部位示意圖當(dāng)前8頁(yè)，總共63頁(yè)。內(nèi)容

正常心肌電生理心律失常發(fā)生機(jī)制抗心律失常藥物的作用機(jī)制和分類常用抗心律失常藥當(dāng)前9頁(yè)，總共63頁(yè)。第一節(jié)正常心肌電生理當(dāng)前10頁(yè)，總共63頁(yè)。

（一）心肌細(xì)胞膜電位

靜息電位

靜息時(shí)，膜電位呈內(nèi)負(fù)外正的極化狀態(tài)，所測(cè)得的電位差為靜息膜電位。

動(dòng)作電位

心肌細(xì)胞興奮引起膜去極和復(fù)極過(guò)程形成動(dòng)作電位，包括5個(gè)時(shí)相。

0相(除極期)：Na+大量?jī)?nèi)流（快鈉通道被激活）

0期上升最大速度(Vmax)表示興奮傳導(dǎo)速度

1相(快速?gòu)?fù)極初期)：

短暫K+外流

2相(平臺(tái)期):

Ca2+和少量Na+緩慢內(nèi)流；少量K+外流;

3相(快速?gòu)?fù)極末期)：

K+外流

4相(靜息期)：Na+外流；K+內(nèi)流，恢復(fù)極化狀態(tài)4期恢復(fù)到極化狀態(tài)后，非自律細(xì)胞維持在RP水平，自律細(xì)胞則有舒張期自動(dòng)除極。Na+內(nèi)流；

Ca2+內(nèi)流

當(dāng)前11頁(yè)，總共63頁(yè)。靜息電位心肌細(xì)胞膜電位300-70-90mvAPD0相Na+內(nèi)流1相K+外流2相K+外流,Ca2+內(nèi)流3相K+外流4相Ca2+或Na+內(nèi)流AP靜息電位當(dāng)前12頁(yè)，總共63頁(yè)。

0相至3相的時(shí)程合稱為動(dòng)作電位時(shí)程(actionpotentialduration，APD),為膜電位恢復(fù)所需時(shí)間,其長(zhǎng)短與膜對(duì)K+的通透性有關(guān);4相為靜息期。

非自律細(xì)胞的膜電位維持在靜息水平，自律性細(xì)胞則發(fā)生自發(fā)性舒張期緩慢除極，達(dá)到閾電位時(shí)引發(fā)新的動(dòng)作電位。離子通道：Na+

、Ca2+

、K+通道當(dāng)前13頁(yè)，總共63頁(yè)。（二）快、慢反應(yīng)電活動(dòng)

根據(jù)0相除極速度、幅度和傳導(dǎo)速度,分為：

快反應(yīng)電活動(dòng)

為Na+內(nèi)流所致(起搏電流)，此時(shí)膜內(nèi)外電位差較大(-80～-95mV),除極快,傳導(dǎo)速度快。主要指心房肌、心室肌、普肯耶纖維快反應(yīng)細(xì)胞。

慢反應(yīng)電活動(dòng)

為Ca2+內(nèi)流所促成，膜電位較?。?50～-70mV),除極慢、傳導(dǎo)也慢。主要指竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞。心肌缺血缺氧時(shí),膜電位減小,快反應(yīng)細(xì)胞可表現(xiàn)出慢反應(yīng)電活動(dòng)。當(dāng)前14頁(yè)，總共63頁(yè)。300-90440123心室肌

快反應(yīng)電位與慢反應(yīng)電位0-40-800344竇房結(jié)閾電位慢反應(yīng)電活動(dòng)快反應(yīng)電活動(dòng)當(dāng)前15頁(yè)，總共63頁(yè)。（三）膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度

膜反應(yīng)性是膜電位水平與其所激發(fā)的0相最大上升速率Vmax之間的關(guān)系。

膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素。

膜電位高,0相上升速率快,AP振幅大,傳導(dǎo)速度快。藥物可影響膜反應(yīng)性。

因此0相Na+電流、Ca2+電流對(duì)傳導(dǎo)性起決定作用。抑制Na+電流、Ca2+電流都可抑制傳導(dǎo)性。

當(dāng)前16頁(yè)，總共63頁(yè)。V/s600300-100-75-50mV正常膜反應(yīng)曲線奎尼丁當(dāng)前17頁(yè)，總共63頁(yè)。（四）有效不應(yīng)期（ERP）

心肌除極后，膜電位必須復(fù)極到-60mv時(shí)，細(xì)胞才對(duì)刺激產(chǎn)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位。從除極開(kāi)始到這以前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod,ERP)。是由于鈉或鈣通道失活引起的。

ERP的長(zhǎng)短與動(dòng)作電位時(shí)程（actionpotentialdurationAPD)相應(yīng)，但程度可有不同，不相應(yīng)時(shí)易形成折返激動(dòng)，誘發(fā)心律失常。

當(dāng)前18頁(yè)，總共63頁(yè)。正常心臟電生理特性--有效不應(yīng)期ERP不可擴(kuò)布可擴(kuò)布

抑制鈉通道（或L-型鈣通道）的復(fù)活過(guò)程，可延長(zhǎng)快反應(yīng)細(xì)胞（或慢反應(yīng)細(xì)胞）的有效不應(yīng)期（ERP

）-60mv當(dāng)前19頁(yè)，總共63頁(yè)。第二節(jié)心律失常發(fā)生機(jī)制當(dāng)前20頁(yè)，總共63頁(yè)。

竇房結(jié)是心臟的正常起搏點(diǎn)，竇房結(jié)的興奮沿著正常傳導(dǎo)通路依次傳導(dǎo)下行，直至整個(gè)心臟興奮，完成一次正常的心臟節(jié)律。這一過(guò)程的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，都會(huì)產(chǎn)生節(jié)律失常。

心律失常發(fā)生的原因可歸為：心肌興奮沖動(dòng)形成異常(自律性異常、后除極)或者沖動(dòng)傳導(dǎo)異常(傳導(dǎo)障礙、折返形成)，或者兩者都有。當(dāng)前21頁(yè)，總共63頁(yè)。（一）

沖動(dòng)形成障礙

1.

自律性異常

當(dāng)決定自律性的因素：4相舒張期自動(dòng)緩慢除極速率加快、閾電位水平下移或最大舒張電位水平上移時(shí)→膜電位與閾電位的差距減小，膜自動(dòng)除極到閾電位的時(shí)間縮短→使自律性增高。

分型:

①正常自律機(jī)制改變:竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點(diǎn)律性增高②異常自律機(jī)制形成:非自律細(xì)胞如心房肌，心室肌缺血缺氧：靜息電位﹤-60mV時(shí)，亦能出現(xiàn)自律性異常。當(dāng)前22頁(yè)，總共63頁(yè)。（一）

沖動(dòng)形成障礙

2.后除極與觸發(fā)活動(dòng)某些情況下，心肌細(xì)胞在動(dòng)作電位后產(chǎn)生的一個(gè)提前出現(xiàn)的除極化，稱為后除極。有兩種類型：早后除極

(earlyafterdepolarization,EAD)發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常見(jiàn)于2、3相復(fù)極中，因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生的振蕩性除極。誘發(fā)因素有藥物、低血鉀等。遲后除極

(delayedafterdepolarization,DAD)細(xì)胞內(nèi)鈣超載時(shí)發(fā)生在動(dòng)作電位完全或者接近完全復(fù)極時(shí)的一種短暫的振蕩性除極。誘因有強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣及低鉀等。當(dāng)前23頁(yè)，總共63頁(yè)。早后除極(ealyafterdepolarization)特點(diǎn)：.是在心肌尚未完全復(fù)極時(shí)出現(xiàn)的除極，多出現(xiàn)于2相或3相；.主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；.最大舒張電位水平較高（負(fù)值較小),除極頻率快，振幅小。C早后除極與觸發(fā)活動(dòng)AB當(dāng)前24頁(yè)，總共63頁(yè)。AB1000ms60/min750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動(dòng)遲后除極(delayedafterdepolarization)

特點(diǎn)：

.發(fā)生在完全復(fù)極之后的4相中（舒張?jiān)缙冢?是細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所引起；.最大舒張電位水平較低（負(fù)值大),除極振幅較大。當(dāng)前25頁(yè)，總共63頁(yè)。（二）沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙1、傳導(dǎo)障礙:傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯(阿托品等治療)2、折返激動(dòng)：指一次沖動(dòng)下傳后，沿著環(huán)形通路回到起始部位反復(fù)興奮心肌的現(xiàn)象。它是引發(fā)快速型心律失常的重要機(jī)制之一。

單次折返——期前收縮（早搏）連續(xù)折返——心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)或顫動(dòng)當(dāng)前26頁(yè)，總共63頁(yè)。折返激動(dòng)（reentrantexcitation）

產(chǎn)生折返激動(dòng)的條件：①(解剖或功能性)環(huán)形通路②單向傳導(dǎo)阻滯③相鄰細(xì)胞ERP不一致當(dāng)前27頁(yè)，總共63頁(yè)。A.正常沖動(dòng)傳導(dǎo)ABC當(dāng)前28頁(yè)，總共63頁(yè)。B.折返激動(dòng)的形成機(jī)制ABC當(dāng)前29頁(yè)，總共63頁(yè)。折返激動(dòng)過(guò)程

在正常心肌組織，興奮沖動(dòng)沿普肯野纖維AB和AC兩分支下傳，同時(shí)到達(dá)心室肌，激發(fā)除極與收縮反應(yīng)，而后沖動(dòng)在BC段內(nèi)各自消失在對(duì)方相鄰細(xì)胞的不應(yīng)期內(nèi)。

當(dāng)普肯野纖維分支(如AB段發(fā)生病變)，引起單向傳導(dǎo)阻滯，沖動(dòng)不能沿病變的普肯野纖維分支下傳，只能由正常分支AC下傳，經(jīng)心室肌BC段傳至AB分支，并能通過(guò)病變心肌逆行傳播，折回AC段，然后沖動(dòng)再次沿上述通路運(yùn)行，形成折返沖動(dòng)，導(dǎo)致心律失常。當(dāng)前30頁(yè)，總共63頁(yè)。第三節(jié)

抗心律失常藥物的基本作用機(jī)制和分類

當(dāng)前31頁(yè)，總共63頁(yè)。1）促進(jìn)3相K+外流---最大舒張電位↑遠(yuǎn)離閾電位---自律性↓2）快反應(yīng)細(xì)胞：抑制4相Na+內(nèi)流降低4相去極斜率---自律性↓慢反應(yīng)細(xì)胞：抑制4相Ca2+內(nèi)流3）延長(zhǎng)APD

---自律性↓一、抗心律失常藥的基本作用機(jī)制（針對(duì)起源異常）1.降低自律性：2.減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)：早后除極：Ca2+內(nèi)流↑所致——鈣拮抗藥遲后除極：細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)多和短暫Na+內(nèi)流——鈣拮抗藥+Na+通道阻滯藥當(dāng)前32頁(yè)，總共63頁(yè)。（針對(duì)傳導(dǎo)異常）增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)取消單向阻滯折返激動(dòng)；

苯妥英鈉：促K+外流最大舒張電位↑與閾電位距離↑傳導(dǎo)↑；減弱膜反應(yīng)性減慢傳導(dǎo)單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯折返；

奎尼丁：抑制Na+內(nèi)流

Vmax↓傳導(dǎo)↓4.延長(zhǎng)或相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期(使ERP/APD比值↑)

ERP↑﹥APD↑

--（絕對(duì)延長(zhǎng)）

奎尼?。阂种芅a+通道恢復(fù)重新開(kāi)放的時(shí)間延長(zhǎng)沖動(dòng)更多落入ERP中消除折返ERP↓﹤APD↓--（相對(duì)延長(zhǎng)）

利多卡因：促K+外流﹥抑制Na+內(nèi)流APD縮短，ERP相對(duì)↑3.改變傳導(dǎo)速度：當(dāng)前33頁(yè)，總共63頁(yè)。二、抗心律失常藥分類

類別藥物

Ⅰ類鈉通道阻斷藥（Sodiumchannelblokers）:Ⅰa(適度阻滯)

奎尼丁(Quinidine),普魯卡因胺;

Ⅰb(輕度阻滯)

利多卡因(Lidocaine),苯妥英鈉,

Ⅰc(明顯阻滯)普羅帕酮,氟卡尼

Ⅱ類-受體阻斷藥:

普萘洛爾(Propanolol)

Ⅲ類延長(zhǎng)APD藥:

胺碘酮(Amiodarone)

(阻斷Na+通道,

Ca2+,K+通道)Ⅳ類鈣拮抗藥:

維拉帕米(Verapamil),Diltiazem

Otheragents:

腺苷（Adenosine）當(dāng)前34頁(yè)，總共63頁(yè)。第四節(jié)

常用抗心律失常藥

當(dāng)前35頁(yè)，總共63頁(yè)。

一、Ⅰ類鈉通道阻滯藥當(dāng)前36頁(yè)，總共63頁(yè)。【來(lái)源】源于茜草科植物金雞納樹(shù)皮中的生物堿，為抗瘧藥奎寧（左旋）的光學(xué)異構(gòu)體（右旋），二者作用相似，但奎尼丁對(duì)心臟作用較奎寧強(qiáng)5-10倍，故用于抗心律失常。奎尼?。╭uinidine）Ia類當(dāng)前37頁(yè)，總共63頁(yè)。

奎尼?。╭uinidine）[藥理作用]

阻滯Na+內(nèi)流、K+外流1、降低自律性減慢4相Na+內(nèi)流→自律性↓對(duì)正常起搏點(diǎn)(竇房結(jié))影響小,抑制異位起搏點(diǎn)，2、減慢傳導(dǎo)抑制0相Na+內(nèi)流除極速度→傳導(dǎo)性↓3.延長(zhǎng)不應(yīng)期阻滯K+外流負(fù)性肌力減少Ca2+內(nèi)流抗膽堿作用：阻斷M-受體；阻斷受體，擴(kuò)血管—低血壓當(dāng)前38頁(yè)，總共63頁(yè)。奎尼丁對(duì)心肌動(dòng)作電位、ERP/APD比值的影響01234

200-20-40-60-80-100

動(dòng)作電位ERPERP/APD比值A(chǔ)PD當(dāng)前39頁(yè)，總共63頁(yè)。

[臨床應(yīng)用]

廣譜抗心律失常藥。用于室上性和室性心動(dòng)過(guò)速；頻發(fā)室上性和室性早搏；房顫、房撲。

奎尼?。╭uinidine）當(dāng)前40頁(yè)，總共63頁(yè)?？岫。╭uinidine）不良反應(yīng)安全范圍小中毒劑量降低竇房結(jié)、房室結(jié)和浦氏纖維的傳導(dǎo)性，引起房?jī)?nèi)及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用嚴(yán)重中毒者浦肯纖維自律性↑，出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速和心室纖顫發(fā)生嚴(yán)重心律失常時(shí)，靜注乳酸鈉，提高血PH，降低血鉀濃度，減輕其心臟中毒當(dāng)前41頁(yè)，總共63頁(yè)?？岫。╭uinidine）不良反應(yīng)低血壓：阻斷受體所致栓塞：心房附有栓子，在恢復(fù)竇性心律后，由于節(jié)律和收縮力增加而脫落金雞鈉反應(yīng)：耳鳴、聽(tīng)力減弱、視力模糊、胃腸不適，嚴(yán)重時(shí)復(fù)視、神志不清其它：胃腸道癥狀，血小板減少當(dāng)前42頁(yè)，總共63頁(yè)。普魯卡因胺(procainamide)作用與奎尼丁相似而較弱對(duì)心臟作用與奎尼丁相似，無(wú)抗膽堿作用和受體阻斷作用降低浦氏纖維自律性減慢傳導(dǎo)速度延長(zhǎng)ERP和APD當(dāng)前43頁(yè)，總共63頁(yè)。普魯卡因胺(procainamide)臨床應(yīng)用同奎尼丁，均為廣譜。靜脈注射或靜滴用于搶救危急病例對(duì)于急性心肌梗死所致的持續(xù)性心律失常不作為首選當(dāng)前44頁(yè)，總共63頁(yè)。普魯卡因胺(procainamide)不良反應(yīng)口服有胃腸道反應(yīng)靜脈給藥易引起低血壓及傳導(dǎo)抑制用量過(guò)大可致白細(xì)胞減少40%者發(fā)生系統(tǒng)紅斑狼瘡樣綜合征，停藥即好尚有幻覺(jué)、精神失常的中樞反應(yīng)。當(dāng)前45頁(yè)，總共63頁(yè)。利多卡因（lidocaine）[藥理作用]抑制浦肯野纖維和心室肌細(xì)胞的Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流降低自律性:

減慢4相Na+內(nèi)流—降低4相去極化速率促進(jìn)K+外流—最大舒張電位下移—遠(yuǎn)離閾電位2.影響傳導(dǎo)抑制Na+內(nèi)流(對(duì)激活態(tài)和失活態(tài)都有)

心肌缺血——減慢傳導(dǎo)

血K+↓，部分除極——加快傳導(dǎo)

3.縮短復(fù)極(APD、ERP)過(guò)程,相對(duì)延長(zhǎng)ERPⅠB類當(dāng)前46頁(yè)，總共63頁(yè)。

促進(jìn)K+外流—復(fù)極過(guò)程加快--APD↓；抑制2相少量Na+內(nèi)流—2相平臺(tái)期縮短--ERP↓

促進(jìn)K+外流＞輕度抑制2相Na+內(nèi)流－－APD↓＞

ERP↓ERP/APD比值↑（相對(duì)延長(zhǎng)）（折返↓）當(dāng)前47頁(yè)，總共63頁(yè)。利多卡因?qū)π募?dòng)作電位、ERP/APD比值的影響01234

200-20-40-60-80-100

動(dòng)作電位ERPERP/APD比值A(chǔ)PD當(dāng)前48頁(yè)，總共63頁(yè)。[體內(nèi)過(guò)程]首過(guò)消除明顯，需靜注給藥。2min起效，作用僅維持10－20min。[臨床應(yīng)用]

各種室性心律失常，多為首選藥(早博.心動(dòng)過(guò)速.室顫)（包括急性心肌梗死、洋地黃中毒、外科手術(shù)引起的室性心律失常）當(dāng)前49頁(yè)，總共63頁(yè)。[不良反應(yīng)]1中樞神經(jīng)系統(tǒng)：思睡、頭痛、視力模糊2過(guò)量時(shí)抑制心臟:竇性停搏、血壓下降和房室傳導(dǎo)阻滯；

Ⅱ、Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯禁用此藥。當(dāng)前50頁(yè)，總共63頁(yè)。[藥理作用特點(diǎn)]：與利多卡因相似,但作用與希-普系統(tǒng)。

與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶,抑制強(qiáng)心苷所引起的遲后除極

（增加房室結(jié)0相除極化速率→加快傳導(dǎo),可對(duì)抗強(qiáng)心苷中毒所致房室傳導(dǎo)阻滯）臨床應(yīng)用：

室性心律失常,特別是強(qiáng)心苷中毒所致(有效率達(dá)90%)；抗癲癇。不良反應(yīng)常見(jiàn)中樞不良反應(yīng)頭暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)

苯妥英鈉（phenytoinsodiun）當(dāng)前51頁(yè)，總共63頁(yè)。

美西律（mexiletine）特點(diǎn)：可口服，F(xiàn)=90%,t1/2為12h藥理作用作用與利多卡因相似臨床作用

室性心律失常,特別是心梗后急性室性心律失常，常用于維持利多卡因的療效。當(dāng)前52頁(yè)，總共63頁(yè)。

普羅帕酮（propafenone，心律平）

[藥理作用]1.↓自律性，2.↓傳導(dǎo)3.適度延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)程(APD、ERP)

4.阻斷β-R，阻滯Ca2+通道。Ic類當(dāng)前53頁(yè)，總共63頁(yè)。[臨床應(yīng)用]

室上性及室性心動(dòng)過(guò)速；室上性和室性早搏；伴心動(dòng)過(guò)速或房顫的預(yù)激綜合征。[不良反應(yīng)]1.心律失常：房室傳導(dǎo)阻滯。2.加重心衰、低血壓。

不宜與其他抗心律失常藥合用。當(dāng)前54頁(yè)，總共63頁(yè)。二、II類β-腎上腺素受體阻斷藥當(dāng)前55頁(yè)，總共63頁(yè)。普萘洛爾（propranolol）心得安

[藥理作用]

1.(竇房結(jié)、心房和普肯野纖維)自律性↓2.（房室結(jié)）↓0相除極速率→傳導(dǎo)速度↓

3.(房室結(jié))延長(zhǎng)ERP